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Serotonina o 5-hidroxitriptamina

Ampliamente distribuida (animales + plantas) En el hombre, presente en tracto GI cel. enterocromafines (90%), plaquetas y cerebro. Sintetizada a partir del triptofano (en la dieta) en dos pasos. Plaquetas no sintetizan 5HT, la captan de la sangre (proceso de recaptacin activa en plaquetas y en terminaciones nerviosas). Almacenamiento en grnulos igual que las catecolaminas.

(Enz limitante)

COOH C NH2

OH

Triptofano hidroxilasa

COOH C NH2

N
Triptfano
En dieta. Transp Activo SNC

N
5-Hidroxitriptofano
5-OH Triptfan decarboxilasa

C
N

COOH
OH

C
5-Hidroxi Indol Acetico N 5-OH Indol Acetaldehido

NH2

5-Hydroxitriptamina

Sntesis y Metabolismo
Competicin a nivel de cerebro y captacin neuronal Enzima limitante no saturada normalmente No feedback negativo por producto final 5-OHTr decarboxilasa la misma que DOPA decarboxilasa 5-OHIAA activamente expulsado desde SNC (sensible probenecid) y excretedo en orina.

Interferencia con el sistema


Inhibir recaptacin en SNC (otros Aminocidos) Inhibir sntesis: p-clorofenilalanina (irreversible) Inhibir recaptacin neuronal: cocaina, IRSS (ej. fluoxetina), ATC (ej imipramina) Inhibir almacenan-depleccin: reserpina Inhibir metabolismo: IMAO No-selectivo Favorecer liberacin: p-cloroamfetamina produce depleccin (ej fenfluramina para apetito)

Receptores de Serotonina
Al menos 15 tipos y subtipos Multiples mecanismos de transduccin 5HT-1A: implicado en anxiedad/depresin 5HT-1D, 1B: implicado en la migraa 5HT-2: implicado en SNC en varios tipos de conducta, y en sistema cardiovascular 5-HT3: papel en nuseas y vmitos esp. debidos a quimioterpia. 5HT4. corazn, inotrpico y cronotrpico +. arrtmias

Funcin Endgena
Neurotransmisor en SNC Precursor de la melatonina Tracto GI : aumenta motilidad En sndrome carcinoide: grandes cantidades liberadas producen diarrea, broncoconstriccin y edema Plaquetas: 5-HT2 receptores agregacin y vasoconstriccin

Serotonina Efectos Farmacolgicos

Sistema Respiratorio: bronchoconstriccin en asmaticos; estimulacin de quimiorreceptores articos y carotdeos frecuencia respiratoria Y vol/min.

Tracto GI: intestino delgado muy sensible a serotonina Contracciones rtmicas intensas debidas a efectos directos e indirectos (gnglios intamurales) . Tambien estimula el vmito (receptores 5-HT3 en aferencias vagales y en SNC).

Serotonina Efectos Farmacologicos -2


1. 2. 3. 4. Sistema Cardiovascular : Mltiples efectos directos e indirectos : Vasoconstriccin directa (grandes arterias) y vasodilatacin indirecta , mediada por NO y PGI2 Corazn: efectos inotrpico y cronotrpico positivo por estmulo 5HT4. Mecanismo reflejo debido a cmbios en la PA Estimulacin de terminaciones nerviosas sensitivas en barorreceptores y en aferentes vagales en la circulacin coronaria ( reflejo de Bezold Jarrisch ) bradicardia e hipotensin

Serotonina en el Sistema Nervioso Central


Percepcin del dolor Sueo/vigilia Varios tipos de conducta normal/anormal: depresin, esquizofrenia, trastorno obsesivocompulsivo, etc. Regulacin Neuroendocrina control de clulas hipotalmicas involucradas en liberacin de algunas hormonas de la hipfisis anterior.

Serotonina en la Migraa
Teoria Neurognica-inflamatoria vs. Vascular Varios frmacos que modulan el sistema serotoninrgico son efectivos en la migraa: 1. Ciproheptadina/metisergida - profilxis 2. Sumatriptan, ergotamina- agudo 3. IMAO y antidepresivos trclicos (ATC ) ambos

Migraa
Presentaciones clnicas: Frecuentemente acompaada por aura breve ( escotomas visuales) Cefala unilateral fuerte y punzante (duracin horas a dias) Fisiopatologa de la migraa: Mechanismo vasomotor deducido de: Aumento de la magnitud de las pulsaciones de la arteria temporal Supresin del dolor (por ergotamina) occurre con disminucin de las pulsaciones de la arteria. Ataque de Migraa se asocia (basado en estudios histopatolgicos) con: Edema perivascular neurognico steril Inflamacin (medicacin antimigraosa clinicamente efectiva, reduce la inflamacin perivascular).

Migraa:Tratamiento Farmacolgico
Ergotamina: mejores resultados cuando se administra antes del ataque ( fase prodrmica) -- menos efectiva a medida que progresa combinada con cafeina: mejor absorcin. Potencialmente puede producir Vasoconstriccin severa de larga duracin. Dihidroergotamina (administracin IV principalmente) puede ser apropiada en migraa que no responde a tratamiento con frmacos. Frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Sumatriptn: alternativa a ergotamina para trat del ataque de migraa; no recomendada en pacientes con riesgo de enfermedad coronaria. preparados: inyeccin subcutnea, oral, spray nasal (duraccin de accin corta) Probablemente mas efectiva que ergotamina para el tratamiento de ataque agudo de migraa (liberacin del dolor: 10 to 15 minutos en spray nasal; 1-2 min subcutnea)

Sitios de accin de los triptanes

Migraa: Profilxis
Metisergida
efectiva en un 60% de los pacientes NO efectiva en el tratamiento del ataque activo o para prevenir un ataque inminente. Toxicidad : fibrosis retroperitoneal y subendocardica. Se Recomienda descansar 3-4 semanas sin frmaco cada 6 meses. Propranolol Mas usado en profilaxis duradera. Fco mejor estudiado para la prevencin de la migraa.

Amitriptilina (ATC)
mas frecuentemente utilizado entre los antidepresivos triciclicos Acido Valproico (Antiepilptico) Efectivo disminuye la frecuencia de los ataques.

Topiramato
Antiinflamatorios no esteroideos
utilizados tanto en la prevencin como en el tratamiento del ataque agudo

Agonistas Serotoninrgicos
Sumatriptan: agonist 5-HT1D ;contraindicado en patientes con angina . Otros almotriptan , naratriptan, etc Fluoxetina: inhibitor Selectivo recaptacin de serotonina para depresin y otras indicaciones Buspirona: agonista 5-HT1A para ansiedad Cisapride: agonista 5-HT4 para motilidad GI (procintico) y disminuir reflujo G-E (Retirado del mercado en USA debido a arrtmias fatales) LSD: 5HT1A alucingeno Alcaloides Ergticos : 5-HT1 y 2 y otros receptores

Antagonistas Serotoninrgicos
Metisergida y Ciproheptadina. antagonistas 5HT2. En sndrome carcinoide, migraa. Ketanserina: antagonista 5HT2 y Alfa-adrenrg usado como antihipertensivo. Ondansetrn, Granisetrn, Tropisetrn: antagonista 5-HT3 para nuseas y vomitos inducidos por quimioterpia Clozapina: antagonista 5HT2A/2C : para esquizofrnia.

Serotonina - Farmacologa
Agonista 5-HT4
Tegaserod
Aumenta la motilidad en todo el tracto G.I. Utilizado en sndrome del colon irritable de predominio constipante Adverso ms frecuente: diarrea