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Fundamentos farmacológico para el uso de insulinas

Dr. Oswaldo Núñez Almache

Biosíntesis de insulina

mRNA (núcleo)
Preproinsulina (RER) Proinsulina (86 aa, Golgi)
Endopeptidasas Carboxipeptidasas

Insulina (31 aa) (gránulos secretorios)

31 aa) B (30 aa) S S A (21 aa) Proinsulina: 15-20% activiad de In (> Vida media) Péprtido C: secreción equimolar con Insulina S S .Molécula de insulina (péptido C.

Secreción de insulina 60 Fase inicial Fase tardía In (ng/ml) Administración Continua de G 20 10 m 90m .

Mecanismo de acción de la insulina Insulina Receptor (TK) IRS1-2 PI3K Fosforilación proteica GLUT-4 LDLr IGF-2 PLC IP3 Esteroidogénesis .

A GI. GI. espermatozoide Transpote Baja posprandial Transporte basal Alta NO NO SI NO Transporte Media posprandial Transporte de F Media .Transportadores de glucosa Tipo 1 Ubicación Todos los tejidos Rol Transporte basal Afinidad a la glucosa Alta Sensibilidad a la insulina NO 2 3 4 5 H. P.R SNC M.

Insulina:secreción • Secreción normal:40-50 U/d • Concentración sérica en ayunas:10 uU/ml • Concentración sérica Posprandial:100 uU/ml • Pico inicial:8-10 min • Pico posterior:30-45 min .

Regulación de la secreción de insulina Estimulantes Amplificadores Inhibidores Glucosa Manosa Leucina Estimulo vagal SU GLP-I GIP CCK Secretina Gastrina Estímulo  Arginina Estímulo  SRIF Diazóxido Fenitoina Vinblastina Colchicina .

LDL y VLDL  Síntesis Pr ANTICATABOLICOS Glicogenólisis  cetogénesis  gluconeogénesis .Insulina: efectos metabólicos hepáticos ANABOLICOS  glicogénesis  Síntesis de TG.

 glucógeno fosforilasa) .Insulina: efectos metabólicos en el músculo • Promueve síntesis proteica ( transporte de aa y síntesis Proteica ribosómica) • Promueve síntesis glucógeno ( transporte de G y actividad de glucógeno sintetasa.

Insulina: efectos metabólicos sobre la grasa Promueve almacenamiento de triglicéridos: • Induce LPL: favorece absorción de AGL • Aumenta transporte de glucosa en el adipocito .

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. lo que conlleva un cambio de conformación que mejora mejora la velocidad de absorción (Mas por vía subcutánea que la insulina regular). Su inicio de acción es en 5-15 minutos. y su acción dura de 6 a 8 hrs.Su inicio de acción es a los 30-60 min. si se administra por vía subcutánea y es a los 5-15 min. De aspecto cristalino. El pico es a la 1 ó 2 hrs aproximadamente y la duración es de 4 a 5 hrs.Primera insulina humana. Insulina Lis Pro (de acción ultracorta): Es un análogo de la insulina donde se sustituyen dos aminoácidos (lisina y prolina) en la cadena Beta.Alcanza concentración pico a las 2-4 hrs. . si se administra por vía endovenosa.Insulinas de acción rápida Insulina regular ó cristalina: . .Es una cristalización de la insulina (transparente) con cloruro de zinc. .

. turbio. Su inicio de acción es en 1-2 hrs..La protamina al mezclarse con la insulina permite que la absorción por vía cutánea se haga más lenta. . . y la duración es de 18 a 24 hrs.De aspecto lechoso.Insulinas de acción intermedia Insulina NPH (Neutral Protamin Hagedom): . Insulina lenta: Igual a la anterior.Es una suspensión de protamina a pH neutro que por esta razón no necesita refrigeración para ser guardada. en la práctica clínica la más usada es la insulina NPH. el pico es a las 6-12 hrs.

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y la duración es de 20 a 36 hrs. Glargina: Inicia su acción en 2-5 hrs.Insulinas de acción prolongada Insulina ultralenta: Inicia su acción entre las 4 y 6 hrs. tiene el pico entre las 14 y 20 hrs.. alcanza concentraciones pico a las 520 hrs y su duración es de 24 hrs. .

Los masajes en la zona de inyección (el ejercicio y el calor pueden aumentar su absorción por aumentar el flujo sanguíneo).Cinética Absorción. existen sistemas para la administración de insulina por vía inhalatoria. . . debido a: . Vías de Administración -Son intravenosa. subcutánea e intramuscular.La concentración y dosis de insulina . en casos de emergencia se utiliza la intravenosa (solo la insulina regular). -La vía más usada es la subcutánea.En la actualidad. . razón por la cual su biodisponibilidad oral es prácticamente nula.La insulina es un péptido y se degrada por enzimas digestivas. -La absorción subcutánea puede variar hasta en un 25%.

Alrededor de un 50% se metaboliza en hígado. El deterioro de la función renal prolonga la vida media de la insulina.La vida media en plasma es de 5 a 8 minutos.Se filtra en los glomérulos renales y se reabsorbe en los túbulos (donde también sufre desintegración). Metabolismo. Eliminación . . .La insulina circula en sangre como monómero libre y su volumen de distribución se aproxima al del volumen extracelular. riñón y músculo. .Distribución .Se degrada principalmente en hígado. .

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Fundamentos farmacológicos en el uso de agonistas de la GnRH .

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Hipotálamo • Sintetiza y secreta la GnRH • GnRH es un decapéptido • GnRH es transportada a la adenohipófisis por vía sanguínea portahipofisiaria • La secreción de GnRH es pulsátil y estimula la síntesis y secreción de (LH) y (FSH) • ESTIMULAN GnRH – Norepinefrina – GABA • INHIBEN GnRH – – – – Melatonina Serotonina Dopamina Péptidos opioides .

• Los agonistas adrenérgicos facilitan la liberación de GnRH.Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH ó LHRH) • La GnRH actúa sobre los receptores hipofisarios para estimular la producción y liberación de FSH y LH. • La acción de la GnRH sobre la hipófisis se inicia con la fijación a receptores específicos de membrana. . mientras que los opiáceos endógenos la inhiben. y el proceso de liberación se activa mediante la movilización del calcio intracelular. • Se secreta principalmente por neuronas del área preóptica y está constituida por tan solo 10 aminoácidos. los estrógenos aumentan la cantidad de receptores de GnRH y los andrógenos la reducen.

los agonistas inducen la liberación masiva de gonadotropinas ("efecto flare-up“). .Son degradados por metabolismo del fármaco y reposición parcial de los receptores en la membrana. debido a la estimulación continua de la célula gonadotropa por moléculas con acción similar a la GnRH pero con mayor potencia relativa y vida media. que incluyen disminución reversible de canales de calcio dependientes de GnRH y de capacidad para liberación de gonadotropinas. cuya cinética depende de la potencia del agonista.Los complejos agonistareceptor sufren un proceso de concentración y endocitosis.Mecanismo de acción y efectos biológicos -Inicialmente. .La densensibilización se mantiene por mecanismos postreceptor. . -Al cabo de 7-14 día. . se produce una desensibilización hipofisaria (menor disponibilidad de receptores). con reducción global del número de los mismos.

actividad intrínseca. el aa en posición 6 es reemplazado por otro.La vida media corta de la GnRH se debe a la lisis de los enlaces 5-6. más resistencia a la degradación y mayor vida media.Análogos de la GnRH Farmacodinamia -Son nona o decapéptidos sintéticos obtenidos por sustitución de los aa en posición 6 y 10 del decapéptido original. Cuando se modifica el aa en posición 10. que dan mayor afinidad. .67 y 9-10 de la cadena deca peptídica. distribución tisular. cinética de eliminación y duración de la acción. . . se introducen aa no naturales o grupos etilamida.En todas las moléculas de agonístas comerciales. .La presencia de D-aminoácidos en la posición 6 de todos los agonistas incrementa su afinidad por el receptor y potencia su acción (hasta 150 veces mayor que la GnRH endógena) .Los patrones de sustitución determinan su potencia.

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-Mínimo efecto de "depósito tisular". -Permite la absorción lenta y el mantenimiento más prolongado de concentraciones plasmáticas terapéuticas. .Farmacocinética Vías de administración : Vía subcutánea: -Proporciona gran biodisponibilidad del fármaco. .Estas propiedades permiten la administración por vía subcutánea en forma de dosis única diaria. -Tienen carácter hidrofóbico.

. -Tiene mayor variabilidad individual en la absorción y en la degradación. como el surfactante. nafarelina) y la adición de soluciones que facilitan la absorción. -Se fracciona la dosis a dos o tres inhalaciones por día para mantener el efecto terapéutico.Vía intranasal: -La biodisponibilidad ha mejorado con el desarrollo de agonistas con marcado carácter hidrofóbico (buserelina.

. difunden rápida y ex-tensamente al compartimento extra vascular. . .La eliminación se debe predominantemente a aclaramiento renal y degradación parcial en el túbulo y .A su administración le sigue un descenso más o menos rápido de la concentración de GnRH. a metabolismo hepático.Después de su absorción y transporte plasmático. .Incluyen las suspensiones de microesférulas impregnadas de triptorelina o acetato de leuprolide. y posteriormente paulatino. en menor medida.Vía intramuscular y formas depot subcutáneas: .