You are on page 1of 71

SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

Conferenţiar Dr. DANIEL CORIU

SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: -LAM

Acute: -LAL

Cronice - PV - TE -_LGC - MMM

Cronice - LLC - HCL - LNH - BH - BW - MM

SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
 Leucemia Mieloida Cronica (LMC)  Policitemia Vera (PV)  Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)  Trombocitemia Esentiala (TE)

LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA .

30% din pacienti ≥ 60 ani) .LMC: Definitie • Boala mieloproliferativa clonala a celulei stem pluripotente –  proliferare.  apoptoza – Marker citogenetic: Cromozom Philadelphia (Ph) – Marker Molecular: oncogena Bcr-Abl • 7% .15% din totalul leucemiilor la adult • Incidenta: 1-2 cazuri noi / 100 000 loc / an • Varsta mediana la diagnostic 55 ani (20% .

LMC: Patogeneza .

Cromozom Philadelphia p190BCR-ABL p210BCR-ABL p230BCR-ABL .

kinazica Structure of the p210Bcr-Abl fusion protein and mechanisms of leukemogenesis Hematology 2003.2003:597-618 .BCR-ABL codifica proteina p210 cu activitate tirozin.

. Tirozin kinazele sunt impartite in doua grupe. kinaze citoplasmatice si kinaze membranare (receptori). Fosforilarea proteinelor de catre kinaze este un mecanism important in transductia semnalului pentru reglarea activitatii enzimatice.Ce sunt ‘tyrosine kinazele’? Enzima care transfera gruparea fosfat de la ATP la un tirozina din structura unei proteine.

.

Src: Activitate in CML .

Diagnosticul leucemiei mieloide cronice .

iar boala este diagnosticată accidental La 10% dintre pacienţi. scădere în greutate. anorexie. boala apare în faza blastică (stadiul terminal) 80% au . transpiraţii şi .Diagnostic clinic 10% dintre pacienţi: nu prezintă simptome.Simptome specifice .Simptome generale: oboseală.

senzaţie de apăsare în partea stângă a abdomenului .Simptome legate de mărirea de volum a splinei şi ficatului: . .dureri abdominale. .balonări.

LMC: diagnostic de laborator • • • • • Hemograma FAL (Fosfataza Alcalina Leucocitara) Medulograma Examen citogenetidc Examen Molecular .

9 luni • Faza Blastica (criza blastica): supravietuire mediana 3-6 luni .LMC: evolutie • Faza Cronica: durata mediana 4-5 ani • Faza Accelerata: durata mediana 6.

Ns/ S) .LMC faza cronica: criterii de diagnostic • Hemograma: .leucocitoza importanta cu neutrofilie .Bazofilie 5-10% .deviere la stanga a formulei leucocitare (curba de distributie cu doua varfuri la Mi / Mt.Monocite sub 3% .

dar fara Mbl .deviere la stanga a formulei leucocitare.Bazofilie absenta .leucocitoza importanta cu neutrofilie (rar peste 50 000/mmc) .Dg diferential: LMC faza cronica vs reactie leucemoida • Reactia leucemoida: .

cancer .inflamatii .Dg diferential: LMC faza cronica vs reactie leucemoida • Tabloul clinic: .sepsis .

.

splenomegalie.LMC: evolutie • Faza Cronica: blasti 0% • Faza Accelerata: absenta raspunsului la terapie. bazofilie. anemie. anomalii cromozomiale aditionale blasti peste 10% • Faza Blastica (criza blastica): blasti peste 30% . febra.

.

LMC: dg citogenetic .

BCR 22q11 BCR 22q11 ABL 9q34 ABL 9q34 9 9 22 22 Semnal Normal t(9.22)(q34.q11) BCR/ABL BCR 22q11 BCR ABL ABL 9q34 ABL BCR 9 der(9) 22 der(22) Semnal anormal FISH Fluorescent In Situ Hybridisation .

CML: Investigare moleculara Metodologia Light Cycler Multiplex PCR Tipul de transcript Bcr-Abl PCR CALITATIV RQ-PCR Numarul de copii Bcr-Abl .

IDENTIFICAREA TRANSCRIPTILOR BCRABL PRIN PCR CALITATIV Multiplex PCR – probe migrate în gel de agaroză 2%. Imagine captată cu cameră foto digitală (sistem BioCaptTM). .

IDENTIFICAREA TRANSCRIPTILOR BCRABL PRIN PCR CALITATIV Multiplex PCR – probe migrate în gel de agaroză 2%. Imagine captată cu cameră foto digitală (sistem BioCaptTM). .

Indano Technilogy •http://www.com/pdfs/LCU/HybridizationP robeChemistry.METODOLOGIA LightCyclerTM FRET= Fluorescence Resonance Energy Transfer •Rasmussen R.idahotech. Quantification on the LightCycler Instrument.pdf .

CURBA STANDARD ABL 4000000 400000 40000 4000 400 copii .

CURBA STANDARD BCR-ABL .

04. din 2007 IM 400 mg .10.2008 14.2008 10.03.01. 41 ani.05 8.Centru de Hematologie si Transplant Medular Fundeni Laborator de Biologie Moleculara % BCR-ABL P ac ient 1 78 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 0. ♂.C.2009 J.11.03 5 0. dg-LMC-FC din 2007.2 4 0..5 2 3 0.2008 9.2007 13.

2008 5 17. oct 2008 .Centru de Hematologie si Transplant Medular Fundeni Laborator de Biologie Moleculara % BCR-ABL P ac ient 2 48 30 60 50 40 30 20 10 0 1 19.09.02.2008 6 2009 10.04. ♂. 20 B. 2004-2008 IM 400-800 mg.03..2008 3 14. dg-LMC-FC din 2003. 54 ani.2007 2 20.2008 4 19.N.06.02 12 Atentie terapia anticoagulanta trebuie 44 oprita cu 24 h inainte de travaliu si reinceputa imediat postpartum (12-24 h) 30 cel putin sase saptamani.

.

LMC: tratament     agenti citostatici ( busulfan . hydroxiuree) Interferon Transplant medular Inhibitori de tirozin kinaze .

.

.

4 0. D. Anderson Cancer Center database.0 Proportion Surviving 0.0 0 3 90% Year Imatinib 1990-2000 1982-1989 1975-1981 1965-1975 Total 276 960 365 132 123 Dead 14 357 266 127 122 6 9 12 15 Years From Referral The University of Texas M.6 0.2 0. .8 0.Survival in Early Chronic-Phase CML 1.

STI 571. GLIVEEC) Competitor de ATP in legarea specifica din situsul domeniului kinazic .phenylaminopyrimidina (IMATINIB. 2.

70% din pacienti – mortalitate si toxicitate mare • Interferon alfa ± cytarabine: – supravietuirea mediana : 6-7 ani – efecte adverse • Alte optiuni: hydroxyurea.LMC: pana in 2000 • Boala fatala cu supravietuire mediana : 3-5 years • Transpant medular allogeneic curativ in 40% . busulfan .

LMC: dupa 2000 • Boala indolenta cu prognostic excelent • Supravietuire la 5-ani : 90% – supravietuire mediana: ≥ 25 ani • Terapie de prima linie: imatinib mesylate • Terapie de a doua linia: inhibitori TK gen II. transplant medular .

SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:  Leucemia Mieloida Cronica (LMC)  Policitemia Vera (PV)  Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)  Trombocitemia Esentiala (TE) .

POLICITEMIA VERA .

8 cazuri noi /100.000 / an • Supravietuire PV netratat 6 – 18 luni tratat > 10 ani .Incidenta • Varsta mediana la diagnostic este 60 ani ( 20 – 85) • B>F • Incidenta 1.3 – 2.

TE si MMM (30-50%) gena kinazei JAK2 .Policitemia Vera: patogeneza Mutatia punctiforma (JAK2 V617F) Tirozin kinaza constitutiv activata Identificata in SMPC : PV (60-90%).

Policitemia Vera: patogeneza Janus Kinase 2 (JAK2) => activitate tirozin kinazica si este implicata in transductia semnalului de la nivelul EPOR (erythropoietin receptor) la nucleu pentru expresia genica .

3% .Cauza de deces in PV • Tromboza .29% • Boli maligne hematologice : LAM sau SMD 23% • Alte cancere 16% • Hemoragie 7% • Metaplazia mieloida cu mielofibroza .

PV: tablou clinic • • • • • Prurit (in special dupa baie calda) Eritromelalgia (tromboze in microcirculatie) Tromboze ( ex sindr Budd Chiari….) Eritroza tegumentelor Splenomegalie .

trombocitoza . Ht.Hemograma: Hb.PV: diagnostic de laborator .Biologie moleculara: identificare mutatiei JAK 2 .Sa O2 (arterial) > 92% .Masa Eritrocitara Totala ( MET ) : ♂ 36 ml / kg .Colonii eritroide “ endogene” .Medulograma/ Biopsia osteomedulara : hiperplazie eritroida . ♀ 32 ml / kg . RBC crescute.Eritopoietina serica : scazuta .crescuta .

EPO: N EPO: -

POLICITEMIA VERA POLIGLOBULII SECUNDARE:

A. Hipoxie tisulara generalizata: - incarcare redusa cu O2 a eritrocitelor:
hipoxia de altitudine pneumopatii cronice – BPOC boli congenitale de cord met-Hb.emie; sulf-Hb.emie - sunt A-V: cord, pulmon, vase mari

- eliberarea redusa de O2 catre tesuturi:
Hb.patii eritrogene scaderea ereditara a 2.3-DPG carboxiHb. B. Hipoxie renala localizata: - hidronefroza

- chisturi - tumori

- stenoza arterei renale - transplant renal.

C. Productie autonoma de EPO sau de substante EPO-like: - hepatom - feocromocitom - fibrom uterin - hemangiom cerebelos.

-

POLIGLOBULII RELATIVE
Sdr. Gaisböck

CRITERII PROPUSE PENTRU PV
(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Masa eritrocitara crescuta (> 25% fata de cea prezisa sau Ht >/= 60% la barbati si Ht >/= 56% la femei A2. Absenta cauzelor de eritrocitoza secundara (SaO2 normala; valori normale ale EPO) A3. Splenomegalie (palpare) A4. Prezenta mutatiei JAK2 V617F sau a altor anomalii citogenetice in celulele hematopoietice ( excluzand BCR-ABL)
B1. Trombocitoza ( Tr > 400.000/mmc) B2. Neutrofilie ( Neutrofile > 10 x 109/L; 12,5 x 109/L la fumatori) B3. Splenomegalie (investigatii imagistice) B4. Colonii eritroide endogene sau nivel al EPO scazut.

PV = A1 + A2 + alt criteriu A sau doua criterii B

PV

.

BUS. LA Tratament: Flebotomii. hemoragii Evolutie: faza asimptomatica faza eritroida activa faza de epuizare MMM post PV. antiagregant Mielosupresive : Hyo.PV Complicatii: tromboembolii. 32P IFN Anagrelide – pt. trombocitoza DMS: 10 – 20 ani .

SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:  Leucemia Mieloida Cronica (LMC)  Policitemia Vera (PV)  Trombocitemia Esentiala (TE)  Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM) .

TROMBOCITEMIA ESENTIALA .

splenica – atrofie c) tromboze venoase – v.TE Clinic: -varsta: 50 – 70 ani.Hemoragii : a) trombopatie b) tromboza + infarct hemoragic . B/F = 1 . post-ingestie de Aspirina .Tromboze: a) manifestari vaso-oclusive ale microcirculatiei: eritromelalgie accidente ischemice cerebrale tranzitorii b) tromboze arteriale – a.~ 2/3 asimptomatici . splenica . post-operatorii.splina +/- .simptomatici: .sangerari cutaneo-mucoase.

200. FL Mc+/.TE Hematologie: Tr > 600.Ba Er normocromie hipocromie (sangerari) (Er.000/mmc L ( moderat) < 30.000/mmc. Ebl = atrofie spenica) MO: hipercelulara. Mgk (gramezi).000 – 1. corpi Jolly. Fe + . in semn de “tras la tinta”.

Trombocitozelor secundare Hemoragii acute Status post-splenectomie Hiposplenism Boli maligne Boli inflamatorii cronice Infectii cronice Anemii hemolitice Anemia feripriva Medicamente Rebound dupa refacerea unei trombocitopenii Efort fizic .

Fara evidenta de SMD (fara displazie semnificativa. 2005) A1. fara anomalii citogenetice sugestive de SMD) TE = A1 + A2 + B3 – 6 ( TE V617F + ) A1 + B1 – 6 ( TE V617F .000/mmc ( cel putin doua luni) A2.CRITERII DE DG. Fara evidenta de LMC ( fara cromozom Ph sau rearanjare bcr/abl ) B5. PROPUSE PENTRU TE (PJ Campbell. AR Green.) . Mutatie JAK2 castigata B1. Nr. Fara evidenta de mielofibroza ( fara fibroza colagenica si </= 2 fibroza reticulinica . Fara evidenta de deficit de fier ( HSM in Mcf. de trombocite > 600. prezenta si VEM = N ) B3. Fara evidenta de PV ( Ht < media nivelului normal sau MEr = N cu rezerve de Fier = N ) B4. Fara cauze de trombocitoza reactiva (probe inflamatorii normale) B2.scara 0-4 ) B6.

TE .

.

32P IFN Anagrelide ! Aspirina ! DMS: 10ani . Hyo. MMM.TE Evolutie: LA. PV Tratament: Trombocitofereza. BUS.

SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:  Leucemia Mieloida Cronica (LMC)  Policitemia Vera (PV)  Trombocitemia Esentiala (TE)  Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM) .

METAPLAZIE MIELOIDA CU MIELOFIBROZA .

.

.

.

MFI .

.

.

MMM: evolutie Faza de proliferare=> insuficienta medulara 1=> 15 ani MMM : tratament Substitutie ME Androgeni Interferon Anagrelida Thalidomida .