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La nouvelle grippe A H1N1

• Présentée par:
Pr. Ridha Khelifa,
Biologiste Principal, Chef,
Unité de Diagnostic Viral et Moléculaire des
Tumeurs,
Hôpital Habib Thameur
Objectifs de la présentation
Comprendre :

1. Les mécanismes virologiques ayant pu mener à
l’apparition du nouveau virus de la grippe A H1N1
et qui peuvent mener à des formes plus
dangereuses du virus

5. Pourquoi le vaccin contre la grippe A saisonnière
n’est pas efficace contre la nouvelle grippe A H1N1

7. Pourquoi il faut se préparer pour la lutte contre la
pandémie de nouvelle grippe A H1N1

9. Les principes du traitement et de la prévention
- En Avril 2009 un nouveau virus humain (et non porcin comme
annoncé au départ) de la grippe A H1N1, un quadruple réassorti
a été identifié en Californie aux USA. Il est à propagation
homme/homme, tardive par rapport à la grippe saisonnière
Situation dans le monde le 3 Juin
2009
Pays Cas de grippe A Décès
H1N1
USA 10053 17
Mexique 5029 97
Canada 1530 2
Australie 501 0
Royaume 339 0
Uni
Japon 385 0
Espagne 180 0
Autres 1256 1
Pays
Total 19273 117
66 pays
Phases OMS d’alerte à la pandémie
• Phase 1: Aucun cas d’infection chez l’homme due à
un virus circulant chez les animaux n’a été signalé.
• Phase 2: Un virus grippal animal a provoqué des
infections chez l’homme.
• Phase 3: Un virus grippal réassorti animal ou
humain/ animal a été à l’origine de cas de maladie
dans la population. Toutefois, le virus n’est pas
parvenu au degré de transmissibilité nécessaire pour
provoquer une pandémie chez l’homme.
• Phase 4: Transmission interhumaine vérifiée d’un
virus grippal réassorti capable de provoquer des
«flambées à l’échelon communautaire». Risque
important de pandémie.
• Phase 5: Propagation interhumaine du virus dans au
moins deux pays d’une Région de l’OMS. Une
pandémie est imminente. Nous sommes
actuellement à cette phase.
• Phase 6: Flambées à l’échelon communautaire dans
au moins un pays d’une autre Région de l’OMS en
Le virus de la grippe
• L’agent causal de la grippe est le virus
influenza, de la famille des
Orthomyxoviridae
• Infecte les vertébrés surtout oiseaux et
mammifères
3 types de virus influenza:
• Type A : grandes pandémies
• Type B : épidémies et cas sporadiques
• Type C : rare chez l’homme
Structure du virus
• Virus enveloppé; forme irrégulière: sphérique à
filamenteuse (pléomorphe)
• 80 à 120 nm de diamètre
• Génome ARN (-), simple brin, segmenté :
8 segments (7 pour type C)
• Capside segmentée à symétrie hélicoïdale
• Chaque segment de capside ou RNP est
composé de:
- un assemblage hélicoïdal de la
nucléoprotéine (NP)

- un segment d’ARN génomique
- 3 sous unités polymérase (PA, PB1, PB2)
Micrographie électronique du nouveau virus de
la grippe H1N1 (CDC, USA, 2009)
Micrographie électronique du nouveau virus de
la grippe H1N1 (CDC, USA, 2009)
Structure du virus

HA ou H : Hémagglutinine

NA ou N : Neuraminidase

M1 : Protéine de la matrice
M2 : Protéine intégrale de la
membrane (Canal à ions)

NS2: Protéine non-structurale,
fonction inconnue

RNPs : 8 Ribonucléoprotéines
(8 segments d’ARN viral)
= Capside segmentée
Segment
Taille (nt) Polypeptide
ARN:
1 2341 PB2
2 2341 PB1
3 2233 PA
4 1778 HA
5 1565 NP
6 1413 NA
M1
7 1027
M2
NS1
8 890
NS2
• Hémagglutinine :
- 16 sous types antigéniques H1 à H16
Sous types 1-16 chez les oiseaux (Réservoir)
Sous types 1,2,3 chez l’Homme

- rôle de fixation sur les récepteurs viraux :
glycoprotéines contenant l’acide sialique ou
N-acétyl neuraminique (NANA)

• Neuraminidase :
- 9 sous types N1 à N9

Sous types 1-9 chez les oiseaux
Sous types 1 et 2 chez l’Homme

- hydrolyse l’acide N-acétyl neuraminique
> libération du virus de la cellule
Cycle viral
Pathogenèse
• Le virus entre dans les voies respiratoires
supérieures via des gouttelettes aéroportées
• Effets de l’infection sur le système respiratoire:
- destruction épithéliale par arrêt de la synthèse
d’ARN et protéines cellulaires dû à la réplication
virale, nécrose des cellules infectées
- perte de la fonction ciliaire
- modifications du mucus (action de la NA)
- inflammation locale
- blocage de la réponse interféron par NS1
- surinfections bactériennes
Pathogenèse

• Les signes cliniques incluent:

- Fièvre, mal de tête, fatigue, douleurs
musculaires
- Toux sèche, mal de gorge
- Ecoulement nasal et congestion
Complications locales de la grippe selon la
susceptibilité au virus des voies respiratoires
voies respiratoires
supérieures: Sinusites
Absence de récepteurs Otites moyennes
pour le virus aviaire
H5N1, infection par
d’autres sous types
voies respiratoires Bronchites
inférieures: Pneumonies
Présence de récepteurs Pleurésies
pour le virus de la grippe Exacerbations de
aviaire H5N1 bronchite chronique
• La guérison:
- Obtenue initialement grâce à une réponse
interféron qui limite la réplication virale.
- Ensuite l’activité NK et plus tard les
lymphocytes T cytotoxiques spécifiques
lysent les cellules infectées par le virus.
- Les anticorps dirigés contre le virus
apparaissent et participent avec l’immunité
cellulaire à l’élimination du virus.
Variations génétiques du virus
• Virus à ARN segmenté :
→ réarrangements génétiques
• Erreurs de lecture ARN polymérase

→ Mutations fréquentes du génome
Types de variations génétiques
• Glissements antigéniques → épidémies
– Changement du génome viral, rapide, constant et de faible
ampleur
– Modifications antigéniques de HA et/ou NA
– Lié à des mutations dues à des erreurs de la polymérase /
pression sélective
– Echappement partiel à l’immunité des populations, d’où la
nécessité de se faire revacciner chaque année.
– Recirculation limitée sous la forme d’épidémies

• Sauts antigéniques → pandémies
– Changements antigéniques majeurs du virus (HA et NA)
– Résulte de l’émergence d’un nouveau sous-type
– Echappement majeur à l’immunité des populations
– Recirculation massive sous la forme de pandémies → Intérêt
des réseaux de surveillance mondiale (OMS)
Mécanismes d’émergence d’un virus
pandémique
• Réservoir: Espèces aviaires aquatiques
sauvages
• Deux conditions nécessaires pour l’émergence
d’un virus pandémique :
- Motifs antigéniques nouveaux
(cassure antigénique)
- Transmission interhumaine (adaptation à l’hôte)
• Trois mécanismes d’émergence:
- Transmission directe
- Réassortiment génétique
- Réémergence
Transmission directe
• Mécanisme
– Passage d’un virus du réservoir aviaire à
l’Homme
• Soit direct (difficile, restriction d’hôte)
• Soit par un hôte intermédiaire (porc)

1918, grippe espagnole H1N1
1976, grippe porcine H1N1
Réassortiment des segments
génomiques
• Mécanisme
- Coinfection par deux sous-types de virus
- Redistribution aléatoire des segments de gènes au cours
de l’assemblage de nouveaux virions
→ Nouveau virus hybride, Antigénicité nouvelle

- adaptation humaine du nouveau sous-type de virus

• Le réassortiment chez l’Homme
- Rare: restriction d’hôte
• Le réassortiment chez le porc
- Sensible aux virus humains et aux virus aviaires: creuset
idéal
1957, grippe asiatique H2N2
1968, grippe de Hong Kong H3N2
Exemple de réassortiment de segments génomiques

Origine d’un nouveau virus
humain avec un saut de H3N2
à H5N1.
Dans chacun des deux virus
infectant le porc il y a 8
segments d’ARN, soit
d’origine canard (D1-8), soit
d’origine humaine (H1-8).
Si un des virus réassortis avait
reçu un D4 (H5) et un D6
(N1) et seulement des
segments humains (H) pour le
reste, il serait un nouveau
sous type H5N1 humain.
Réémergence

• Mécanisme
– Disparition d’un sous-type de la population humaine
– Les populations perdent leur immunité vis-à-vis du virus
– Réintroduction: terrain immunologiquement vierge

• 1977, la grippe russe
– Réémergence du sous-type H1N1
– Virus ayant circulé au début des années 1950
– Virus échappé d’un laboratoire où il était congelé
– Pandémie peu sévère, les personnes nées avant 1950
étant immunisées
Le CDC a développé un test PCR pour détecter le
nouveau virus H1N1; ce test est distribué à tous les
Laboratoires Collaborateurs de l’OMS dans le monde
Traitements antiviraux
• Inhibiteurs de la protéine M2 (canal à ions)

Amantadine
Rimantadine
Le nouveau virus H1N1 est résistant à ces deux antiviraux

• Anti-neuraminidase: bloquent la libération de nouveaux
virions
Zanamivir = Relenza® spray nasal
Oseltamivir = Tamiflu® voie orale
- Efficaces si administrés très tôt
(dans les 48 heures après le début des signes cliniques)
- Gain de 3 à 4 jours dans la durée des signes cliniques
- Très chers, réservés à des patients à risque
(sujets âgés exposés à la grippe et non vaccinés)
Vaccination
• Le vaccin actuellement disponible contre la grippe
saisonnière fournit-il une protection contre la grippe A
(H1N1)?
Les données scientifiques disponibles indiquent que les
vaccins antigrippaux saisonniers ne protègent que peu, voire
pas du tout, contre la nouvelle grippe A (H1N1).

• Production de vaccins contre le nouveau virus grippal
A(H1N1)?
- Le Centre collaborateur de l'OMS d'Atlanta [Centers for
Disease Control and Prevention (CDC)] a développé des
virus vaccinaux expérimentaux.
- L'OMS a lancé des consultations avec les fabricants de
vaccins dans le monde pour débuter la production de
vaccins contre la grippe A (H1N1).
- On estime la capacité mondiale de production du nouveau
vaccin à 1 à 2 milliards de doses par an au minimum.