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Filial Norte

Gluconeogénesis Ciclo de las pentosas Metabolismo de fructosa y galactosa
Mg. Helda C. Del Castillo C.

Importancia biológica
• Determinados tejidos NECESITAN un aporte CONTINUO de glucosa: • Cerebro: depende de glucosa como combustible primario • Eritrocito: utiliza glucosa como único combustible
Consumo de glucosa Cerebro: 120 g/dia Organismo: 160 g/dia Reservas de glucosa Liquidos corporales: 20 g Glucógeno: 160 g

• Las reservas directas de glucosa solo son suficientes para cubrir las necesidades de un día!!!: períodos más largos de ayuno implican la necesidad de sistemas alternativos de obtener glucosa .

GLUCONEOGÉNESIS
• La Gluconeogénesis, significa formación de glucosa , a partir de compuestos no glucídicos,. • Los precursores de la gluconeogénesis son :
LACTATO: músculo esquelético activo cuando glicolisis>

fosforilación oxidativa
AMINOACIDOS GLUCOGÈNICOS: degradación de proteínas de la

dieta o proteínas de músculo esquelético. GLICEROL: hidrólisis triacilglicéridos en células adiposas. La única fuente de glucosa en ayuno prolongado es la ruta gluconeogénica a partir de los compuestos derivados del catabolismo de lípidos (glicerol) o de aminoácidos (cetoácidos).

CH3-CHOH-COOH ácido láctico
glicerol

GLUCONEOGÉNESIS

CH3−CO−COOH ácido pirúvico
oxalacetato

Cualquier metabolito que pueda ser convertido a piruvato u oxalacetato puede ser un precursor de glucosa

Los precursores gluconeogénicos se convierten a piruvato, o bien entran en la ruta por conversión a oxalacetato o dihidroxiacetonafosfato (DHAP)

http://ull.chemistry.uakron.edu/Pathways/in dex.html

Localización tisular
• Hígado (90%) y riñón (10%) son los órganos donde tiene lugar principalmente la gluconeogénesis • En Cerebro, músculo esquelético y músculo cardíaco tiene lugar muy poca gluconeogénesis
GLUCONEOGENESIS HIGADO/RIÑON GLUCOSA EN SANGRE CEREBRO MUSCULO ESQUELETICO MUSCULO CARDIACO

La gluconeogénesis en hígado y riñón ayuda a mantener el nivel de glucosa necesario en sangre para que cerebro y músculos puedan extraer la suficiente glucosa para atender a sus demandas energéticas

Glicólisis versus gluconeogénesis
• GLICOLISIS: Glucosa →Piruvato • GLUCONEOGENESIS: Piruvato → Glucosa
• • Sin embargo, la gluconeogénesis no es el proceso inverso de la glicolisis. De las 10 reacciones de la glicólisis ,existen 7 comunes que son reversibles.

3 reacciones de la glicolisis ,son pràcticamente irreversibles :
Hexoquinasa

1.Glucosa + ATP

Glucosa-6-fosfato + ADP + Pi+ 2H+

2. Fructosa-6-fosfato + ATP

fosfofructoquinasa Fructosa-1,6-bifosfato+ ADP

3. Fosfoenolpiruvato+ ADP Piruvatoquinasa Piruvato + ATP • En la gluconeogénesis estas reacciones son sustituidas por reacciones nuevas: 1. Formación de Fosfoenolpiruvato: Piruvato+ CO2+ ATP + H2O Piruvatocarboxilasa Oxalacetato+ ADP + Pi+ 2H+ Oxalacetato + GTP Fosdoenolpiruvato carboxiquinasa Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2 2. Formación de Fructosa-6-fosfato: Fructosa-1,6-Bifosfato+ H2O Fructosa 1,6 Bifosfatasa Fructosa-6-fosfato + Pi 3. Formación de Glucosa: Glucosa-6-fosfato + H2O Glucosa 6-fosfatasa Glucosa + Pi

GLUCONEOGÉNESIS:esquema general
• La gluconeogénesis convierte dos moléculas de piruvato en una de glucosa a través de 11 reacciones metabólicas:
– 7 reacciones son comunes con la glucolisis, puesto que son reversibles. – Y otras cuatro son específicas de la gluconeogénesis e irreversibles. – Necesita de poder reductor (2 NADH) y de energía (6 ATP) De las cuatro reacciones propias de esta vía, tres son irreversibles (*) y se sitúan al nivel de las también irreversibles de la glucolisis. Están catalizadas por: Piruvato carboxilasa () PEP carboxi quinasa(*) F-1,6-Bisfosfatasa ( *) G-6-fosfatasa (*) Las siete reacciones restantes son reversibles y comunes con las de la glucolisis. Las enzimas de la gluconeogénesis son citosólicas, excepto la piruvato carboxilasa (mitocondrial) y la glucosa-6-fosfatasa (retículo endoplásmico)

G L U C O N E O G É N E S I S

GLICOLISIS

1er. Rodeo: Conversión de Piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP)
• Se realiza en dos pasos:

a) Carboxilación del piruvato,consumiendo ATP

b) Descarboxilación y fosforilación del oxalacetato, consumiendo GTP

a) La carboxilación del piruvato :
• Se realiza en la matriz mitocondrial. • Catalizado por: PIRUVATO CARBOXILASA. • Utiliza BIOTINA (que es un transportador de CO2 activado) como coenzima.

b) Transporte de Oxalacetato al citosol y conversión a fosfoenolpiruvato
• Piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras que el resto de enzimas de la gluconeogénesis son citosólicos: Se debe transportar el oxalacetato producido fuera de la mitocondria (mediante la lanzadera malato_aspartato) * – 1.Oxalacetato es reducido a malato por una malato deshidrogenasa mitocondrial ligada a NADH – 2. Malato es transportado al citosol por el sistema lanzadera malato-aspartato – 3.Una vez en el citosol, el malato es reoxidado a oxalacetato por una malato deshidrogenasa citosólica ligada a NAD+

Oxalacetato es descarboxilado y fosforilado simultaneamente por FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEP carboxiquinasa). La hidrólisis del GTP y liberación de CO2 desplazan al reacción hacia la formación de PEP.

http://www.lab314.com/transporte/lanzader amalato.htm

2do. Rodeo: Conversión de Fructosa-1,6-bifosfato en Fructosa-6-fosfato
• Una vez formado, el Fosfoenolpiruvato (PEP) es metabolizado por los enzimas de la glicolisis pero en sentido inverso (reacciones en equilibrio). • El siguiente paso irreversible es la hidrólisis de Fructosa-1,6bifosfato en Fructosa-6-fosfato y Pi:

Catalizado por FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA, enzima alostérica. Requiere Mg2+. Inhibido por : AMP, fructosa 2,6-bifosfato activado por : ATP, citrato

3er. Rodeo: Formación de Glucosa
• • • La Fructosa-6-fosfato formada se convierte rápidamente en Glucosa-6-fosfato En la mayoría de tejidos: Glucosa-6-fosfato Síntesis de glucógeno Razón principal: Glucosa-6-fosfato NO DIFUNDE fuera de la célula, mientras que glucosa sí.

Glucosa-6-fosfatasa solo se encuentra presente en tejidos cuya función sea mantener los niveles de glucosa en sangre: HIGADO y en menor grado RIÑON

- 1er paso: consume ATP, 2 por cada piruvato → 2 ATP - 2º paso: vuelvo a gastar GTP = ATP → 2 GTP ó ATP - Paso de 1,3BPG →G3P (misma reacción glucolisis pero al revés): gastaré más ATP →2 ATP - Consumo 2 NADH + 2H+, que pueden generar hasta 6 ATP, 3 cada uno) →6 ATP Final: puede gastar hasta - 12 ATP

¿Còmo ingresan los precursores gluconeogènicos a la ruta gluconeogènica?

Los precursores gluconeogénicos se convierten a piruvato, o bien entran en la ruta por conversión a oxalacetato o dihidroxiacetonafosfato (DHAP)

Lactato como precursor gluconeogénico
• • Ciclo de Cori o del ácido láctico: Cuando las condiciones del ejercicio son anaeróbicas la glucosa se degrada a piruvato y éste se reduce a lactato, reacciòn catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH) El lactato se libera del eritrocito y otras células carentes de mitocondrias o bajas concentraciones de 02 El lactato en el hígado se convierte en piruvato por la lactato deshidrogenasa Luego el piruvato en glucosa por la gluconeogenesis,luego es liberada al torrente sanguineo para que pueda ser utilizada en músculo.

Glicerol como precursor gluconeogénico
EL glicerol: o Producto del metabolismo de las grasas en el tejido adiposo o Se transporta al hígado en donde se convierte en glicerol-3-fosfato por la glicerolquinasa (hepática) o La 0xidacion del glicerol-3-fosfato para formar DHAP se produce cuando las concentraciones citoplasmáticas de NAD+ son elevadas

Aminoácidos precursores de glucosa
• • Alanina ( aminoácido mas importante) Transportado desde el músculo hasta el hígado durante un periodo de ayuno El músculo en ejercicio; produce grandes cantidades de piruvato El piruvato es convertido en alanina por reacciones de transaminacion con participación de glutamatoalanina transaminasa

• •

Esquema de la gluconeogénesis

Regulación de la Gluconeogénesis
• La Gluconeogénesis y la glicolisis estàn coordinadas: una de las vias està relativamente inactiva y la otra funciona a velocidad elevada • Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de las enzimas característicos de cada ruta están controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activas simultàneamente: – Velocidad de la glicolisis: controlada por concentración de glucosa – Velocidad de la gluconeogénesis: controlada por concentración de lactato y otros precursores.

Regulación enzimàtica de la Gluconeogénesis
• Regulación de la conversión: fructosa 1,6 bifosfato a fructosa-6-fosfato

La enzima fructosa-1,6-bifosfatasa es inhibida alostèricamente por: Fructosa-2,6-bifosfato y AMP

La enzima piruvato carboxilasa está controlada alostericamente por acetilCoA. Concentraciones elevadas de acetilCoA son señales de que varias vías metabólicas necesitan de oxaloacetato.. Por el contrario, a bajas concentraciones de acetilCoA la enzima es muy inactiva y el piruvato es oxidado en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

Vias alternativas de oxidación de Glucosa: Ruta de las pentosas fosfato

Ruta alternativa de oxidación de glucosa: Ruta de las PentosasFosfato
Productos primarios: •NADPH: agente reductor en biosíntesis. •Ribosa-5-fosfato, necesaria en síntesis de ribonucleótidos: componentes de RNA,DNA, ATP, NADH, FAD, Coenzima A

Vía de las pentosas fosfato
• No es una vía esencialmente energética. • Tiene dos funciones importantes: 1. generar NADPH para la síntesis de ácidos grasos,colesterol , neurotransmisores y nucleótidos. 2. sintetizar azúcares de cinco carbonos (PENTOSAS-P) ej. ribosa para síntesis de nucleótidos. • Es una vía citosólica , usa NADP como receptor de H y tiene dos fases: oxidativa y no oxidativa

Ruta de las PentosasFosfato
• Dos etapas: Fase oxidativa: irreversible -Producción NADPH Fase no oxidativa: reversible -Interconversión no oxidativa de azúcares de 3,4,5,6 y 7 carbonos:Síntesis de nucleótidos (ribosa-5-fosfato) -Intermediarios de la glicolisis

Ruta de las PentosasFosfato
1) FASE OXIDATIVA .- la oxidación de glucosa-6-P hasta 6-P-gluconato y posterior descarboxilación oxidativa hasta ribulosa-5-P, con producción en las dos reacciones de NADPH.

2) FASE NO OXIDATIVA: REVERSIBLE : Fase de interconversión de azúcares : reacciones que procuran un amplio conjunto de azúcares fosforilados, interconvirtiendo las pentosas-P entre si, y finalmente en hexosas-P. Se producen un conjunto de reacciones de: isomerización y epimerización, que transforman a la ribulosa-5-P a ribosa-5-P y xilulosa-5-P.

Interconversión no oxidativa de azúcares de 3,4,5,6 y 7 carbonos:-

Reacción de transcetolización: Sustratos: cetosa y aldosa Productos: aldosa y cetosa Reacción: la cetosa cede C2 Enzima: transcetolasa Coenzima: tiamina pirofosfato (TPP) C5 + C5 ---> C3 + C7

Reacción de transaldolización: Sustratos : aldosa y cetosa Productos: cetosa y aldosa Reacción: la aldosa acepta C3 Enzima: transaldolasa C3 + C7 ---> C6 + C4

Reacción de transcetolización: Sustratos: aldosa y cetosa Productos: cetosa y aldosa Reacción: la cetosa cede C2 Enzima: transcetolasa Coenzima: tiamina pirofosfato C5 + C4 ---> C3 + C6

BALANCE GLOBAL: 6 G6P + 12 NADP+ → 5 F6P + 6 CO2 + 12NADPH

a- Sintesis de nucleotidos el producto final será Rib 5-P. b- Demanda de poder reductor (NADPH) la Ru5P se convertirá en F6P u en G6P, que podrá iniciar de nuevo la vía. c- Generación de energía, cuando las necesidades de nucleotidos o de poder reductor son moderadas, los productos de reacción se oxidan en glicolisis y CAT para originar ATP. Esta vía es mucho mas activa en el tejido adiposo que en el muscular u otros.

CONTROL de la RUTA.• La ruta de las pentosas-P está controlada, a nivel de su primera reacción por el nivel de NADP+. • En general el flujo de Glu-6-P por esta vía depende de las necesidades celulares de NADPH, ribosa-5-P y de ATP:

Los glúcidos formados se incorporan a reaciones glicolíticasgluconeogénicas, en dependencia de las necesidades celulares. Relación entre la glucolisis y la ruta de las pentosas

• Ruta citosólica. Enzimas solubles, no se encuentran formando complejos • Activa en tejidos que sintetizan ácidos grasos o esteroides: hígado, glandula mamaria, glandula renal y tejido adiposo. • Eritrocitos: necesidad de poder reductor para mantener grupo hemo de la hemoglobina en estado Fe2+. • NADPH se requiere para la biosíntesis de ácidos grasos,colesterol,neurotransmisores y nucleótidos. • NADPH, también se requiere para la reducción del glutation. Y para la actividad de las citocromo P450 monooxidasas.

Vía de las pentosas: características
• La vía es activa en hígado, tejido adiposo, suprarrenal, tiroides, eritrocitos, testículos y glándulas mamarias durante la lactancia. • Su actividad es baja en el músculo.. • El NADPH permite reducir el glutation. Este último remueve el H2O2 de los eritrocitos aumentando su vida.

NADPH+H+

GS-SG 2GSH

2H2O H 2O 2

NADP

INCORPORACIÓN DE OTROS GLÚCIDOS

Metabolismo de la Fructosa
La fructosa es una fuente importante de combustible en las dietas que contienen cantidades elevadas de sacarosa (disacárido de fructosa y glucosa). La fructosa puede ingresar al esquema glucolítico por dos rutas diferentes: En el músculo y el tejido adiposo, la fructosa es convertida a fructosa-6fosfato por la Hexocinasa. En este caso la hexocinasa presenta una baja afinidad por el azúcar, de modo que ésta conversión es de poca importancia, a menos que la concentración de fructosa sea demasiado alta.

La entrada de fructosa en la glucólisis implica por tanto esta única etapa:

El hígado contiene poca Hexocinasa, pero en su lugar cuenta con la enzima Glucocinasa, que fosforila únicamente a la glucosa. El metabolismo de la fructosa en el hígado debe ser, por tanto, distinto al del músculo. De hecho, el hígado transforma la fructosa en intermediarios glucolíticos a través de una vía en la que participan varias enzimas En el hígado, la fructosa es convertida a fructosa-1-fosfato por la Fructocinasa:

La forma de aldolasa que predomina en el hígado (aldolasa B) puede utilizar como sustrato tanto la fructosa-1,6-diP como la fructosa-1P. Por lo tanto la Fructosa-1-P da lugar a la formación de dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehido. El gliceraldehido es metabolizado, por la triosa quinasa, a gliceraldehido-3 P es un intermediario de la glucólisis.

La forma de aldolasa que predomina en el hígado (aldolasa B) puede utilizar como sustrato tanto la fructosa-1,6-diP como la fructosa-1P. Por lo tanto la Fructosa-1-P da lugar a la formación de dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehido. La DHAP es convertida a gliceraldehído-3-fosfato por la Triosa fosfato Isomerasa. El gliceraldehído es convertido a Gliceraldehído-3-fosfato, por la Gliceraldehído Cinasa.

La conversión de la fructosa-1-fosfato en intermediarios de la glucólisis evita dos pasos regulatorios de la glucólisis (Hexocinasa y Fosfofructocinasa-1), esto hace que la fructosa sea metabolizada más rápidamente que la glucosa

hígado

músculo

Metabolismo de la Galactosa
La galactosa es inicialmente convertida a galactosa-1-fosfato por la Galactocinasa

Durante el desarrollo fetal y la infancia, la galactosa-1-fosfato es convertida al derivado nucleotídico UDP-galactosa por la enzima Galactosa-1-fosfato Uridiltransferasa. La enfermedad hereditaria conocida como galactosemia clásica se produce por la ausencia de esta enzima.

La actividad de la UDP-glucosa (galactosa)-4-epimerasa, produce la epimerización de la UDP-Galactosa, con lo que se forma UDP-Glucosa

La UDP-Glucosa puede ser convertida directamente en Glucógeno, o puede ser metabolizada a Glucosa-1-fosfato por la UDP-Glucosa pirofosforilasa. La Glucosa-1-fosfato es convertida a Glucosa-6-fosfato por la Fosfoglucomutasa y desde este momento seguir el esquema general de la glucólisis

ÌNTEGRACIÓN DEL METABOLISMO DE ALGUNOS MONOSACÁRIDOS

Bibliografía
• Lehninger, cap. 15, ps. 500-577 ; • Mathews.- cap. 16, ps. 627-641; • Stryer.- cap. 16, ps. 458-470; Voet.-cap. 15, ps. 500-507.
http://www.iubmbnicholson.org/animaps.html

G R A CI A S