Principios Generales de Toxicologa

DPTO. FARMACOLOGA Y TOXICOLOGA (INTOXCAL)/ULE

Toxicologa General
1. 2. 3.

4.

Conceptos: Toxicologa Toxicometra Toxicocintica Toxicodinmica

Toxicologa: Etimologa: toxikon, griego significa vida de amor. Ciencia dedicada al estudio de los efectos adversos de agentes fsicos o qumicos en seres vivos. Estudia los mecanismos de produccin de tales alteraciones y los medios para contrarrestarla, as como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes. Txico: Tiene sus races tanto en latn como en griego y significa flecha. Agente fsico o sustancia qumica que puede producir algn efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando los equilibrios vitales.

Paracelso. 1491-1541. Todas las sustancias son txicas, slo la dosis determina si es txica o no.

No es el veneno lo que me matar, sino la dosis!

Sustancias Qumicas. Panorama General

Se conocen ms de 8 millones de productos qumicos
100,000 son de uso comn (farmacuticos, plaguicidas, etc.) 1,000 nuevos productos entran al mercado cada ao

Se generan entre 300 y 400 millones de toneladas de desechos peligrosos por ao

Panorama actual de las sustancias qumicas.

100,000 Sustancias primarias

4,000
2,000

Relativamente bien investigadas toxicolgicamente

Sospecha de ser carcingenos

59
1,600 800 50 1,200

Confirmacin carcinognica en humanos

Evaluacin teratognica y fetotxica Teratgenos en animales Teratgenos en humanos Frecuentemente asociadas con accidentes

Algunos factores condicionantes del avance de la Toxicologa

Incremento en el nmero y variedad de sustancias qumicas
Cantidad excesiva de algunos productos Mayor importancia de otros tipos de cuadros de intoxicacin, la crnica Incremento de la poblacin expuesta Otros

Clasificacin de los agentes txicos

Slido

Lquido Gaseoso

Clasificacin de los agentes txicos

TOXICO
NEUROTXICO CARDIOTXICO

HEPATOTXICO NEFROTXICO

Clasificacin de los agentes txicos

Accin local o por contacto: 1. Ejercen instantneamente su efecto sobre piel, mucosas, rbol respiratorio etc. 2. Destruyen la arquitectura celular. Ejs.: cidos, alcalis, xidos ntricos y sulfricos, disolventes orgnicos como ter, cloroformo, CCl4.

Clasificacin de los agentes txicos

1.

2.

Toxicidad sistmica: El producto penetra al organismo y se desplaza hasta el/los sitios de accin. Toxicocintica. Experimenta la molcula transformaciones metablicas.

Clasificacin de los agentes txicos

Medicamentos.

Productos cosmticos e higiene personal.

Clasificacin de los agentes txicos

Sustancias de abuso.

Alimentos y/o bebidas.

Clasificacin de los agentes txicos

Animales ponzoosos y plantas txicas.

Productos de uso domstico o general.

Clasificacin de los agentes txicos

Contaminacin ambiental

Plaguicidas.

Clasificacin de las intoxicaciones Segn el tipo del exposicin

Aguda: aparicin de un cuadro clnico patolgico dentro de las primeras 24 hrs. despus del contacto con un agente. Crnica: es la consecuente por repetidas exposiciones (recidivantes). Suele presentar cuadros clnicos difusos, pocos claros. Agudas sobre crnicas: exposicin aguda sobre una base de exposicin crnica al mismo agente. Desconocidas

TOXICOMETRA

Disciplina encargada de cuantificar los efectos txicos de los compuestos qumicos: Dosis nica Dosis repetidas

Los test de toxicidad estn basados en las relaciones dosis/respuesta. Los animales de experimentacin utilizados son ratas, ratones, conejos y otros, con elevado grado de cosanguineidad
Los test estn estandarizados por la OCDE y usa el mnimo nmero de animales para obtener resultados con validez estadstica.

Ratas y ratones servirn dentro de protocolos estadsticos para salvar vidas humanas

Todos los animales tendrn un peso y una edad semejantes, utilizndose ambos sexos.

Los 3 tests ms importantes de toxicidad son: Test de toxicidad aguda: dosis nica 14 d

Test de toxicidad subcrnica: dosis repetida 90 d

Test de toxicidad crnica: dosis repetidas (t/v)

Objetivos de los Test de Toxicidad in vivo

Test de toxicidad aguda Sirve para determinar la dosis que produce un 50% de mortalidad (DL50) a dosis nica. Tets de toxicidad subcrnica Permite determinar la mxima dosis diaria de compuesto qumico compatible con la vida del animal:
NOEL: No Observable Effect Level NOAEL: No Observable Adverse Effect Level LOEL: Lowest Observable Effect Level FEL: Frankly Effect Level

Test de toxicidad crnica Determina los efectos txicos durante la vida completa de un animal de laboratorio. Carcinogenicidad y Teratogenicidad (2-3 generaciones)

Test de toxicidad aguda

Las ratas son alimentadas con logdosis del agente txico.

La admon se har por mezcla en pienso o agua

O bien mediante sonda buco-gastrica.

Administracin bucogstrica de un txico

Un test con 1,000 ratas a las que se ha administrado un txico a 8 niveles de dosis.
Nmero de muertos
25 75 150 250 250 150 75 Dosis administrada 1 2 3 4 5 6 7

% Mortalidad acumulada
2.5 10 25 50 75 90 97.5

25

99.99999

Respuesta sigmoidal de porcentaje de letalidad frente a dosis crecientes de txico

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0 2 4

% Mortalidad

La dosis letal media es 4

Unidades de dosis

El concepto de LD50
% Mortalidad acumulada

100

75
50 25 La LD50 es aquella dosis que produce un 50 % de mortalidad en una poblacin de animales de experimentacin

0
0 10 100 log Dosis 1000

Porqu el 50% de mortalidad?

1. Permite comparar las pendientes de diferentes txicos y observar: - cual es ms txico - cual tiene una respuesta ms heterognea o ms homognea
2. La variacin estadstica alrededor del 50% de mortalidad es mnima. 3. Se ha convenido que el valor de LD50 es la forma normalizada de expresar la toxicidad aguda.
Vea!

El clculo de la DL50
(A) % Respuesta acumulada 100

(B)

75
50 25

(C)

0
0 10 100 log Dosis 1000

La LD100

(A) test (B) test (C) test

% mortalidad acumulada

100

75
50 25

Mnima variacin 0 10 100 log Dosis 1000

Categora txicas en funcin de la LD50

Clasificacin
Extremadamente txico Muy txico Moderadamente txico Ligeramente txico Prcticamente no txico Relativamente inocuo

Toxicidad
< 1 mg/kg 1 50 mg/kg 50 500 mg/kg 0,5 5 g/kg 5 15 g/kg > 15 g/kg

Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas (Tomado de Klaassen et al, 1986)

SUSTANCIA QUMICA Alcohol etlico Cloruro de sodio Sulfato ferroso Sulfato de morfina Sal sdica del fenobarbital Picrotoxina Sulfato de estricnina Nicotina d-tubocurarina Hemicolinium-3 Tetrodotoxina Dioxina (TCDD) Toxina botulinica

DL50 (mg/Kg)* 10,000 4,000 1,500 900 150 5 2 1 0.5 0.2 0.10 0.001 0.00001

* Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los animales experimentados, expresado como mg del compuesto por Kg de peso del animal.

Tests de toxicidad subcrnicos - Para determinar los efectos txicos acumulados por debajo de la letalidad, tales como daos orgnicos, los toxiclogos exponen a los animales de experimentacin a dosis por debajo de la LD50 de manera continuada.
- Estas dosis se administran de manera continuada a los animales de experimentacin durante un periodo equivalente a 1/10 de su esperanza de vida (ca.3 m en ratas). - Los test subcrnicos serviran para determinar el NOEL NOAEL de los txicos

Efectos adversos

Este es el nivel sin efecto NOEL

Calculo del NOEL

log Dosis (ppm) LD50

Los efectos adversos en ratas en los tests de toxicidad subcrnicos sern: Comportamiento y apariencia Consumo de agua y alimento Tasa de crecimiento Anlisis de orina y sangre Durante los tests: todos los animales son sacrificados y sus rganos vitales son analizados por patlogos para encontrar los efectos adversos
Vea!

Durante los test subcrnicos se analizarn aparte de los efectos orgnicos: Teratognicos Mutagnicos Carcinogncos La clasula Delaney del Pure Food and Drug Act de 1960 establece que si un carcingeno es detectado, el compuesto qumico debe ser inmediatamente abolido.

PARMETROS DE RIESGO
Exposicin Tolerable: Mxima cantidad de compuesto qumico cuya exposicin diaria no supone ningn efecto deletreo sobre una poblacin humana: IDA: ingesta diaria admisible mxima cantidad de sustancias (contaminantes etc.) que, segn los conocimientos actuales, pueden ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos txicos a largo plazo -. La cantidad mxima de un residuo permitida es 100 veces menor a su NOEL TLV: Valor Lmite Umbral: concentracin a la que se supone puede permanecer un trabajador expuesto, durante 8 horas diarias, 5 das por semana. MAC: Mxima Concentracin Admisible: cantidad de txico que si es inhalada diariamente (durante 8 horas diarias 5 das a la semana, o durante 24 horas en caso de la poblacin general), no parece inducir dao apreciable ni durante la vida laboral, ni posteriormente, ni en siguientes generaciones.

Los Test de Toxicidad Crnicos Los test de toxicidad crnicos estn diseados para saber si los txicos pueden producir cnceres (tumores) durante un periodo de exposicin largo (la vida entera del animal de experimentacin, ca. 30 meses en ratas) . Pueden usarse otros mamferos superiores, e.g. primates o perros, durante un periodo de 1 ao. Un ensayo tpico incluye: - 4 grupos de ratas (10 machos, 10 hembras/grupo) - un grupo control - un grupo 100 veces el IDA - una dosis elevada - una dosis intermedia

Existen otros tipos de test de toxicidad

Toxicocintica. Definicin

Es el estudio del curso temporal del xenobitico desde que se absorbe, hasta que se elimina.

Toxicocintica
Exposicin Vas de exposicin Fenmenos de la exposicin
Propiedades fisicoqumicas de los xenobiticos

Toxicocintica
Absorcin

Grado de ionizacin Coeficiente de particin pKa Tamao Lipofilicidad Solubilidad

Mecanismos de transporte

Pasivo Activo FiltracinEndocitocis

1.- Exposicin
Manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos. Inhalatoria Digestiva Cutnea Placentaria Leche materna Va parenteral

Fenmenos de la exposicin

Accidental

Ambientales Profesionales Alimentarias Medicamentosas

Suicidio

Acciones voluntarias

Homicidio Toxicofilias. Farmacodependencia

Ambientales

Profesionales

Profesionales

Ambientales Profesionales Por error en: Producto, frasco Frmula o componente Dosis (de adulto a nio)

Accidentales

Medicamentosas

Por interaccin
Por intolerancia: barbitricos, procana, penicilina, sulfamidas, fenotiazinas.

Alimentarias

Alimento txico Envase Bitica Accidentales

Alimentarias

Pescado, vegetales. Plomo, plstico Intoxicacin : botulismo, aflatoxinas. Toxiinfeccin:estafiloco cos, Salmonela, E. coli.

Abitica

Aditivos

Plaguicidas Hormonas Diversos Autorizados Fraudulentos Accidentales

Homicidios Suicidios abortos Toxicofilias. Farmacodependencia Alcohol, Cannabis, opio, anfetaminas, LSD, solventes.

Voluntarias
Doping

Afrodisiacos. Yohimbina, alucingenos, euforizantes

2.- Absorcin

Es el ingreso del xenobitico en la sangre, atravesando las distintas barreras biolgicas.

Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el paso: 1. Pequeo radio atmico o molecular. 2. Alto coeficiente de particin lpido/agua de la forma no ionizada. 3. Paso de la forma no ionizada.

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.) Tamao y forma de la molcula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular
> dificultad < dificultad

Molculas esfricas

> facilidad

Grado de ionizacin
Ecuacin de Henderson Hasselbach pKa pH= log FNI / FI (para cidos)

pKa pH= log FI / FNI (para bases)

FNI: forma no ionizada FI: forma ionizada

PH 1 2 3 4 5

cido benzoico
COOH

% no ionizado 99,9 99 90 50

Anilina
NH3+

% no ionizado

0,1 1 10
NH2

COO-

10

50

6
7

1
0,1

90
99

Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKa = 4) y de la Anilina (pKa = 5)

Liposolubilidad

Depende del coeficiente de particin (lpido/agua) B= x(mg)/ml= C en cloroformo K=B/A

A= x(mg)/ml = C en agua
Barbitrico Barbital Fenobarbital Ciclobarbital Pentobarbital Secobarbital Coeficiente de particin 0.7 4.8 13.9 28.0 50.7 Porcentaje de absorcin 12 20 24 30 40

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidroflicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipoflicas (hidrofbicas): Extensin del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo ligados a las cadenas alifticas y aromticas.

Mecanismos de transporte
Difusin pasiva: a favor de gradiente de concentracin. Filtracin por los poros de a membrana. Transporte activo. Endocitosis

TRANSPORTE PASIVO
CARACTERISTICAS:
1. 2. 3. 4. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LPIDOS. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIN. SUSTANCIAS DE PEQUEO TAMAO Y PM 100 200.(4 AMSTRONG).

Difusin pasiva
Es el mecanismo de transporte ms importante en la absorcin de los txicos. La velocidad de difusin se basa en la ley Peso o tamao de Fick: molecular

V = Kd A(C1-C2)/d

Kd cte de difusin

Forma Grado de ionizacin Liposolubilidad

A: superficie de la membrana disponible para el intercambio C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.

d: grosor

Filtracin
A travs de los poros acuosos o canales de pequeo tamao. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.(PM menor 100)

Difusin facilitada
CARACTERISTICAS
1. SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN. NECESITA DE UN CARRIER. NO NECESITA DE ENERGA.

2. 3.

Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIN. REQUIEREN DE CARRIER SE NECESITA ENERGA. (ATP)

2. 3.

Endocitosis
CARACTERISTICAS: 1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.

2.

Ejs.: vitaminas A,D,E

Absorcin inhalatoria

Absorcin respiratoria: Rpida y completa Factores: gran tamao de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).

Principios de toxicidad por va respiratoria (cont.)

Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y metabolizacin no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorcin. La toxicidad depender de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

Inhalacin de partculas
laringe

Tamao

partculas
> 5 mm

Nasofarngea
traquea

Bronquio primario Bronquio secundario Bronquiolo alveolo

1-5

mm Traqueobronquial

< 1 mm alveolos Absorcin: capilares Macrfagos (pinocitosis) Retenidos

Absorcin cutnea

Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayora de los iones. Larga distancia: 100 micra. Diferentes velocidades de absorcin segn regin anatmica.

Absorcin cutnea
Txicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicacin aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio

Absorcin gastrointestinal

Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. Diversos compartimentos con particulares caractersticas histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas. El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado. Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m2).

Factores fsico - qumicos

pH del medio pK de la droga

Velocidad de absorcin en el I.D

1. 2. 3.

4.

Velocidad de evacuacin gstrica. Peristaltismo intestinal. Concentracin, rapidez de disolucin, coeficiente de particin (liposolubilidad). Presencia de alimentos.

3.- Distribucin

Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa beta lipoprotenas.(almacenamiento plasmtico). Slo la fraccin libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. Tambin influye el coeficiente de particin L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentracin y tamao de la molcula.

Acumulacin selectiva de los txicos

Organoclorados y solventes polares Tejido nervioso y adiposo

Plomo y flor

Huesos
Uas y pelo Rin

Arsnico
Mercurio

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN

Melanina de ojo

Compuestos policclicos aromticos

Algunos metales y aniones orgnicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

Huesos y dientes

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN Barrera hematoenceflica

Organofosforados y organoclorados Monoxido de carbono Arsnico Tetraetilo de plomo Organomercuriales Tetracloruro de carbono Cloroformo

Mercurio

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN

Placenta
DDT Tricloroetileno Plomo Cadmio Alcohol

Grasas
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados (BPC)

4.- Biotransformacin

Transformacin de los xenobiticos en el organismo, resultando en otro(s) productos. El objetivo es transformar los compuestos en ms polares, lo cual facilitara su eliminacin. Se puede llevar en varios rganos: piel, intestino, rin, pulmn, hgado. Biotransformacin mediante mecanismos enzimticos localizados especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de los citocromos.

Biotransformacin
Puede eliminarse sin alteracin.
Protxicos Experimentar transformaciones que faciliten la eliminacin. Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad txica

Sustancia

Fases de la biotransformacin

1.

Fase 1:
Compuesto txico puede convertirse en uno menos txico o en otro ms txico que el original. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin, reduccin e hidrlisis.

2.

REACCIONES DE FASE I

Oxidacin

REACCIONES DE FASE I

Reduccin

REACCIONES DE FASE I

Hidrlisis

Biotransformacin

1. 2.

Fase 2
Son reacciones de conjugacin. Se unen covalentemente al compuesto: cido glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos. Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.

3.

REACCIONES DE FASE II

CONJUGACIN POR GLUCURONACIN

CONJUGACIN POR SULFATACIN

Metabolitos
El proceso de metabolizacin tiene inters toxicolgico: 1. Se puede generar una sustancia ms txica. Ej . Insecticidas organofosforados. 2. Explica el mecanismo patognico y es de aplicacin al Diagnstico y Tratamiento de la intoxicacin. Ej. Alcohol, superoxidacin etc.

5.- Excrecin

Vas de excrecin: rin, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y lquidos voltiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.

Excrecin Renal
Filtracin glomerular:

Condiciones para el filtrado: tamao molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarn o sern resorbidas.

Secrecin tubular:

Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por mecanismo de transporte activo.

Reabsorcin: Se produce en los tbulos, por mecanismo de difusin pasiva o transporte activo.

Excrecin Renal
Filtracin glomerular

Secrecin tubular

Reabsorcin tubular

Excrecin fecal
Eliminacin biliar

Secrecin intestinal

Ingesta no absorbida
Ciclos enterohepticos

Otras vas de excrecin

Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc). Saliva. Lgrimas. Pelo. Semen

Toxicodinamia (Definicin)

Estudio de la manera de cmo los xenobiticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.

Importancia del estudio del mecanismo de accin

1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicacin. 2. Estudiar el desarrollo y uso de un antdoto. 3. Aplicar pruebas diagnsticas. 4. Comprender las alteraciones producidas a nivel bioqumico.

Mecanismos de accin

Especfico

Inespecfico

Afectacin de la integridad de la estructura celular (Accin inespecfica)

Causticacin

Destruccin celular total

Necrosis

Alteracin de la membrana Alteracin de los orgnulos

Alteracin de la funcin celular (Accin especfica)

Modificacin de la actividad enzimtica:
-Estereoisomera de molculas orgnicas -Elementos metlicos que bloquean los grupos tioles enzimticos -Sustancias que copulan con los elementos metlicos (Mg, Mn, Fe, Cu) indispensables para la funcin enzimtica Ej.: SH2, HCN, CO etc.

Alteracin de la funcin celular (Accin especfica)

Desacoplamiento de protenas transportadoras Trastornos de los procesos reguladores de membrana Modificaciones de la reproduccin celular

MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA
Saturacin Inhibicin Induccin

Modificaciones de la actividad enzimtica

Saturacin de enzimas especficas Sobrecarga del flujo de sustrato que supera la capacidad de las enzimas.

El sustrato alcanza niveles txicos en las clulas o en los fluidos extracelulares.

Un ejemplo de saturacin metablica es el que resulta en la induccin de metahemoglobinemia por nitritos y nitratos, compuestos aromticos nitrados (Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.: fenilhidroxilamina), estos dos ltimos son productos de la biotransformacin de la anilina.

REA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN LA MOLCULA DE HEMOGLOBINA

NADH- metahemoglobina reductasa

NAD+

Hb-Fe3+ (frrico)

Hb-Fe2+ (ferroso)

metahemoglobina

hemoglobina

REDUCCIN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA

El conocimiento de los efectos producidos por los nitritos sobre la hemoglobina es la base del tratamiento de la intoxicacin por cianuro.

Citocromo C oxidasa

NO2HbO2 MetHb

CNCN-MetHb SCN- + SO3S2O3

TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIN POR CIANUROS

Inhibicin enzimtica
Puede ser:

IRREVERSIBLE: especfica como es el caso de la inhibicin de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecfica como en los metales. Ej.: plomo, arsnico, mercurio. REVERSIBLE: Intoxicacin por carbamatos.

Ejemplos de productos qumicos cuyo mecanismo es la inhibicin enzimtica y tipo de dao que producen:
PRODUCTO QUMICO
CNH, SH2, CO Organofosforados Carbamatos Plomo Arsnico

ENZIMA INHIBIDA
Citocromo oxidasa Acetilcolinesterasa Hemosintetasa ALA-deshidrogenasa Piruvato deshidrogenasa

FUNCIN ALTERADA
Respiracin celular Transmisin sinptica colinrgica Sntesis hemtica

Catabolismo oxidativo

Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica de su conocimiento.

Para el diagnstico:

Cuando las alteraciones enzimticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biolgico en la fase subclnica.
Ej. Intoxicacin por plomo

Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica de su conocimiento. Para el tratamiento:

Cuando la inhibicin enzimtica es altamente especfica y gran parte de los efectos txicos se derivan de ese tipo de lesin molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clnicos. Ej. Intoxicacin por organofosforados

Factores que modifican la toxicidad de los agentes qumicos

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad

Los signos y sntomas que a menudo se dicen son patognomnicos para un episodio txico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicacin

Factores propios del individuo.

Raza Especie Sexo Edad Estado de salud Dieta Idiosincrasia

EDAD Y MADUREZ:
Caractersticas de las edades que influyen en la toxicidad:

Nios
Absorcin: Vaciamiento gstrico lento y aumento de la absorcin intestinal por mayor permeabilidad La absorcin drmica est aumentada

EDAD Y MADUREZ (cont.) Metabolismo: Los procesos metablicos no estn desarrollados. El sistema enzimtico no est suficientemente estimulado para metabolizar xenobiticos, por lo que la toxicidad es mayor.

EDAD GERITRICA Deterioro de la funcin heptica y renal. Incremento del pH del jugo gstrico. Disminucin de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa.

Menor proporcin de albmina plasmtica y otras protenas transportadoras.

Aumento del tejido adiposo y disminucin de la masa muscular y el agua total.

ESTADO DE SALUD
Insuficiencia heptica (por reduccin de la capacidad metabolizante general) Insuficiencia renal

+
Insuficiencia heptica Aumentan la vida media del txico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETTICOS

Dietas bajas en protenas pueden producir: Disminucin de los niveles plasmticos de albmina, lo que implica un aumento de la fraccin libre de txico no ligado a protenas y por consiguiente una toxicidad aumentada.

Disminucin del nivel de enzimas microsomales hepticas y una consiguiente alteracin en el metabolismo de los txicos.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETTICOS

Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o disminuir la absorcin de drogas Por ejemplo: El calcio puede unirse a la tetraciclina y reducir su absorcin. El alimento rico en grasa, aumenta la absorcin de la griseofulvina; tambin de ciertos plaguicidas.

SEXO

Mayor vulnerabilidad de la mujer a los efectos agudos y crnicos del alcohol

Factores que modifican la toxicidad.

Factores derivados de las condiciones de administracin o absorcin del txico. Va de absorcin. Concentracin del txico. Composicin Rapidez de administracin. Coincidencia con otras drogas.

Dosis y concentracin
Cualquier sustancia puede ser txica en dependencia de la dosis a la que se administra. Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad potencial de un qumico.

Composicin
Es frecuente el criterio de considerar el txico como sustancia nica, y no como formulacin. Ejemplos Plaguicidas que tienen como vehculo un hidrocarburo. Adicin a plaguicidas tipo piretroides de otros compuestos para aumentar el potencial txico.

Composicin del agente qumico

IMPORTANTE

La posibilidad de que la exposicin txica puede ser el resultado de uno o ms agentes qumicos.

Propiedades fsico - qumicas

Estado fsico: gas, lquido, slido pH Estabilidad qumica Cambio estructural Presin de vapor: Importante cuando la va de exposicin es la inhalatoria. Grado de ionizacin Coeficiente de particin

Estructura Qumica
Cambios pequeos en la estructura pueden acompaarse de cambios profundos en la toxicidad Las caractersticas estructurales como dobles enlaces, presencia de radicales libres, etc, aumentan la actividad y posibilidad de reaccin y por tanto la toxicidad

Presin de vapor

Es importante cuando la va de exposicin es inhalatoria, por la elevada volatilizacin.

Estabilidad Qumica

Cules son los productos de descomposicin formados durante el almacenamiento? Los productos de la descomposicin son mas activos que el compuesto original? Se descompone el producto por accin de la luz, el calor u otros factores ambientales? Cambia el producto cuando se adiciona agua?

En conclusin, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto qumico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues ste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormente descritos.

Antdotos usados en Intoxicaciones

129

Antdotos usados en Intoxicaciones

Indicaciones: arsnico, oro, mercurio y plomo junto con EDTA/Na2Ca NO es efectivo en las intoxicaciones crnicas por mercurio Injeccin IM MdeA: excrecion del metal vas renal y fecal

HS
SH

OH

Dimercaprol - BAL in Oil

Contraindicado: hierro, cadmio y selenio

CH3 H Cl- + N OH N

Indicaciones: plaguicidas organofosforados en combinacin con atropina

MdeA: reactiva la Ache situada en el espacio intersinptico

Pralidoxime chloride (2-PAM): Protopam

Inefectiva en intoxicaciones por plaguicidas Carbmicos,

130

Antdotos usados en Intoxicaciones

NH 3+-SO 3CH 3 O O H N OH N O O N H

CH 3 N O OH

N OH

Indicaciones: Intoxicacin aguda por hierro, sobrecarga crnica de hierro producida por tranfusiones Va I.V. nicamente MdeA: quelante de Fe+3 (orina roja)

Deferroxamina Mesylate -

Desferal

-O 2C N 2Na+ -O 2C

CO 2-

Indicaciones: Intoxicacin aguda por plomo Va I.V./I.M. no usar P.O.

N
CO 2Ca+2

Edetato clcico disdico - Calcium Disodium Versenato

MdeA: el ion Ca2+ es rpidamente reemlazado por el Pb2+ que se excreta rpidamente en orina.

Antdotos usados en Intoxicaciones

Indicaciones: usado con nitrito sdico o nitrito amlico en las intoxicaciones por cianuro
Na2S2O3 - Tiosulfato de sodio

MdeA: acelera la conversin del anin cianuro (CN-) a tiocianato (NCS-) por la rodanasa heptica

va inyeccin I.V.

H3C NH N Fomepizole (4-methylpyrazole, 4-MP) Antizol

Indicaciones: Intoxicacin por etilen glycol MdeA: inhibitor competitivo de la alcohol deshidrogenasa previniendo la acidosis metablica y el dao renal va inyeccin I.V.

Antdotos usados en Intoxicaciones

O N N
F

CH3

Indicaciones: revierte la sedacin por benzodiazepinas MdeA: inhibidor competitivo del complejo benzodiazepina/ receptor GABA Va inyeccin I.V.

N O CH3

Flumazenil - Romazicon

O
H 3C N H O H 3C

CH 3 N H N

O CH 3 HO HO

Indicaciones: revierte los efectos txicos de los agentes anticolinrgicos incluidos los ATCs MdeA: incrementa la transmisin colinrgica mediada por acetilcolina

Fisostigmina salicilato - Antilirium

La atropina se utiliza como antdoto en caso de sobredosis

Antdotos usados en Intoxicaciones

N
(CH 3) 2N S Cl +

Indicaciones: metahemoglobinemia por intoxicacin por nitritos o cianuro

N(CH 3) 2

Azul de metileno - Methblue 65, UroleneBlue

MdeA: elevado potencial de xido/reduccin que puede convertir en Fe+2 de la Hb el Fe+3 de la metahemoglobina que es incapaz de transportar O2

Indicaciones: sobredosis letal de digoxina MdeA: fragmentos Fab de un anticuerpo monoclonal de oveja. Los complejos digoxina/Fab son incapaces de unirse al receptor unido a la bomba Na+/K+ ATPasa de los sarcolemas cardiacos

Fraccin Fab anti-digoxina de oveja - Digibind

Antdotos usados en Intoxicaciones

Indicaciones: intoxicaciones orales debido a compuestos qumicos o frmacos (no es til frente a casticos (cidos o bases fuertes)-no se absorbe en el intestino MdeA: gran superficie de adsorcin NO usar conjuntamente con el jarabe de ipecacuana

Carbn activado - Actidose-Aqua , Actidose con Sorbitol , Liqui-Char, CharcoAid

Jarabe de ipecacuana - Genrico

Indicaciones: envenenamientos orales, excepto destilados del petroleo, cidos, bases, estricnina MdeA: emtico local y central

Antdotos usados en Intoxicaciones

CH 2
H N HO O

H N HO
CH2

H N

HO
O O

HO

HO

HO

Nalmefene HCl - Revex

Naloxona HCl - Narcan

Naltrexona HCl - ReVia, Depade

Indicaciones: revierte los efectos de la sobredosis por narcticos opiaceos y noopiaceos que se presentan como midriasis y depresin respiratoria MdeA: inhibidores competitivos de los receptores opiaceos (no tienen caractesticas agonsticas)

Nalmefene HCl tiene efectos ms prolongados que la naloxona y la naltrexona

Administracion (I.V., I.M., S.C.) a pacientes con dependencia fsica
136

Antdotos usados en Intoxicaciones

NC Fe(III)4 NC CN Fe (II) CN CN
3

CN xH2O

Radiogardasa cpsulas de ferrocianato (azul prusia insoluble)

Indicacin: tratamiento de pacientes con contaminados con 137Cs o 201Tl radioactivo MdeA: acta como un intercambiador inico en el tracto GI facilita la eliminacin fecal, reduciendo los tiempos de exposicin radiactiva t1/2 de 30 aos y es un radioistopo beta. Se distribuye uniformemente en el organismo con una semivida biolgica de 110 das.
137Cs

t1/2 de 3 das es un istopo gamma. El Tl tiene una semivida biolgica de 8-10 das
201Tl

Informacin: color azulado de las heces y constipacin

T+

Propiedades toxicolgicas
Xi Xn C

Muy txico

Txico

irritante

Nocivo

Corrosivo

Propiedades fsico-qumicas
E O F+ F

Explosivo

Comburente Extremadamente inflamable

Fcilmente inflamable