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TRATAMIENTO COMBINADO EN HIPERTENSIN ARTERIAL SISTMICA.

Dr. Jairo Armando Rodrguez Fernndez


CATEDRATICO DE FISIOPATOLOGIA
OCTUBRE DE 2013

HAS CIFRAS
1,000 MILLONES DE CASOS en todo el mundo 7.1 millones de muertes La OMS reporta que la TA > 115 mmHg TAS es responsable de: 62% EVC 49% C. ISQUEMICA

Mxico: HAS y la perspectiva actual


HAS 22 millones de personas en Mxico , bajo control 9% > 16 % de los adultos tienen cifras PA 180 mmHg !!! Cada 5 minutos ocurre un sndrome coronario agudo Cada 5 minutos ocurre un accidente vascular cerebral

La DM 2, obesidad, proteinuria y tabaquismo


> la prevalencia de HAS Enfermedades CV ocupan 1er lugar en morbi-mortalidad del paciente adulto en Mxico y en todo el mundo
ENSA 2012. Arch Cardiol Mex 2012;72:71-84 RENAHTA 2005 Arch. Cardiol ENSANUT 2006

Mxico : Control de hipertensin

2000 2005

Pacientes bajo tratamiento


RENATHA 2005 PA < 140/90 mmHg

ENSA 2000 PA < 140/90 mmHg

DM < 130/80

RENAHTA Archivos Cardiol Mex 2005;75(1):96-111

ENSANUT 2006

MAGNITUD DEL PROBLEMA


200 Estadios Maracana tendrian la capacidad de 22 millones de asistentes. Existen 22 millones de mexicanos con HIPERTENSION ARTERIAL ! Solo estn controlados 14,ooo hipertensos.

A la presin arterial le asignamos un valor en cifras y sus consecuencias son directamente proporcionales a la magnitud esa cifra.

Chavez, Domnguez, Arch Cardiol ,vol 82; sep 2012

Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al; Grupo de Trabajo para el Manejo de la Hipertensin Arterial de la Soc Europea de Hipertensin (SEH) y la Sociedad Europea de Cardiologa (SEC). Guas de 2007 para el manejo de la hipertensin arterial. J Hypert 2007; 25: 1105-87.NOM-030-SSA2-2009. Para la prevencin, deteccin, diagnstico, tratamiento y control de la hipertensin arterial sistmica.

Clasificacin de la hipertensin arterial acorde al Joint National Committ (JNC)

JNC: Joint National Committ. PAS: Presin Arterial Sistlica. HSA: Hipertensin Sistlica Aislada.

JNC I. JAMA. 1977;237:255-261. JNC II. Arch Intern Med. 1980;140:1280-1285. JNC III. Arch Intern Med. 1984;144:1047-1057.

JNC IV. Arch Intern Med. 1988;148:1023-1038. JNC V. Arch Intern Med. 1993;153:154-183. JNC VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446. The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560-2572.

RIESGO Es un concepto ms all de la normalidad, la variable asociada es simplemente un indicador.

Chavez Domnguez, Arch Cardiol ,vol 82; sep 2012

FACTOR DE RIESGO Condicin que antecede a la aparicin de una enfermedad, mantiene una correlacin estadstica, tiene poder predictivo y un mecanismo patognico plausible.
Chavez Domnguez, Arch Cardiol ,vol 82; sep 2012

HIPERTENSIN ARTERIAL: Su repercusin real AUMENTO DEL RIESGO RELATIVO x 2.0 a 4.0 veces para: Enfermedad Coronaria, ACV, Insuficiencia Cardaca, Enfermedad arterial perifrica. Insuficiencia renal, Fib. Atrial, demencia/deterioro cognitivo.
RIESGO ATRIBUIBLE a la presin inadecuada (>115mmHg): 62% ACV 56% Enfermedad Renal 49% Insuficiencia cardaca 25% Infarto 24% Muerte prematura

Circulation 2012; 125:e12, J, Hum Hypertension 2008; 22:63 , Hypertension 2007; 50:1006 Lewington S, et al. Lancet. 2002;360:1903-1913 Individuos > 20 aos de edad, iniciando con una presin arterial de 115/75 mm Hg

Relacin entre el incremento de la presin arterial y el RIESGO de mortalidad cardiovascular.

A mayor valor del parmetro mayor riesgo


*Medidas

tomadas en individuos de entre 40-69 aos, iniciando con una presin arterial de 115/75 mmHg.

Lewington S, et al. Lancet. 2002;360:1903-1913; Chobanian AV, et al. JAMA. 2003;289:2560-2572.

Mortalidad por Cardiopata Isqumica y cifra de Presin Arterial

Lewington S, et al. Lancet. 2002;360:1903-1913; Chobanian AV, et al. JAMA. 2003;289:2560-2572.

Factores de riesgo y mortalidad en Mxico


Muertes atribuibles a los principales factores de riesgo en pases por nivel de ingreso econmico, 2004.1

1. Global Health Risks. WHO 2009.

ENSANUT 2012

Prevalencia de hipertensin arterial estratificando por grupos de edad

Afecta a 3 de cada 10 adultos


Encuesta Nacional de Salud y Nutricin 2012 Mxico. Secretaria de Salud Institutro Nacional de Salud Pblica.

Sinergismo de los mltiples factores de riesgo tradicionales y la Presin Arterial Sistlica

CT: Colesterol total, HDL: Lipoprotenas de alta densidad, PAS: Presin Arterial Sistlica
Jackson R. et al. Lancet. 2005;365:434-41.

Guas Clnicas para la deteccin, prevencin, diagnstico y tratamiento de hipertensin arterial sistmica en Mxico 2008. archcardiolmex; Vol 78 supl 2/Abril-Jun io 2008

Prevalencia de componentes del sndrome metablico en Mxico: Estudio en 6 ciudades

35%

38.8%

26.1%

45.2%

Sndrome metablico
OBS: Obesidad, HTA: Hipertensin Arterial Sistmica, DLP: Dislipidemia, GAA: Glucosa Anormal en ayuno
Lara A et al. Arch Cardiol Mex 74, 3; 2004:231-245

Estudio Frimex acumulacin de riesgos


Sobrepeso y obesidad : 71.9 % Hipertensin Arterial Sistemca: 26.5% Hipercolesterolemia: 40% ( > 240 mg) Diabetes Mellitus: 10.4% Correlacin entre IMC-PA, HAS-Disglicemia, HAS-Colesterol Prevalencia HAS aumenta con la edad.
Meaney E et al. Public Health 121; 2007:378-384

Estudio Renahta

La obesidad es uno de los principales factores para el incremento en la prevalencia de hipertensin arterial, sobre todo en poblacin menor a los 54 aos de edad.

La tasa de diabetes se duplic en pacientes con HTA en 4 aos.

RENAHTA. Rencuesta Nacional de Hipertensin Arterial. Mxico 2005; Arch Inst Cardiol

Estratificacin del riesgo Cardiovascular para establecer el pronstico

ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187

Elementos que intervienen en un mal control de los factores de riesgo

Tratamiento mdico

Inercia clnica

Comorbilidades

Estructura de atencin de la salud

Corrao, Zambon, Parodi, Poluzzi, Baldi, Merlino, Cesana, Mancia, J Hypert 2008:26:819

La interaccin entre SRAA, Volumen y del SNC


Nervios simpticos
Clulas Yuxtaglomerulares

Angiotensingeno
Seal de la mcula densa Presin sangunea de arteria renal

Arteriola Aferente

Estimulacin simptica Renina

Mcula densa Arteriola Eferente

Angiotensina I ECA

Glomrulo

Angiotensina II

Corteza suprarrenal

Hgado Intestino

SNC

Sistema Nervioso Perifrico Descarga simptica

Msculo liso vascular

Corazn

Sntesis de la Aldosterona Reabsorcin agua/sodio

Vasopresina Volumen sanguneo

Vasoconstriccin

Contractibilidad

Resistencia Perifrica Total

Gasto cardiaco

ECA: Enzima Conversora de la Angiotensina SNC Sistema Nervioso Central.

Presin arterial

Saseen JJ, Carter BL. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill Professional; 2005:185-218.

Resistencia a la insulina e hipertensin arterial

AGL: Acidos Grasos Libres HAS: Hipertensin arterial sistmica

Dr. Eduardo Meaney

Posible papel de los pptidos natriurticos y SRAA en la retencin de sodio de la hipertensin relacionada con la obesidad

SRAA: Sistema Renina Angiotensina Aldosterona, PN: Pptido Natriurtico, NPRC: Receptor C del Pptido Natriurtico

Dr. Alberto Zamora

HTA

HIPERINSULINISMO HIPERCOAGULABILIDAD HIPERTROFIA VENTRICULAR HIPERPLASIA INTIMAL DISFUNCION ENDOTELIAL DISLIPIDEMIA APOPTOSIS ATEROGENESIS

Para tener proteccin cardiovascular y/o renal en la hipertensin es necesario:


Mantener la TA en el objetivo Bloqueo de Sistema RAA ARA II: eficacia con mejor tolerabilidad (adherencia)

Beneficios cardiovasculares del bloqueo del S-RAA


Reduccin de la TA Proteccin renal Prevencin de la Diabetes Mellitus tipo 2 Sobrevida mayor en falla cardaca

Beneficios en el estado post-IAM


Prevencin secundaria en el EVC Prevencin secundaria en el IAM

La efectividad no depende solamente de la eficacia del medicamento sino del diagnstico correcto y del apego al tratamiento
Eficacia, Eficiencia y Efectividad

Eficacia

Diagnstico Correcto

Apego al Tx.

Efectividad clnica

90%
90% 95%

X
X X

90%
90% 90%

X
X X

70%
80% 90%

57%
65% 77%
El-Serag. Gastroenterology. 2006;11:38.

Dosis nica diaria.

Reduccin predecible de la presin arterial. Control estable por 24 horas. Capacidad de combinacin sinrgica. Reduccin de frecuencia de crisis hipertensivas. Beneficios ms all del control de la presin arterial. Reduccin de presin intraglomerular. Sobrevida Reduccin de mortalidad Rpido inicio de accin

Adherencia

Eficacia

Sin interaccin farmacolgica.


Baja tasa de falla teraputica. Eficacia an en dosis omitidas.

Antihipertensivo Ideal

Facilidad de uso. Buena relacin costo-eficacia. Mejora calidad de vida. Disponibilidad universal.

Accesibilidad

Seguridad

Sin modificacin de parmetros metablicos. Sin empeoramiento de comorbilidad asociada. Bajo riesgo de hipotensin. Sin metabolitos txicos. Mnima activacin simptica.

El antihipertensivo ideal debe tener:


Reduccin predecible de la presin arterial, no influenciada por la posicin (ortostatismo)1,5,6
24 horas de eficacia con la dosis una vez al da (de accin prolongada con una alta adherencia)1,2,6 Bajo promedio al fracaso1,6 Poca o ninguna interaccin medicamentosa1, 7

Capacidad para combinarse con otros frmacos antihipertensivos, con efectos sinrgicos1,5,6,7

1. Gupta PK, Gupta H and Khoynezhad A. Pharmaceuticvals 2009; 2: 66-67) 2. Naidoo DP and Seedat YK. Cardivascular Drug Reviews 1999; 17 (2): 187-191 3. Alexopoulos E. Kidney international 2004; 65: 341-355 4. Laakso M, Karjalainen L, Lempiainen-Kuosa P Hypertension 1996; 28: 392-396 5. Neutel JM Gilderman LI. Journal of Clinical Hypetension 2008; 10 (s1): 33-39 6. Neutal JM Prog Cardiovasc Nurs 2002; 17 (2) 81-8 7. Moore MA Journal of Clinical Hypertension 2001: 3 (1) 37-44

El antihipertensivo ideal debe tener:


Reduccin de la presin intraglomerular1,3
No tiene efecto sobre los parmetros metablicos (lpidos y glucosa)1,5,6,7

Reduccin probadas en la frecuencia de crisis hipertensivas1


Reduccin demostrada de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular7 Sin riesgo de exacerbar las condiciones comrbidas (obesidad, hiperlipidemia, insuficiencia cardaca congestiva, la EPOC, DM)1,3,4,6,7

Riesgo mnimo de hipotensin1


1. Gupta PK, Gupta H and Khoynezhad A. Pharmaceuticvals 2009; 2: 66-67) 2. Naidoo DP and Seedat YK. Cardivascular Drug Reviews 1999; 17 (2): 187-191 3. Alexopoulos E. Kidney international 2004; 65: 341-355 4. Laakso M, Karjalainen L, Lempiainen-Kuosa P Hypertension 1996; 28: 392-396 5. Neutel JM Gilderman LI. Journal of Clinical Hypetension 2008; 10 (s1): 33-39 6. Neutal JM Prog Cardiovasc Nurs 2002; 17 (2) 81-8 7. Moore MA Journal of Clinical Hypertension 2001: 3 (1) 37-44

Tratamiento farmacolgico

IECA: Inhibidor de la Enzima Conversora de la Angiotensina ARA-II: Antagonista del Receptor de la Angiotensina II ACC: Antagonistas de los canales del calcio.

Journal of Hypertension 2008, 26:18911900

Evolucin de los antihipertensivos


ARA II de mayor potencia ARA II IECAS Bloqueadores Alfa-1
1990 1980
Captopril (1981)

2005
losartn (1995)

Calcioantagonistas
Beta bloqueadores Diurticos
1950
Reserpina (1949)

Prazosina (1977)

1970

Nifedipina (1975)

1960

Propranolol (1965) Furosemida (1964) Verapamilo (1963)

Hidroclorotiazida (1958)

Antagonistas del receptor de Angiotensina II


Losartn
Valsartn

Irbesartn
Candesartn

Telmisartn
Eprosartn

Olmesartn
Acilsartan

Pharmacologic Effects of Antagonists on the Renin-Angiotensin-Aldosterone System


Angiotensinogen Renin Angiotensin I Angiotensin-converting enzyme Angiotensin II Angiotensin II-receptor blocker Angiotensin-converting enzyme inhibitor Bradykinin Kininase II Inactive Decreased peripheral vascular resistance Kininogen Kallikrein Vasodilation

Angiotensin II Type I Receptors

LEGEND Stimulatory signal Reaction

Aldosterone secretion

Vasoconstriction

Inhibitory pharmacologic effect

Increased Na+ and H2O reabsorption

Increased peripheral vascular resistance

Ceconi C, et al. Cardiovasc Res 2007;73:237-46; Faxon DP, et al. Circulation 2004;109:2617-2625; Schmidt-Ott KM, et al. Regul Pept 2000; 93:65-77; Song JC, White CM. Pharmacotherapy 2000;20:130-9; Song JC, White CM. Clin Pharmacokinet 2002;41:207-24; Coleman CI, et al. AHRQ Comparative Effectiveness Review No. 18. October 2009.

Para tener proteccin cardiovascular y/o renal en la hipertensin es necesario:


Mantener la TA en el objetivo Bloqueo de Sistema RAA

ARA II: eficacia con mejor tolerabilidad (adherencia)

Beneficios cardiovasculares del bloqueo del S-RAA


Reduccin de la TA
Proteccin renal Prevencin de la Diabetes Mellitus tipo 2 Sobrevida mayor en falla cardaca Beneficios en el estado post-IAM

Prevencin secundaria en el EVC


Prevencin secundaria en el IAM

Perfil de Azilsartn
Azilsartn es un nuevo antagonista de receptores de angiotensina II (ARAII) de alta afinidad indicado para el tratamiento de la hipertensin como monoterapia o en terapia combinada en adultos.1 La reduccin de la presin arterial disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente eventos cerebrovasculares e infartos miocrdicos.1 Puede usarse solo o en combinacin con otros agentes antihipertensivos.1

1. Azilsartan medoxomil Inserto del paquete. Deerfield, IL; 2011.

Ritmo circadiano y presin arterial


Variabilidad de la Presin arterial

R. Daniel Rudic and David J. Fulton. Pressed for time: the circadian clock and hypertension. J Appl Physiol 107: 13281338, 2009.

Azilsartn medoxomilo: comparacin con otros ARAs


Tiempo para la disociacin de diversos antagonistas del receptor 1 de la Angiotensina II

1. Ojima M, et al. JPET 2011;336:801-808;

Estudio comparativo: Azilsartn, Valsartn y Olmesartn

1. White WB, et al. Hypertension 2011;57:413-420; 2. Bakris GL, et al. J Clin Hypertens 2011;13:81-88

Evidencias del beneficio con la Terapia combinada

Combinar dos medicamentos a dosis bajas es 5 veces ms efectivo que doblar la dosis de la monoterapia

The American Journal of Medicine 2009. 122, 290-300

The American Journal of Medicine 2009. 122, 290-300

Razones para el empleo de combinaciones en el tratamiento de la hipertensin arterial


Eficacia, Eficiencia y Efectividad

Varios frentes de ataque

Balance de fenmenos de la regulacin-contrarregulacin

Mayor adherencia al tratamiento

Menos eventos y reacciones adversas


Dr. Luis Alcocer

La clasificacin es igual a la del 2007. La meta para reduccin de la presin es en general a menos de 140/90 inclusive en diabticos. Se enfatiza la necesidad de tratar el riesgo cardiovascular global y no solo la cifra de T.A. Se enfatiza el uso de M.A.P.A. Y el registro en casa de las cifras tensionales. En la mayora de los pacientes se recomienda el bloqueo del SRAA. En pacientes de alto riesgo se recomienda iniciar con combinaciones.

Recomendaciones de las guas ESC ESH 2013

AZILSARTN EN COMBINACIN
CON DIURTICO.

Todos los diurticos son natriurticos


Trmino neo-latino, de natrium (Na, sodio) + uresis (orinar, del Griego oursis). Primer uso:19571 Por lo tanto, lo importante en hipertensin arterial NO es la cantidad de agua que se pierde en forma de orina, sino: La cantidad de sodio eliminada con respecto a la ingerida.
1. Merriam-Webster dictionary on-line. Accessed on March 20th, 2013

Tratamiento farmacolgico

Journal of Hypertension 2008, 26:18911900

Tiazida

Molecularmente son diferentes

Farmacocintica comparativa de Clortalidona vs hidroclorotiazida

CLD tiene una vida media ms larga pues es secuestrada por los eritrocitos.

Carter BL, et al. Hypertension. 2004;43:4-9. Sica DA. Hypertension. 2006;47:321-322.

Efectos diferentes de la Clortalidona contra hidroclorotiazida


Inhibicin de la anhidrasa carbnica >10 000 que Hidroclorotiazida Efecto antiadrenrgico Efecto antiagregante plaquetario Efecto renoprotector Clortalidona reduce TGF--1 y 2
TGF-: Factor Crecimiento Transformante beta
Ferrario, CM. Physiological concepts of renin angiotensin system, Hypertension 2010;55

TGF--1

TGF-: Factor Crecimiento Transformante beta


Ferrario, CM. Physiological concepts of renin angiotensin system, Hypertension 2010;55

Efectos deletreos de la accin sostenida de la Angiotensina II

Ang II: Angiotensina II MEC: Matriz Extracelular FG: Filtracin Glomerular Efecto positivo

Ferrario, CM. Physiological concepts of renin angiotensin system, Hypertension 2010;55

Efecto de Clortalidona vs. Hidroclorotiazida en MAPA y Presin de Consultorio

Anlisis conjunto de 29 estudios con CLD y 108 con HCTZ (52 sem Tx)
CLD: Clortalidona HCTZ: Hidroclorotiazida PAS: Presin Arterial Sistlica
Ernst ME, et al. Am J Hypertens. 2010;23:440-446. Ernst ME, et al. Hypertension. 2006;47:352-358.

Lo que se pronostica. JNC 2013

La evidencia de los ensayos clnicos


sobre eventos cardiovasculares sustentan el uso de diurticos del tipo de la clortalidona

George L. Bakris, MD, FAHA, FASN First LatinAmerican Hypertension Summit; Los Cabos Mexico 2013

LA CLORTALIDONA Y LA HIDROCLOROTIAZIDA MODIFICAN LOS DESENLACES POR MUERTE ?

CLORTALIDONA y ensayos clnicos


La CLD ha sido el diurtico estandar usado en la mayora de los ensayos clnicos de los EU con estudios de desenlaces, en donde se han reportado beneficios.

CLD: Clortalidona, HCTZ: Hidroclorotiazida, CV: Cardiovascular


Ernst ME, et al. J Clin Hypertens. 2009;11:5-10. Anonymous. JAMA. 1979;242:2562-2571. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Circulation. 1990;82:1616-1628. Dorsch MP, et al. Hypertension. 2011;57:689-694. SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.

Empleo de Hidroclorotiazida en grandes estudios

CLD: Clortalidona, HCTZ: Hidroclorotiazida

Ernst ME, et al. J Clin Hypertens. 2009;11:5-10. Anonymous. JAMA. 1979;242:2562-2571. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Circulation. 1990;82:1616-1628. Dorsch MP, et al. Hypertension. 2011;57:689-694. SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.

Fundamentos de la seleccin de clortalidona en el desarrollo de Azilsartn / clortalidona


Vida media (t ) y accin prolongada de clortalidona

Mayor eficacia antihipertensiva (mmHg) de la clortalidona en comparacin con HCTZ


Reduccin del 21-30% de eventos muerte CV relacionados con la hipertensin Buena eficacia en la disminucin de la TA en dosis de < 25 mg / d con bajo riesgo de hipokalemia. El riesgo de hipokalemia disminuye cuando se combina con un bloqueador del SRAA

Estudio comparativo: Azilsartn + Clortalidona vs Clortalidona

Efectivo al combinar con clortalidona

1. White WB, et al. Hypertension 2011;57:413-420. 2. Datos en archivo.

La proporcin de respondedores con el uso de Azilsartn + clortalidona llego a ser entre 70 y 85% con la combinacin de dosis fija logrando una presin arterial < 140/90 mmHg

J Clin. Hypertens 2012; 14:284292. 2012

La proporcin de pacientes que lograron llegar a la meta PAS <140 mmHg y de PAD <90 mmHg estuvo en un rango entre 70% y 85% en el grupo de combinacin dosis fijas.

Domenic Sica, MD; et al.J Clin Hypertens. Greenwich. 2012; 14:284292. 2012

Al disminuir la presin se disminuye el riesgo

Pero adems es:


RESTAURAR EN EL HIPERTENSO, LA EXPECTATIVA DE VIDA CON CALIDAD, COMO SI FUERA NORMOTENSO

Mensajes clave sobre las combinaciones fijas:


INICIAR EL TRATAMIENTO LO MS TEMPRANAMENTE POSIBLE

ALCANZAR LAS METAS EN EL PRIMER INTENTO

ALCANZAR LAS METAS EN EL MENOR TIEMPO POSIBLE

MEJORAR LA ADHERENCIA A LA PRESCRIPCIN


Dr. Luis Alcocer

Diferenciadores de la combinacin AZILSARTAN-Clortalidona


ALTAS POSIBILIDADES DE ALCANZAR LAS METAS EN EL PRIMER INTENTO

COMBINACIN NICA DE UN EFICIENTE ARA II CON UN MEDICAMENTO QUE HA PROBADO DISMINUIR LA MORTALIDAD

MENORES EFECTOS COLATERALES

CONTROLA MEJOR LOS MECANISMOS DEL DAO CARDIOMETABLICO


Dr. Luis Alcocer

CONCLUSIONES

AZILSARTAN SE HA DEMOSTRADO COMO UN MEDICAMENTO ARA -2 POTENTE PARA EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL. LA CLORTALIDONA ES UN DIURETICO NO TIAZIDICO QUE HA DEMOSTRADO SU UTILIDAD EN PACIENTES HIPERTENSOS.

LA COMBINACION DE AMBOS MEDICMENTOS OFRECE UNA POTENCIACION EN CUANTO A EFECTO ANTIHIPERTENSIVO.

SE ALCANZAN LAS METAS EN UN 85% DE LOS PACIENTES HIPERTENSOS.


Dr. Luis Alcocer