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SEMINARIO 2

INFLAMACIÓN
Y. Barral, L. Bermejo, J. Blanco, O. Brito, P. Buendía, V. Buitrago, A. Cabañas, J.M. Carpio, E. Carvajal, E. Cebada

Inmunología - Grado en Medicina

La inflamación es una respuesta en la que se produce un desplazamiento de leucocitos y de moléculas plasmáticas hacia regiones de infección o de lesión tisular

CAUSAS

Endógenas

- Necrosis tisular - Rotura ósea

Exógenas

- Mecánicas - Físicas - Químicas - Biológicas - Inmunológicas

PRINCIPALES EVENTOS  INCREMENTO DEL DIÁMETRO VASCULAR  AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR .

PRINCIPALES EVENTOS  INDUCCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LAS CÉLULAS ENDOTELIALES  INDUCCIÓN EN EL ENDOTELIO DE LAS MOLÉCULAS RESPONSABLES DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE EN EL LUGAR DE LA INFECCIÓN .

PRINCIPALES EVENTOS QUIMIOTAXIS  .

SIGNOS DE LA INFLAMACIÓN .

 INFLAMACIÓN CRÓNICA: Puede durar meses o incluso años. con la proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo. y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmáticos y migración de leucocitos. y se caracteriza por el infiltrado de linfocitos y macrófagos. . INFLAMACIÓN AGUDA: Es de duración corta. se inicia muy rápidamente.

Fase inicial .1.

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inflamación Tipo celular Células endoteliales. mastocitos y fagocitos .Receptor Receptor C5a C5a Especificidad Funciones Quimiotaxis. mastocitos y fagocitos Receptor C3a C3a Quimiotaxis. inflamación Células endoteliales.

Superficie desprotegida • ESCISIÓN ESPONTÁNEA DE C3 FACTOR D C3a C3b INFLAMACIÓN Hidrólisis e inactivación en fase líquida Unión covalente a las superficies microbianas Unión al FACTOR B C3bB CONVERTASA DE LA VÍA ALTERNATIVA Unión al FACTOR P Hidrólisis gracias al FACTOR D C3bBb .

2. Fase intermedia .

• Los mastocitos. y el complemento liberan mediadores que producen inflamación y alteraciones en el endotelio para favorecer el paso de leucocitos al tejido.• Uno de los principales objetivos del proceso de inflamación es atraer a los leucocitos al foco de la infección y permitir su paso desde la sangre a los tejidos. . macrófagos tisulares.

IL-8. PAF. y factores quimiotácticos (ECF –A. heparina. • Macrófago  TNF-α. .MEDIADORES • Mastocito  libera histamina. IL-6. PGE2 . También activa neutrófilos. mastocitos y basófilos. IL-18. IL-1. • Plaquetas  liberan histamina y quimiocinas. IL-12. activadas • C3a y C5a  activan el endotelio. NCF) • Basófilo  refuerza la acción del mastocito.

PGE2 . Expresión de moléculas adhesión (selectinas P y ligandos de integrinas) en endotelio por acción histamina. Aumento de la permeabilidad capilar (histamina .ACTIVACIÓN Y CAMBIOS EN EL ENDOTELIO • Vasodilatación (NO. • • Disminución del flujo sanguíneo por aumento de la viscosidad debido a la salida de líquidos. leucotrieno B4) edema. C5a. histamina. aumento de la temperatura. trombina. IL-8 TNFα. de E. PAF. PGI2)  eritema.bradicinina. el de y • .

LFA-1. que se une débilmente al PSGL-1 de neutrófilos. cuyo ligando es el ESL-1 del neutrófilo. • El TNF α y la IL-1 liberados por los macrófagos estimula en el endotelio la aparición de selectina E.EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN EL ENDOTELIO • Es fundamental para la adhesión de los leucocitos permitir su salida del vaso a los tejidos. y la expresión en la superficie del endotelio de ligandos de las integrinas leucocitarias (VLA4. y • La histamina y la trombina inducen la expresión en el endotelio de la vénula de PAF y la selectina P. Mac-1) .

que se unen preferentemente a distintos tipos de leucocitos LFA-1.•Las células endoteliales expresan de forma secuencial distintas moléculas de adhesión. Mac-1 VLA-4 .

RECLUTAMIENTO DE CÉLULAS EFECTORAS NEUTRÓFILO FACTOR QUIMIOTÁCTICO .

Activación de leucocitos: mientras ruedan interaccionan con quimiocinas que provocan una reordenación del citoesqueleto (cambio de forma. 2.1. Adherencia estable: por medio de integrinas. Transmigración o diapédesis: por reorientación de las integrinas y por acción de quimiocinas ( p.ej: IL-8. 4. . mayor movilidad) y un aumento de afinidad de las integrinas. LTB4). Rodamiento de los leucocitos: adhesión al endotelio por interacciones débiles con selectinas E y P  rodamiento. 3. (Eosinófilos y linfocitos pueden sin implicar selectinas interaccionando con VCAM-1). C5a.

QUIMIOTAXIS
SUSTANCIAS QUIMIOTÁCTICAS • Quimiocinas: específicas de los distintos leucocitos: IL-8 (neutrófilos, linfocitos), MCP-1 (monocitos) • ECF-A (eosinófilos), NCF (neutrófilos), LTB4 • PAF (neutrófilos) • Complemento: C5a (neutrófilos), C3a (eosinófilos).

3. Citocinas proinflamatorias

CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
• Según su origen:
– Linfocinas – Monocinas – Interleucinas

• PROPIEDADES – Pleiotropismo – Redundancia – Sinergia – Antagonismo

• Según su función:
– Quimiocinas – Interferones – Hemopoyetinas

fibroblastos y células dendríticas. PMN. monocitos y fibroblastos. epiteliocitos. • CLASIFICACIÓN: IL-1α IL-1β . plaquetas. • ACTÚA SOBRE: Células endoteliales. monocitos.INTERLEUCINA-1 • PRODUCTORES: Macrófagos.

neutrófilos. – Tipo II: Sobre linfocitos B.INTERLEUCINA 1 • RECEPTORES: – Tipo I: Sobre la mayoría de células. monocitos y células de la médula ósea • EFECTOS: – LOCAL: Transmigración de Leucocitos – SISTÉMICO: Pirógenos: aumento de la temperatura corporal: fiebre .

INTERLEUCINA 6 • PRODUCTORES: Linfocitos Th2 y Macrófagos. Fibroblastos • ACTÚA SOBRE: Fundamentalmente sobre hepatocitos .

INTERLEUCINA 6 EFECTO EN INFLAMACIÓN: Estimular la producción de Proteínas de fase aguda: fibrinógeno .

INTERLEUCINA 6 • RECEPTOR: – Complejo de alta afinidad • 2 GP de membrana • IL-6R: componente receptor (80 kDa) • Componente transductor de señal: (130 kDa) Receptor: Cromosoma 1: brazo l. . IL-6: Cromosoma 7 brazo c.

57 Da .TNF-α PRODUCTORES: Macrófagos y células dendríticas. Linfocitos Th1. Mastocitos y Hepatocitos ACTÚA SOBRE: Vascular Endotelio RECEPTORES: TNF-R1: (CD120a). NK. 55Da TNF-R2: (CD129b).

TNF-α • EFECTO LOCAL: Coagulación de vasos sanguíneos pequeños locales • EFECTO SISTÉMICO: TNF liberado por sepsis: o Vasodilatación o Aumento de permeabilidad o Shock séptico o Fallo de órganos vitales .

TNF-α ESTRUCTURA Precursor: 225Aminoácidos TACE: Hidroliza el TNF-α Homotrímeros: En membrana (mem-TNFα En solución (s-TNFα) .

Fase final: Reparación de los daños tisulares y vasculares causados por la inflamación Inflamación crónica .4. Inflamación aguda.

Inflamación (inmunidad innata) Lesión (mediadores inflamación) Agentes patógenos Reparación tisular RLO Lesión tisular Neutrófilos (PMN) Macrófagos Enzimas hidrolíticas NO .

H2O2 -OH  Daño: células endoteliales. inactiv.. • Enzimas hidrolíticas de los lisosomas leucocitarios     Proteasas: Elastasa Colagenasa Otras inh. α1-antitripsina EDTA α2-macroglobulina • Óxido nítrico (NO)  Vasodilatador  Radical libre  iNOS macrófagos citoquinas y productos microbianos . antiproteasas  Antioxidantes . eritrocitos y céls. de parénquima.MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN QUE PROVOCAN DAÑO TISULAR • Radicales libres del oxígeno (RLOs)  Tipos: O2.

endotel Citoquinas Angiogénesis Fibroplasia •Fases 1-Fase proliferativa (2-3 días)  Fibroplasia Tejido granular Depósito colágeno (1-3 semanas) * Factores de crecimiento: TGF-α y β. FGF (p. Migración Prolif. EGF. FGF-2 Angiogénesis a partir de vasos preexistentes Brotes capilares Trama madura .endotel. celular (quimiotaxis) *Factores de crecimiento: PDGF( p. VEGF).ej. FGF-2 y KGF (FGF-7)).REPARACIÓN TISULAR Fibroblastos Macrófagos Reparación tisular Linfocitos Cicatrización Céls. PDGF  Angiogénesis Células mad. CTGF.ej.

FASE PROLIFERATIVA .

 2-Fase de reepitelización  Función: formación de barrera contra el medio externo (cubierta epitelial)  Efectores: – – Queratinocitos basales (memb. basal (no dañada) Herida (día 3) b) Herida moderada (daño mem. glándulas sudoríparas y sebáceas  Proceso: – 1º-División – 2º-Migración (sobre tej. basal herida) Apéndices dérmicos: folículos pilosos.Fase de maduración y remodelación (meses después) Función: aumento de la resistencia ( hasta 80% de la original) Lineas tensión Nivel degradación colágeno (tipo III) = producción de colágeno (de tipo) Apoptosis vasos sanguíneos . basal (placa basal) y bajo ECM provisional a) Herida superficial: memb.)  Función: reducción de la superficie de la herida (40-80%)  Efector: Fibroblastos Miofibroblastos Eje de contracción     4. basal): bordes herida (apéndices dérmicos) c) Herida profunda (daño apéndices): dificultad de cicatrización Centro herida – 3º-Proliferación y diferenciación (tras la inhibición por contacto)  3-Fase de contracción (1 semana aprox. granular) – * * * Activador plasminogénico Desplazamineto sobre la mem.

Curación por primera intención Costra Curación por segunda intención 24 horas Neutrófilos Coágulo 3 a 7 días Mitosis Tejido de granulación Macrófago Fibroblasto Capilares nuevos Contracción de la herida Semanas Unión fibrosa .

+ graves •    •     Causas Infecciones persistentes Enfermedades sistema inmune (enf.INFLAMACIÓN CRÓNICA Inflamación prolongada (semanas o meses) Daño tisular + intentos de reparación • Tipos  Mantenimiento inflamación aguda Drenaje bacterial Infección linfática  Inflamación progresiva sin manifestación aguda Enf. autoinmunes y alergias) Exposición prolongada a agentes tóxicos (exógenos y endógenos) Características Daño tisular mayor Acumulación leucocitaria Proceso de fibrosis Exceso de tejido cicatricial + cantidad Predominancia de macrófagos en la respuesta inflamatoria Inflamación granulomatosa colageno .

plasmat. macrófagos Granuloma Estructura: patógeno > células asilamiento ( macrófagos > linfocitos + cel.) Causas: Agentes patógenos que no pueden ser fagocitados Sustancias extrañas (externas e inertes) Procesos asociados: Necrosis Caseosa o abscesificada Fibrosis Sarcoidosis Fusión con otros granulomas Tuberculosis .INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA     – – – Formación: Activ.infocitos T Activ.

Artritis reumatoide Etiología.5. síntomas y tratamiento .

¿QUÉ ES? . crónica y degenerativa .Enfermedad autoinmunitaria.Inflamación sinovial poliarticular de las articulaciones periféricas .

.

-Más frecuente en mujeres -Incidencia: 3 casos nuevos por 10.000habitantes cada año -Aparece en torno a los 40-50 años -No relacionada con razas o áreas geográficas determinadas.EPIDEMIOLOGÍA -Afecta al 1% de la población. .

rigidez y aumento de tamaño de las articulaciones afectadas -Fatiga -Inapetencia -Dolores musculares generalizados -Debilidad .SÍNTOMAS -Dolor.

RESULTADO .

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TRATAMIENTOS •SINTOMÁTICOS •AINEs •CORTICOIDES •FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD •COMPUESTOS DE ORO •PENICILAMINA •ANTIPALÚDICOS •METOTREXATO •AZATIOPRINA •CICLOFOSFAMIDA •ÉTIOLÓGICOS .

Fármacos antiinflamatorios: mecanismos .6.

a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa.com . antipiréticos. antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina. •Hay dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios: a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides. scienceclarified. que son los más potentes antiinflamatorios b) Los analgésicos.ANTIINFLAMATORIOS •Son: Agentes de estructura química diferente que inhiben la síntesis de prostaglandinas.

leucotrienes. • • . tienen una vida media muy corta. lipoxinas o lipoxenos. Biosíntesis: La fosfolipasa A2 convierte el ácido araquidónico en distintos eicosanoides como las prostaglandinas.PROSTAGLANDINAS • Prostaglandinas ó prostanoides y leucotrienes: Son autacoides u hormonas locales: Actúan a corta distancia. no se almacenan.

es agregante plaquetario intravascular.PROSTAGLANDINAS • PGI2: Prostaciclina 2. sintetizado por las plaquetas. Es sintetizada por la célula endotelial es: antiagregante. contrae músculo liso de arterias y bronquios. citoprotectora gástrica y en aparato yuxtaglomerular libera renina. . vasodilatadora. (fármacos que inhiban a PGI2 pueden reducir la tasa de filtración glomerular y llevar a insuficiencia renal aguda). • TXA2: Trobaxano A2.

Las endotoxinas inducen poderosamente la COX2 en monocitos y macrófagos. factores séricos.CICLOOXIGENASAS • La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas que catalizan la síntesis de prostaglandinas. COX2 es inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y el meloxicam. factores de crecimiento. • . • Existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas: • COX1: enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo. COX2 :enzima inducida por citokinas. La COX2 puede incrementar más de 20 veces durante la reacción inflamatoria.

Metilprednisolona. Mecanismo de acción de los corticosteroides: Inducen la síntesis de proteínas como la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2 Cortisona. • • • Hipercortisolismo o Sindrome de Cusihing . • Incremento de susceptibilidad a las infecciones y agravamiento de las mismas • Trastornos oculares: Cataratas • Alteraciones digestivas: Dispepsia. atrofia de la glándula. debilidad muscula • Osteoporosis. • • Inhibición hipofisaria: inhibición de la secreción de ACTH y en consecuencia de su efecto estimulante sobre la adrenal. Prednisolona. Dexametasona. redistribución de grasa. Hidrocortisona. glucosuria.CORTICOESTEROIDES • Son hormonas que pueden ser: • Corticosteroides naturales: Hormonas sintetizadas por la corteza adrenal. • Corticosteroides semisintéticos: Son análogos estructurales de los corticosteroides naturales. Toxicidad y efectos colaterales: • Hiperglucemia. riesgo de úlcera gástrica.

HIPERCORTISOLISMO O SINDROME DE CUSIHING Alguno de los síntomas son: Cara de luna llena. socreum. estrías. osteoporosis.sld.cu . aumento de peso. cuello de búfalo.

la artritis rematoidea).com/gif/adam/images/en . inmunodepresor y antialérgico: Enfermedades reumáticas (como inflamaciones crónicas. • Tratamiento sintomático en enfermedades no hormonales. en razón de su efecto antiinflamatorio.howstuffworks. static. colitis ulcerosa. enfermedades alérgicas (asma bronquial). Insuficiencia adrenal. hiperplasia adrenal congénita.USOS CLÍNICOS DE LOS ESTEROIDES • En enfermedades hormonales como terapéutica sustitutiva. ezcema. lupus eritematoso. leucemia linfoide.

y producen efectos G-I y renales. Inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2. ibuprofeno. celecoxib. indometacina. • • .ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS AINEs • Algunos son drogas que inhiben tanto COX1 como COX2 : aspirina. piroxicam. como también los salicilatos. El endotelio secreta prostaglandinas. • Efectos a nivel vascular. • Efectos antipiréticos: En el SNC. en el hipotálamo se sintetizan prostaglandinas que aumentan la temperatura corporal. la nimesulida. • Efectos antiinflamatorios. diclofenac. Efectos de los AINE: • Efecto analgésico: Por prevenir la síntesis de prostaglandinas involucradas en el dolor. También inhiben la agregación plaquetaria. la nabumetona y el etodolac.

Enfermedades autoinflamatorias: TRAPS .7.

ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS • Procesos inflamatorios agudos. infecciosas o neoplásicas • Inmunidad innata • Herencia mendeliana . recurrentes o persistentes. en los cuales no se evidencian causas autoinmunitarias.

ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS .

con una periodicidad diferente para cada una de ellas • Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) • Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica (HIDS) • Síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS) .SÍNDROMES HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIÓDICA (HPFS) • Episodios inflamatorios agudos. autolimitados y de duración variable. que recurren a lo largo del tiempo.

SÍNDROMES HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIÓDICA (HPFS) .

que codifica para el receptor 1 del TNF (TNFR 1) .TRAPS • Herencia autosómica dominante: mutaciones del gen TNFRSF1A.

TRAPS .

TRAPS Situación normal Situación patológica (TRAPS) .

etanercept • bloqueadores de IL-1: anakinra .TRAPS • Complicaciones por amiloidosis secundaria • Tratamiento sintomático • bloqueadores de TNF: glucocorticoides.

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