ANTICOAGULANTES, TROMBOLÍTICOS E ANTIPLAQUETÁRIOS

TROMBOEMBOLISMO VENOSO
 Epidemiologia : • 2 milhões a cada ano nos EEUU • doença silenciosa...>>> após 50 anos enfarto do miocárdio,derrame cerebral  fatores risco : cirurgias(ortopédicas) , alterações na coagulação, doenças autoimunes, doenças cardiocirculatórias, tumores, imobilidade , fármacos ( estrógenos ) .....  tríade de Virchow : estase sanguínea, lesão do . endotélio . hipercoagulabilidade

TROMBOEMBOLISMO VENOSO
 Trombo formado – conseqüências :  assintomático  lise espontânea  obstrução da circulação  migrar para outros locais ( pulmões )  combinações destas conseqüências

INDICAÇÕES ( American College of Clinical Pharmacy )
• The prophylaxis of thromboembolism disorders of venous origin, in particular those which may be associated with orthopaedic surgery. • The prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) due to acute illness. • The treatment of venous thromboembolism disease (VTED) presenting with deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE) or both. • The treatment of unstable angina (UA) and non-Q-wave myocardial infarction (NQMI), administered concurrently with aspirin. • The prevention of thrombus formation in the extracorporeal circulation during haemodialysis.

HEPARINA
 Polímero natural formado de fragmentos de oligossacarídeos (PM 12000 a 15000 g/mol) • presente nos mastócitos participa na armazenagem de histamina nos grânulos secretórios.  Atividade : 1U = qtde. necessária p/ manter 1ml sangue de gato s/ coagular por 24h a 0 ºC

HEPARINA
• mec. de ação : após liberação aumenta a velocidade em 1000x da ligação entre antitrombima e trombina agindo como um catalisador na reação de inativação da trombina. • resistência : pode ocorrer em pacientes c/ déficit de antitrombina ( cirrose hepática , síndrome nefrótica e coagulação intravascular disseminada ) altas doses de heparina não prolongam a aPTT – atividade parcial do tempo de tromboplastina

HEPARINA
 Farmacocinética : • não é absorvida por v.o. • administração s.c. ação após 1h.- ou i.v. imediata ; • 5h > t1/2 > 1h ( depende da dose e do peso molecular: ↓ PM = ↑ t1/2 ) ; • degradada pelo sistema P450 ; eliminação urinária.

HEPARINA
 Indicações terapêuticas : • na circulação extra-corpórea • na trombose venosa • na profilaxia da trombose venosa (s.c.) • coagulação intravascular disseminada • coágulos na gravidez* • Obs.: monitorar aPTT ( atividade parcial do tempo de tromboplastina )

HEPARINA
 Efeitos adversos : • sangramento em menos de 3% dos pacientes tratados ,revertido com infusão i.v. de sulfato de protamina • diminuição plaquetária após 5-10 dias de tratamento ; alterações hepáticas ; osteoporose ; ↓ síntese de aldosterona

TROMBOCITOPENIA E TROMBOSE INDUZIDOS PELA HEPARINA
• complicações raras c/ elevada morbidade ( < 150.000 plaquetas/mm3 )  mecanismo imune causado por anticorpos IgG-heparina → ativação plaquetária → fator plaquetário ( FP4 ) → complexo FP4 + IgGheparina→coágulo → trombose  tratamento : suspender heparina e substituir por inibidor direto da trombina ( hirudina ou ximelagatran ).

HEPARINA NÃO FRACIONADA (UFH)
• Características : obtida da mucosa intestinal do porco e pulmão do boi. • Mec. de ação : liga-se e altera estrutura conformacional da antitrombina ; inibe fator Xa e IIa (1:1) • Farmacocinética : s.c – abdominal (efeitos após 1h ) ; i.v. infusão ; t½ 2,5h ; depuração hepatica e renal ; grande variação interindividual devido ligações plasmáticas c/ proteinas, macrófagos, fatores plaquetários,fibrinogênio…

HEPARINA NÃO FRACIONADA (UFH)
• Monitorização : tempo de ativação parcial da tromboplastina (aPTT) • Efeitos adversos : trombocitopenia ; sangramento ( > risco em alcoólatras , úlcera péptica, idade, insuficiência renal ) ; irritação local injeção; hematoma ; náusea / vômitos e hipersensibilidade . • Antídoto : sulfato de protamina

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (LMWH) ENOXAPARINA
 Características : são fragmentos da UFH obtida por despolimerização ( 1/3 do PM )  Mec. de ação : liga-se e altera estrutura da antitrombina ; inibe fator Xa e IIa (4:1).  Farmacocinética : administração s.c., menor ligação a proteinas e células no plasma ; maior biodisponibilidade que UFH ; pico efeito de 3-5h; t½ 6-8h ; eliminação renal.

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (LMWH) ENOXAPARINA
• Monitorização : medida da atividade do fator anti Xa • Efeitos adversos : trombocitopenia ; sangramento ; irritação local injeção ; hematoma ; náusea / vômitos e hipersensibilidade . • Antídoto : sulfato de protamina ( 75% eficácia)

 Vantagens da LMWH sobre a UFH :  (a) relação dose-resposta previsível,  (b) maior biodisponibilidade,  (c) > t ½ ,  (d) ↓ trombocitopenia .  (e) ↓ hemorragia  Desvantagem :  passagem para o leite em lactantes

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (LMWH) ENOXAPARINA

FONDAPARINUX
 Características : pentasacarídeo sintético ( estrutura da heparina)  Mec. ação : interage com antitrombina modifica estrutura e inibe seletivamente fator Xa . Diferente dos UHF e LMWH não tem ação direta sobre IIa ( trombina ).  Farmacocinética :100% absorção s.c.; pico plasmático 2h. ; liga-se no plasma somente a antitrombina ; eliminação urinária “ in natura ”; t½ 17-21h ; efeito anticoagulante 2-4 dias após retirada

FONDAPARINUX
 Monitorização : função renal ( creatinina > 30mL/min) ; avaliar sinais e sintomas .  Efeitos adversos : sangramento 2-3% ; sem afinidade FP4 →não ocorre trombocitopenia ; intoxicações :não possui antídotos.  Usos : cirurgias ortopédicas , embolismo pulmonar , tromboses de veias profundas  Pacientes especiais : cuidados idosos; insuficiência renal, poucos estudos na gravidez e lactação.

ANTICOAGULANTES ORAIS
• Derivados da Hidróxicumarina • Warfarina • Dicumarol • Ximelagatran

DERIVADOS DA 4 –HIDRÓXICUMARINA
• Warfarina e Dicumarol (pouco uso)  Mec. de ação : antagonistas da vitamina K responsável pela síntese hepática dos fatores de coagulação : II (protrombina) , VII, IX ,X  Farmacocinética : absorção oral com pico plasmático de 2 - 8h. ; 99% ligados a proteinas; • inativada no fígado, t½ 25 – 60 h ; • passagem para o feto; eliminação renal “in natura “ (20%)

DERIVADOS DA 4 – HIDRÓXICUMARINA
 Interações medicamentosas : • (1) substâncias que alteram absorção , distribuição e metabolismo (CYP2C9) da vitamina K ou do fármaco anticoagulante, • (2) substâncias envolvidas na coagulação, • (3) integridade da superfície do epitélio,  Resistência : ingestão excessiva de vit.K e hereditariedade.

WARFARINA

Vitamina K(reduzida)

Fatores de Coagulação

Vitamina K –epóxi-redutase

( Vitamina K oxidada )

DERIVADOS DA 4 –HIDRÓXICUMARINA
• Sensibilidade : presença de alelos da CYP2C9 diminuem o metabolismo ; ocorrem em caucasianos (15%) e afro-americanos e asiáticos (5%) • Toxicidade : hemorragia intracranial e gastrintestinal ; necrose extremidades da pele ( trombose microvascular ); • Cuidados evitar uso na gravidez; associada ao acetoaminofeno ( potencializa warfarina → INR >6 .- valores normais INR = 1 )

DERIVADOS DA 4 –HIDRÓXICUMARINA • Indicações terapêuticas : • prevenção de tromboembolismo em pacientes cirúrgicos e enfartados • prevenção de trombose e embolismo pulmonar causado pela heparina. • utilizar sempre cálculo do índice (INR) e outros fatores para cálculo da dose • monitorização fundamental.

XIMELAGATRAN
• Composto sintético recente ( Exanta® )  mec. ação : pró-droga que se transforma no fígado em melagatran ( inibidor direto da trombina ).  farmacocinética : absorção oral, efeito rápido e eliminação renal.  usos : tromboembolismo ; fibrilação artrial ; trombose venosa profunda.  efeitos adversos : hepatotoxicidade.  desvantagens : não possui antídoto.

PROTOCOLO-TROMBOEMBOLISMO
• Agudamente : anticoagulante de ação rápida (UFH) • Posteriormente : LMWH ou fondaparinux + warfarina ( 5 dias) • Manutenção : terapia anticoagulante continuada ( 3 meses ) • Analisar sempre riscos de sangramento e riscos de trombocitopenia

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS OU TROMBOLÍTICOS

FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS
• Terapia com trombolíticos tendem a dissolver os trombos patológicos e fibrina depositados no local da lesão.  Estreptoquinase : proteina produzida pelo estreptococos β hemolítico  Mec. ação: liga-se ao plasminogênio (alteração conformacional ) ↑plasmina (digestão da fibrina)  Farmacocinética : i.v. , t ½ 40-80 min  Toxicidade: hemorragias (riscos em >75 anos ); raramente anafilaxia e febre

FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS
Ativador do plasminogênio tissular ( tPA ) : produzido por técnica DNA recombinante.  Mec. ação :liga-se a fibrina e ativa plasmina  Farmacocinética : administração i.v. (infusão) t ½ 5 a 10 min.; metabolismo hepático.

Ativador do plasminogênio tissular
 Toxicidade : hemorragias e alto custo.
 hemorragia que resulta de dois fatores • lise de fibrina em “ trombos fisiológicos “ em locais de injúria vascular • um estado de lise sistêmica resultado da formação de plasmina que degrada principalmente a fibrina

MECANISMO DE AÇÃO DA ESTREPTOQUINASE

Fibrinólise

USO DE TROMBOLÍTICOS
 Usos : enfarte agudo do miocárdio ( segmento ST elevado ) e trombose coronariana.  Contra-indicações • até 10 dias do pós-cirúrgico • sangramento no TGI últimos 3 meses • antecedente de acidente vascular cerebral • desordens hemorrágicas • paciente hipertenso  stent é superior aos trombolíticos

FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS

FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS
• as plaquetas são os primeiros elementos hemostáticos nos locais de injúria vascular • participam nas tromboses patológicas : Infarto do miocárdio, trombose vascular periférica, derrame cerebral e na púrpura trombótica trombocitopenica (TTP).  usos : tornaram-se um marco no tratamento de doenças cardiovasculares

INIBIDOR DO TROMBOXANO A2
 Aspirina : interferem na síntese dos eicosanóides , bloqueando a produção de tromboxano A2 ( agregador plaquetário e vasoconstritor) ao inativar a COX 1.  Mec. de ação : provoca inativação completa da COX1 na dose de 160mg/dia; doses superiores inibem as prostaciclinas e prostaglandinas.

INIBIDOR DA FOSFODIESTERASE
 Dipiridamol :  Mec. ação : aumenta a concentração de
AMPc que inibe PAF ( fator de agregação plaquetária )  Usos : administração oral associado a aspirina reduz isquemia

Glicoproteinas
Tirofiban :
 Mec. de ação : ocupa o sítio de ligação do fibrinogênio inibindo agregação plaquetária  Usos : administração i.v. seguida de infusão por 24hs no tratamento da síndrome coronariana aguda e na angioplastia

BLOQUEADORES DE RECEPTORES DA ADP
Ticlopidina e Clopidogrel :  Mec. de ação : pró-drogas bloqueadoras
irreversíveis do receptor da adenosinadifosfato (ADP), responsável pela alteração do formato das plaquetas e sua agregação

 Farmacocinética : rápida absorção v.o. e
biodisponibilidade ; efeitos após 8 a 10 dias da administração; inibição da agregação persiste após alguns dias da retirada

FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS
Ticlopidina e Clopidogrel : • potencializam efeito associados a aspirina  indicações na prevenção de eventos cerebrovasculares recorrentes e nas anginas  efeitos adversos : náusea, vômito , diarréia (20%) trombocitopenia e neutropenia (1%) , hemorragia e púrpuras trombocitopênicas (5%).