Inmunoterpia en oncohematologia.

Jorge Vela Ojeda Departamento de Hematología Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza, IMSS

Immune surveillance.

Trasplante de células hematopoyéticas.

Control Día +1 Día +14 Día +30 .Células de donador en piel de ratón.

Células de donador en ratón. .

El sistema inmune en cáncer. .

Células dendríticas Macrófagos. Monocito CD14+CD16+ . Células NK. Linfocito T CD8. • • • • • • • • Linfocito T CD4.Células citotóxicas. Linfocito T γδ. Células NKT.

Perforinas. .

.Sinergia entre perforinas y granzimas.

Granzima A. .

Granulisina. .

.Fas y FasL.

.Sinapsis inmunológica.

.Microtubule organizing center.

Microscopía de polarización modulada. .Sinapsis inmunológica.

.Citotoxicidad.

.Citotoxicidad.

Immunity 2009.Linfocitos CD4.30:646-655 . Liang Zhou.

Células NK por IF .

NK cells. .

.Desarrollo células NK.

.

.NK cell subsets.

.Subsets of cytolytic molecules.

.Receptores inhibidores y activadores de NK.

Moléculas activadoras NK. .

.Citotoxicidad y escape tumoral de células NK.

Incompatibilidad de KIR. .

• TCH HLA donador no emparentado: 100% incompatibilidad KIR.Genotipo KIR en TCH. • TCH HLA idéntico: 75 incompatibilidad KIR. • TCH HLA idéntico: 25% compatibilidad KIR. .

Intratumor NK cells. .

.Células NK.

Clinical relevance of NK 92. .

Células T. . NK. NKT.

.CD8 y NKT.Linfocitos CD4.

Células NKT .

.Galactosilceramidas.

Nuevos análogos agalcer .

NKT cells. .

Efectos alfa-galactosilceramida .

.Producción de citocinas intracelulares NKT humano.

iNKT and GVHD survival. .

Alpha-gal-cer and GVHD. .

.Eventos inducidos por α-gal-cer.

Células NKT en hígado. .

Células dendríticas. .

.DC y respuesta TH1 y TH2.

Célula dendrítica antitumoral .

.Interacción DCs y NK en cáncer.

.DCs e inmunosupresores.

Células dendríticas. .

TCR+CD4-CD8. Células CD4+CD25+bright CD127-.Células reguladoras. • • • • • • • • Células CD4+CD25+bright Foxp3+. iNKT.Tregs. CD8+ Tregs. NK DC2 Linfocitos T γδ .

.Tregs inducidas y naturales.

.

.Células T reguladoras.

FOXP3 .

.Mecanismos de acción Tregs.

.Células blanco de Tregs.

Células Foxp3 en tejido linfoide. .

Imagen de células Tregs. .

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Abs anti CD25 .

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Stem Cells & Dev 2010. 19(3):333-340. . Vela-Ojeda j et al.Supervivencia global trasplante alogénico.

Terapia celular con Tregs. .

.Tregs en cáncer.

leucemias. Infiltración peritumoral. Inhiben respuesta antitumoral. Incremento en sangre periférica (mieloma múltiple. . linfomas).Tregs en cáncer. Dato mal pronóstico.

CD3+CD4-CD8-. No reconocen péptidos. Activan a macrófagos y células NK. Respuesta Th1 por secreción IFN-γ. Respuesta Th2 por secreción de IL-4. Función antitumoral. . No necesitan de CPA.Linfocitos T γδ • • • • • • • • 5% de linfocitos circulantes.

Linfocitos T γδ

T γδ producen IL-17 en forma temprana.

L Roark. Curr Opin Immunol 2008;20:353–357

T γδ en sanos y enfermos.

Malkovsky M. Clin Appl Immunol Rev 2003; 3: 235–245

T γδ regulan la cardiomiopatía dilatada. Takeda N. Int J Cardiol 2008.125:130–132 .

Immunol Lett. 2007.T γδ antitumoral. Célula LNH γδ lymphocyte Gertner J.110(1):42-53 .

110(1):42-53 . Microscopía confocal Gertner J. 2007.T γδ inducen apoptosis. Immunol Lett.

Immunol Lett. 2007. KARPAS (ALCL) cell line. DAUDI (Burkitt NHL) cell line.110(1):42-53 . Gertner J.T γδ antitumoral. ICHIKAGUA (thymoma) cell line.

2007. Exocitosis de lisosoma (liberación perforina).110(1):42-53 . Gertner J. Immunol Lett.T γδ antitumoral.

Sobrevida pos-trasplante.Linfocitos T con TCR γδ. .

T γδ regula efecto injerto contra mieloma en trasplante alogénico. T γδ basal T γδ día +90 (desaparición de Clona maligna de mieloma).30:529–535 . Galimberti S. Leuk Res 2006.

Queratinocitos T γδ Jameson J. 215: 114–122 . Immunol Rev 2007.DCT γδ en piel.

DCT γδ en piel. 215: 114–122 . Immunol Rev 2007. Jameson J.

Jameson J.DCT γδ reparación heridas en piel. Immunol Rev 2007. 215: 114–122 .

215: 77–88 . T γδ Cels.T γδ en bazo y pulmón. MHC+ Bazo Pulmón PALS O’Brien R. Immunol Rev 2007.

Movilización de células hematopoyéticas. .

iNKT cell mobilization by G-CSF. 16 14 12 10 8 6 10 P=.004 106/L 6 4 2 0 -2 N= 13 13 10 8 CD3va24vb11 basal do CD3va24vb11 moviliza .

pegG-CSF induces NKT cell mobilization. .

DC1 donador sano. Stem Cells Dev 2005.14:310-316 . Vela-Ojeda et al.

.

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Stem Cell Dev 2010. .19(3):333-40.Movilización FoxP3+ CD62L+ donador sano 16 14 12 10 8 10 106/L 6 4 2 3 0 -2 N= 7 7 CD62LFoxP3 basal don CD62LFoxP3 moviliza Vela-ojeda j.

.

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Trasplante no mieloablativo en Ca renal. .

Trasplante no mieloablativo en Ca renal.

LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA Grupo Mexicano.
Supervivencia global
1

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

100

200

300

400

500

Tiempo en días Ruiz-Argüelles, Vela-Ojeda et al. Leukemia & Lymphoma 2004;45:1191-1195.

Supervivencia Global. NK 3x107/kg

Vela-Ojeda et al. Ann Hematol 2006; 85:113-120

Supervivencia global.5x107/kg Vela-Ojeda et al. Ann Hematol 2006. 85:113-120 . NKT 1.

NK 3x107/kg .Análisis de regresión de Cox. SLE.

5x107/kg Vela-Ojeda et al. SG NKT 1. Ann Hematol 2006. 85:113-120 .Análisis de regresión de Cox.

Recuperación de la respuesta inmune pos-trasplante. Célula Linfocitos B Autólogo Alogénico mieloablativo Alogénico no mieloablativo Células NK DC CD4+ CD8+ 3-6 1 año 6-12 meses meses 3-6 3 meses 3 meses meses 6 meses 20-40 20-40 días días 1 año 1 año 6 meses 6 meses 1 año 90 días .

.Acelerar reconstitución inmune.

. Magic bullets.Paul Erlich. Frankfurt 1914.

Terapia blanco. .

Anticuerpos monoclonales. .

Anticuerpos monoclonales. .

Anticuerpos monoclonales. .

Nuevos Acs monoclonales Mecanismo antitumoral .

.Desarrollo de Anticuerpos monoclonales.

Nuevos Acs monoclonales .

Nuevos Acs monoclonales .

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1038/nrc1913 . Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6. 714–727 (September 2006) | doi:10.Anticuerpos monoclonales.

.Tratamiento del cáncer.

.CS1 en mieloma múltiple.

Conclusiones. • Células NK. infecciones y en oncología. . • Espada de doble filo. • Su número y función factores pronóstico antes y después de trasplante. NKT y DCs importantes en trasplante. EICH.

Conclusiones. • Posible solución a la complicación más grave del TCH alogénico: GVHD. • T regs: Freno de la respuesta inmune. alergia. trasplantes y cáncer. • Inhibición Tregs en terapia cáncer. • Trascendentes en la biología de los fenómenos autoinmunes. • TCH con selección positiva de Tregs. infecciones. .

• Estimular proliferación con bifosfonatos. • Movilización con G-CSF en sanos y enfermos.Conclusiones. • Efecto antitumoral. G-CSF. • Importantes en enfermedades autoinmunes. • Factor pronóstico en trasplante de células hematopoyéticas. L-theanina. . • Células T γδ importantes en la inmunidad innata (inflamación y regulación).

• Anticuerpos monoclonales. . • Magic bullets o terapia blanco es el presente y futuro de la medicina. • Pegilación y liposomas. • Inhibidores de vías de señalización. • Nanomoléculas.Conclusiones.