FUNDAMENTOS DE LAS EXIGENCIAS DE LOS ENSAYOS DE ESTABILIDAD

Armando Rivero Laverde

Motivos para realizar un estudio de estabilidad
• • • • • • • • • • • • Realizar estudios de preformulación. Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de productos a granel. Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de productos terminados ya comercializados. Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de nuevos productos. Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento cuando se cambia la fórmula del producto. Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento cuando hay un cambio significativo en los materiales de partida. Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento cuando hay un cambio significativo del material de acondicionamiento primario del producto intermedio o terminado. Por cumplimiento de normativas para registro. A requerimiento de las autoridades sanitarias. Estudio para una ampliación de caducidad. Cambio en el procedimiento, en el sistema o en el equipo de Producción. Otras razones.
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Estudio de Estabilidad del Medicamento
Consideraciones.. Etico, científico, asistencial, legal y económico... para mantener la... Máxima seguridad, eficacia y calidad durante el período de su existencia hasta su administración.... Condujo al desarrollo de métodos para efectuar.. Predicciones de la estabilidad de los medicamentos..... Estableciendo de esta manera un. Plazo de Validez Considerando................................. Zona Climática Utilizando....................................... Diseños optimizados de experimentos
Conferencia: Estudios de Estabilidad del Medicamento Eduardo L. Mariño
Unidad de Farmacia Clínica y Farmacoterapia, Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, España III Congreso Nacional de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímica. Lima - Perú. 1992

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Buenas Prácticas de Manufactura

Garantía de la Calidad

Control de Calidad

Gestión de la Calidad
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1 Garantía de la Calidad 1.1 Es el conjunto de medidas adoptadas con el fin de asegurar que los productos farmacéuticos sean de la calidad necesaria para el uso al que están destinados....Incorpora BPM y otros factores, incluyendo aquellos que van más allá del alcance de esta guía, tales como el diseño y la elaboración del producto. 1.2 El sistema de Garantía de la Calidad apropiado para la fabricación de productos farmacéuticos debe asegurar: h. Que se hayan tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo posible, que los productos farmacéuticos sean almacenados por el fabricante, distribuidos, y subsiguientemente manejados de tal forma que la calidad se mantenga durante todo el período de actividad de dichos productos.
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1 Garantía de la Calidad 1.1 Es el conjunto de medidas adoptadas con el fin de asegurar que los productos farmacéuticos sean de la calidad necesaria para el uso al que están destinados....Incorpora BPM y otros factores, incluyendo aquellos que van más allá del alcance de esta guía, tales como el diseño y la elaboración del producto. 1.2 El sistema de Garantía de la Calidad apropiado para la fabricación de productos farmacéuticos debe asegurar: h. Que se hayan tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo posible, que los productos farmacéuticos sean almacenados por el fabricante, distribuidos, y subsiguientemente manejados de tal forma que la calidad se mantenga durante todo el período de vida de dichos productos.
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3 Control de Calidad 3.2 ...Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los procedimientos de control de la calidad puedan efectuarse con eficacia y confiabilidad.... 3.3 El Departamento de Control de Calidad tendría también otras atribuciones, tales como establecer, comprobar y poner en práctica todos los procedimientos de control de calidad, evaluar, mantener y almacenar las sustancias de referencia normalizadas, asegurar el correcto etiquetado de los envases de materiales y productos, asegurar que se controle la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos, participar en la investigación de las quejas relacionadas con la calidad del producto y participar en la vigilancia del medio ambiente.
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3 Control de Calidad 3.2 ...Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los procedimientos de control de la calidad puedan efectuarse con eficacia y confiabilidad.... 3.3 El Departamento de Control de Calidad tendría también otras atribuciones, tales como establecer, comprobar y poner en práctica todos los procedimientos de control de calidad, evaluar, mantener y almacenar las sustancias de referencia normalizadas, asegurar el correcto etiquetado de los envases de materiales y productos, asegurar que se controle la estabilidad de los ingredientes considerados activos, participar en la investigación de las quejas relacionadas con la calidad del producto y participar en la vigilancia del medio ambiente.
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Anexo 1 Buenas Prácticas de Manufactura para la Fabricación de Productos Farmacéuticos Segunda Parte Buenas Prácticas de Producción y Control de la Calidad 16 Buenas Prácticas en el Control de la Calidad 16.16 Las muestras recogidas de cada producto acabado deben ser retenidas por un mínimo de un año después de la fecha de caducidad. Normalmente los productos acabados deben mantenerse en su envasado final y almacenadas en las condiciones recomendadas.... 16.17 El Departamento de Control de Calidad debe llevar a cabo una evaluación de los productos farmacéuticos acabados, y cuando fuese necesario, de los materiales de partida y productos intermedios. 16.18 El Departamento de Control de Calidad debe establecer fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de conservación, sobre la base de pruebas de estabilidad referentes a las condiciones de almacenamiento. 16.19 Debe preparase por escrito y ponerse en práctica un programa permanente de determinación de la estabilidad.... 16.20 La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización, y también después de cualquier modificación significativa de los procesos, equipos, material de envasado, etc.
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Anexo 1
Buenas Prácticas de Manufactura para la Fabricación de Productos farmacéuticos Segunda Parte Buenas Prácticas de Producción y Control de la Calidad 18 BPM para ingredientes farmacéuticos activos (Sustancias Activas a Granel) 18.49 Debe establecerse un programa escrito de pruebas de estabilidad de ingredientes farmacéuticos activos. Deben emplearse sistemas indicadores de la estabilidad. 18.50 Las muestras deben almacenarse en recipientes adecuados y en recipientes comerciales simulados, a temperatura ambiente o a la temperatura recomendada, y bajo condiciones de tensión. 18.51 Por lo general es necesario establecer fechas de caducidad para los ingredientes farmacéuticos activos. Si las pruebas no indican un período razonable de conservación, como por ejemplo dos años o más en las condiciones previstas de almacenamiento, entonces se puede etiquetar el producto con una fecha arbitraria apropiada de caducidad, sometiéndolo a una prueba en esa fecha o antes.
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Ensayos de Estabilidad

Considerado como tema central en el proceso de formulación.
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Esta etapa es vital y siempre debe efectuarse antes de lanzar un producto al mercado.
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Ensayos de Estrés
Son los que se realizan para determinar la estabilidad intrínseca de la molécula mediante el establecimiento de sus patrones de degradación y la validación de la estabilidad, indicando cuán adecuados son los procedimientos analíticos empleados, como son los estudios de fotoestabilidad. Son parte de la estrategia de desarrollo y se llevan a cabo en condiciones más severas que las de los ensayos acelerados.
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Ensayos de Estrés
Estudios específicos: Se estudian los efectos de los siguientes factores: Físicos Temperatura (*) Luz Radiaciones Aire Humedad Posición del envase Químicos pH Agentes o solventes químicos Reactivos oxidantes Interacciones con los materiales de acondicionamiento primario: cesión ARMANDO RIVERO 14

Ensayos Acelerados
Estudios diseñados para incrementar la velocidad de degradación química o de cambios físicos del producto mediante el empleo de condiciones de almacenamiento exageradas como parte de un protocolo de estabilidad definitivo. Estos datos, conjuntamente con los obtenidos a largo plazo, permiten evaluar los efectos químicos en condiciones no aceleradas y el impacto de cortos períodos fuera de las condiciones de almacenamiento indicadas. Pueden no ser siempre predictivos de los cambios físicos.
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Estudios a Largo Plazo
(A Tiempo Real)

Evaluación de la estabilidad de las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del producto que se extienden a toda la duración esperada del período de vida estipulado.
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Los estudios de estabilidad están dirigidos a brindar evidencias del comportamiento del producto a través del tiempo bajo la influencia de factores ambientales tales como la temperatura, humedad y la luz, que permitan establecer sus condiciones de almacenamiento y el período de reanálisis o rechequeo.
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En términos generales, la formulación final es sometida a diversas condiciones de modo de asegurar que no ocurra, dentro de ciertos límites, ninguna degradación.
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Posibles defectos
Separación de fases Decoloración Cambio de coloración Turbidez Desarrollo de olores extraños Crecimiento bacteriano Alteración en la integridad del envase Etc
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Ensayos de Estabilidad Condiciones
Recipientes de vidrio y plástico Recipiente de envase final Empleo del volumen de llenado final Empleo de la etiqueta final Empleo del tipo de cierre proyectado y con el torque correcto
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Ensayos de Estabilidad Factores a controlar
pH Viscosidad Color Olor Pérdida de peso Tamaño y distribución del tamaño de partículas Actividad del conservador Actividad de las “sustancias activas”
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¿Cuales son las condiciones a las que debo someter el producto para poder predecir su comportamiento ex fábrica?
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Ensayos de Estabilidad
Se sabe que la velocidad de reacción en un proceso degradativo de una sustancia se duplica por cada 10°C de aumento de la temperatura. Si asumiéramos que la temperatura ambiente es 25°C , entonces 2 meses a 45°C equivale a 8 meses a 25°C.
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En la práctica, esto es muy dificil de extrapolar, especialmente en los productos farmacéuticos.
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Por ejemplo, a veces se piensa reformular emulsiones que no son estables a 50°C.

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Muchas ceras alcanzan su punto de fusión a esa temperatura. En esas condiciones, dichas ceras debían haber pasado a la otra fase para formar cristales líquidos, formando una red que estabilizaría la emulsión. Sin embargo, también a esa temperatura esa red cambia de estructura produciéndose entonces la separación de fases de la emulsión primaria.
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Como se puede apreciar, en una emulsión o en otras formas farmacéuticas, pueden ocurrir muchos fenómenos físicos y/o químicos durante un mes a 50°C que no llegarían a ocurrir a la temperatura ambiente durante muchos años.
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Protocolo básico
• • • • • • • • Tipo y tamaño del envase. Número de lotes. Condiciones de almacenamiento. Periodicidad de los análisis. Cantidad de muestra. Análisis a realizar. Métodos analíticos. Documentación, presentación de resultados, interpretación, discusión y conclusiones.
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Selección de los lotes
Número. Duración. Tipos de lotes. Calidad. Información de apoyo. Compromiso del productor.
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Sec 211.166 Prueba de Estabilidad (b) Un adecuado número de lotes de cada producto deberá ser ensayado para determinar la fecha de expira apropiada, en la que sus especificaciones serán mantenidas. Estudios acelerados, combinados con la información básica acerca de la estabilidad de los componentes, producto y envases, pueden ser utilizados como sustento para determinar una fecha de expira tentativa cuando estudios completos de vida media no están disponibles y/o empiezan a realizarse. Cuando los datos de ensayos acelerados son usados para proyectar una fecha de expira tentativa, más allá de de fechas sustentadas por estudios actuales de la vida media, se deberá realizar estudios de estabilidad incluyendo pruebas al producto en intervalos apropiados, hasta que la fecha de expira tentativa es verificada o la fecha de expira correcta es determinada.
Code of Federal Regulations Title 21, Volume 4, Parts 200 to 299 Revised as of April 1, 1998 From U.S. Government Printing Office via GPO Access CITE: 21CFR211.166. Page 98-99

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Selección de Lotes La información de la estabilidad a largo plazo y acelerada proviene de tres lotes de la misma formulación y la misma forma de dosaje en los contenedores (envases primarios) propuestos por marketing. Dos de los tres lotes deberán corresponder a lotes piloto pequeños. El tercero puede ser mayor. Datos de lotes a escala laboratorio no son aceptables como información primaria de estabilidad. Los primeros tres lotes fabricados luego de la aprobación, si no fueron considerados en la Solicitud de Registro original, deberán ser colocados bajo estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo usando el mismo protocolo de estabilidad que el de la solicitud aprobada. Condiciones Prueba a Largo Plazo (TIEMPO REAL) •25°C ± 2°C / 60% HR ± 5% •Período mínimo de la prueba: 12 meses Prueba Acelerada •40°C ± 2°C / 75% HR ± 5% •Período mínimo de la prueba: 06 meses Si ocurre algún cambio significativo durante la prueba acelerada, puede realizarse una prueba adicional en condiciones intermedias, p.e., 30°C ± 2°C / 60% HR ± 5%. En este caso, la Solicitud de Registro puede incluir un mínimo de datos correspondientes a 06 meses para un estudio a 30°C / 60% HR de un año. La prueba a Largo Plazo deberá continuarse por el tiempo suficiente más allá de 12 meses posteriores a su tiempo de vida media, con periodos apropiados de análisis. La información adicional acumulada deberá ser remitida a las autoridades durante el periodo de revisión de la Solicitud de Registro.
Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Harmonised Tripartite Guideline ARMANDO RIVERO 32

Muestras a analizar Para propósitos de registro las muestras a analizar desde productos que contienen ingredientes activos muy estables son tomadas desde dos diferentes lotes, mientras que tres lotes deberán ser muestreados cuando los productos contengan ingredientes activos fácilmente degradables. Los lotes a ser muestreados deben ser representativos del proceso de manufactura, a escala piloto o producción industrial. Para los productos en producción se deberá recurrir al muestreo según un programa predeterminado. Se sugiere el siguiente criterio: Un lote al año deberá ser estudiado para formulaciones consideradas como estables. Un lote cada 3-5 años deberán ser estudiados para formulaciones donde el perfil de estabilidad ya ha sido establecido, a menos que un cambio mayor se haya producido durante su fabricación, p.e. en la formulación o en el método de manufactura.
WHO Guidelines on Stability Testing of Pharmaceutical Products Containing Well-Established Drugs Substance in Conventional Dosage Forms WHO/PHARM/94.565
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Procedimientos y Criterios de Ensayo
Los estudios contemplarán todos los índices susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que influencian la calidad, la seguridad y/o la eficacia, ya sea mediante microbiológicos. Los métodos de ensayo deben estar totalmente validados y se incluirá en la información el resumen de los resultados de la validación.
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Frecuencia de Ensayo
La frecuencia de ensayo debe ser suficiente para establecer las características de calidad del producto. De forma general se consideran adecuadas las siguientes frecuencias: Para estudios formales, tanto acelerados como a largo plazo: Cada 3 meses hasta el año. (0, 3, 6, 9 y 12 meses) Los estudios acelerados se realizan en general por 6 meses y no se extienden usualmente después de los 12 meses. Para estudios en curso a largo plazo Para los lotes que se presentaron con la solicitud de registro y que fueron analizados cada 3 meses hasta el año: - Cada 6 meses el segundo año (18, 24 meses) y cada 12 meses el tercero, cuarto y quinto año (36, 48 y 60 meses). Para los lotes industriales: - Cada 3 meses el primer año y después anualmente (0, 3 ,6, 9, 12, 24, 36, 48, y 60 meses).
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Frecuencia de Ensayos
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Ensayos de Estres o Especificos Lotes Iniciales Lotes Industriales

1

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

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Condiciones de Almacenamiento
Tanto la duración, como las condiciones de almacenamiento de los estudios, deben ser adecuados para amparar el tiempo de almacenamiento, la transportación y el uso previstos para el producto. Se recomienda la aplicación de las mismas condiciones de almacenamiento para la “sustancia activa” o para el ingrediente principal y para el producto terminado, ya que de esta forma se facilitan la revisión y la evaluación comparativa. No obstante, se puede aceptar que sean distintas, siempre y cuando se justifique.
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Condiciones para los estudios
En los estudios a largo plazo se estudiará la temperatura de almacenamiento propuesta y adicionalmente, otra temperatura más baja. En los estudios acelerados de 6 meses de duración la temperatura a emplear será como mínimo 10 °C por encima de la temperatura de almacenamiento del estudio a largo plazo.
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Zonas Climáticas
Zona Climática l ll lll IV Definición Templada Subtropical con posible humedad elevada Caliente / Seca Caliente / Húmeda Condición de almacenamiento 21ºC - 45 % HR 25ºC - 60 % HR 30ºC - 35 % HR 30ºC - 70 % HR

Deben aplicarse las condiciones de la Zona ll, cuando el producto esté destinado a climas templados. Para países situados en Zona lll o IV y productos destinados al mercado mundial el ensayo debe realizarse en las condiciones de la Zona IV.
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Temperaturas alternativas
Zona climática I II III IV
HR = Humedad relativa

Definición Templada Subtropical con posible humedad alta Cálida y seca Cálida y húmeda
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Condiciones forzadas de almacenamiento 40°C - 75%HR - 3 meses 40°C - 75%HR - 3 meses 40°C - 75%HR - 6 meses o 50°C - 90%HR - 3 meses 40°C - 75%HR - 6 meses o 50°C - 90%HR - 3 meses
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Propuestas
TEMPERATURA 25°C 37°C 45°C 50°C 4°C -20°C -20°C a 25°C -20°C a 45°C TIEMPO 1 año 6 meses 3 meses 1 mes 1 año 1 mes 5 ciclos (24 horas a cada temperatura) 5 ciclos (24 horas a cada temperatura)
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Informe del Estudio de Estabilidad
Se debe realizar un informe de estudio de estabilidad para uso interno y para los fines del registro del producto detallando: Los alcances del estudio La planificación del estudio Los resultados Las conclusiones Los resultados se deben presentar bajo la forma de tablas o gráficos. Para cada lote deben figurar los resultados iniciales del ensayo y los obtenidos a diferentes tiempos de almacenamiento. La evaluación de la estabilidad de un producto en su envase primario, la propuesta de un período de vida útil para el mismo y las condiciones de almacenamiento y distribución, se deben basar en esos resultados.
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Resumen

Los Estudios de Estabilidad deben considerarse como una parte importante en el desarrollo de nuevos productos.
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Resumen
La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización, y también después de cualquier modificación significativa de los procesos, equipos, material de envasado, etc.
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Resumen
La definición de las pruebas a considerar dentro del Estudio de Estabilidad dependerá del tipo de producto, del tipo de envase y de la forma de aplicación del producto como pautas iniciales de selección.
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Resumen
Los ensayos de Estabilidad Acelerada permiten establecer un período de vida útil provisorio. Se deben complementar con Estudios de Larga Duración realizados en las condiciones de almacenamiento determinadas para el producto. Forman parte de un programa serio de estabilidad.

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Resumen
Los resultados de los estudios de Estabilidad de Larga Duración se emplean para: establecer el período de vida útil; confirmar el período de vida útil proyectado; recomendar las condiciones de almacenamiento.
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Resumen
Si los lotes de un determinado producto presentan diferentes perfiles de estabilidad, el período de vida útil propuesto debe ser aquél basado en el lote menos estable.
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