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Respuesta neuroendocrina en el estado alimentario y en el ayuno

Dr.Helard Manrique Hurtado Servicio de Endocrinología Metabolismo y Nutrición del Hospital Nacional Arzobispo Loayza

INTRODUCCION
• Comer... Rol crítico para la
supervivencia • Pero... Ingesta de comida episódica • Mamíferos con mayor consumo de calorías durante las comidas, el resto constituyen reservas

INTRODUCCION
• Existe un sistema fisiológicamente regulado para

el balance de energía La tendencia hacia el consumo incrementado de nutrientes, asociado a nuestra capacidad de reserva mejorado a través de la evolución, ha llevado a enfermedades que constituyen epidemias en el mundo, como la DM2, enf cardiovasculares.

ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL
• El alimentarse constituye un complejo
comportamiento influenciado por factores intrínsecos y extrínsecos • El consumo de comida varía considerablemente de acuerdo a la disponibilidad, al estado de ánimo y a otros factores psicosociales • El comer es influenciado por atributos físicos de los alimentos como el sabor, olor, color, temperatura y textura

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leptina. HG.ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL • El cerebro juega un rol importante en el balance de energía de acuerdo a: – Regulación del comportamiento de alimentación – Regulación del gasto de energía a través de función autonómica y actividad física – Regulación de la síntesis de hormonas y secreción de hormonas involucradas en el metabolismo: insulina. glucocorticoides y hormonas sexuales. tiroxina. .

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ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL • Lesiones del núcleo hipotalámico ventromedial y las regiones adyacentes causaban apetito voraz. ocasionando muerte por ayuno . disfunción en la termorregulación. excesiva ganancia de peso. • Lesiones del hipotálamo lateral prevenían la ingestión voluntaria. hipogonadismo hipotalámico e incremento en los niveles de insulina en roedores.

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ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL • Localización inespecífica de dichos centros • Actualmente. balance de energía es • dependiente de interacciones entre varios factores circulantes y la red neural del hipotálamo y otras regiones del SNC La existencia de un factor circulante que unía el peso corporal y la regulación del apetito. se postuló basada en estudios de parabiosis en roedores .

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Moléculas identificadas con un rol importante en el balance energético Molécula Leptin GLP-1 MCH M-4-R PPAR . Urocortin 1990s Corticotropin-releasing factor . Agouti 1992 Melanocyte-stimulating hormone CRF. UCP-1-3 Agrp Año 1994 Leptina 1996 Glucagon-like peptide 1 1996 Melanin-concentrating hormone 1997 Melanocortin-4 receptor 1994 Peroxisome proliferatoractivated receptor 1997 Uncoupling protein 1-3 1997 Agouti-related peptide MSH.

NEUROTRANSMISORES Y PEPTIDOS QUE ESTIMULAN EL APETITO • • • • • • • • • Neuropéptido Y Péptido relacionado a agouti Hormona melanino concentrante Galanina Orexinas Ghrelinas Homona liberadora de la HG Norepinefrina Acido gama aminobutírico .

Sintetizado en el núcleo arqueado Actúa en el núcleo paraventricular. Estimula la ingesta calórica y disminuye la termogénesis Neurotransmisor de 36 aa.NEUROPETIDO Y (NPY) Su acción es opuesta a la leptina. Receptor Y5 Estimulante del apetito más potente conocido • • • • .

resistencia a la insulina.Proteína agouti y AGRP Actuaría bloqueando el efecto anorexigeno de la -MSH a nivel del MCR-4 arqueado) y en el adipocito Alta afinidad por los receptores MC1R y MC4R Mutación del gen agouti en el ratón produce un síndrome que se caracteriza por: obesidad. hiperinsulinemia. hiperfagia. disminución de la termogénesis y pelo amarillo • Se expresa en el hipotálamo (núcleo • • .

pudiendo afectar procesos celulares • Experimentos sugieren que la expresión de Agouti en el tejido adiposo combinado con terapia insulínica promueve la obesidad en ratones • Agouti en el SNC antagoniza al MR-4 produciendo obesidad. hiperfagia e hiperinsulinemia y a nivel periférico adicionado a tratamiento con insulina resulta en un significativo incremento de peso en ratones. . estimulando la acumulación de triglicéridos • Agouti produce un incremento del calcio intracelular.Proteína Agouti y AgRP • La presencia de Agouti en el adipocito regula el metabolismo de los ácidos grasos.

Hormona  Melanocito Estimulante (MSH) • El precursor pro-opimelanocortina es expresado en el núcleo arqueado • Disminuye el apetito e incrementa la termogénesis • Su efecto anorexígeno es a través de su unión con los receptores MCR-3 y MCR-4 • Su efecto anorexígeno es anulado por AgRP .

Melanocortinas y AgRP • El balance entre la activación del receptor MC4 • • • por MSH y el antagonismo de AgRP es crucial en el mantenimiento del peso corporal Syndecan potencia la acción inhibitoria de AgRP en MC4 AgRP reduce la expresión de UCP1 Mutación del receptor MC4 se encontró en 4% de obesos .

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Transcriptores regulados por anfetaminas y cocaína (CART) • Transcriptor mRNa regulado por psicoestimulantes • Efecto a nivel del hipotálamo es coexpresado con la pro-opiomelanocortina en el núcleo arqueado • Suprime el apetito. pero no afecta el gasto energético .

• • • • • • • • • • • NEUROTRANSMISORES Y PEPTIDOS QUE INHIBEN EL APETITO Leptina Insulina Amilina Citokinas (IL 6. FNT a. factor neurotrófico ciliar) Cocaina y transcriptores regulados por anfetaminas Urocortinas. factor liberador de corticotropina CCC Serotonina Péptidos semejantes al glucagon1 y 2 Bombesina Neurotensina .

Hormona concentrante de melanina (MCH ) • Se expresa durante el ayuno. mientras que la sobrexpresión produce obesidad e intolerancia a la glucosa . en parte mediante la supresión del eje tiroideo • La disfunción del gen de MCH produce hipofagia y disminución de peso. estimulando el apetito • suprime el gasto energético.

FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINA (CRF) • La familia del factor liberador de corticotropina incluyen al CRF. • No son esenciales para la regulación del balance energético a largo plazo. urocortina I. Regula síntesis y liberación de ACTH. urocortina II y urocortina III • Modulan la respuesta neuroendocrina autonómica y conductuales al estrés y función inmune a través de receptores de la proteína G :CRFR1 y CRFR2 • CRF y péptidos relacionados son potentes inhibidores del apetito . la mutación de los genes de CRF o del receptor no afectan el peso corporal .

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LEPTINA (Leptos) La leptina actuaría como una señal lipostática que refleja el estado de depósito de grasa corporal (Friedman) 16 Kda 167aa Circula libre y unida a proteínas Se secreta en forma pulsátil con ritmo circadiano Acción principal en el el hipotálamo Acción hipofágica y termogénica • • • • • • .

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LEPTINA • • • • Es estimulada por: Insulina exposición crónica a glucocorticoides estrógenos citoquinas inflamatorias • Déficit de insulina • estimulación adrenérgica • testosterona Es inhibida por .

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Resistencia a la leptina y obesidad • Obesos tienen nivel relativamente bajo de leptina en LCR comparado con el nivel plasmático (saturación del sistema de transporte) Inhibición de la señal de la leptina a través del SOCS_3 Defectos en el balance de los circuitos orexigenos y anorexigenos en respuesta a la leptina Defectos en el sistema de melanocortina Frecuencia de mutaciones en el receptor de leptina es baja en la población • • • • .

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Ob Rc. Cataliza la producción de grasas monoinsaturadas . • • • la activación del receptor induce la expresión neuronal de una proteína la SOCS-3 Existen 4 tipos Ob Ra. Ob Rb. Ob Re Se han descrito mutaciones del receptor A nivel del hígado cobra importancia la enzima SCD-1.Leptina • Leptina se une al receptor del hipotálamo ObRb.

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pero no en aquellos con el gen para la diabetes que carecían de receptores funcionales para la leptina • • . mientras que la respuesta tisular era dependiente del locus para la diabetes Al clonar la leptina y los genes para los receptores de la leptina se agregaron nuevos hallazgos El Tx con leptina revertía la hiperfagia.ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL • Se determinó que el factor de saciedad circulante se relacionaba con el locus del obeso. la obesidad y las anormalidades neuroendocrinas en las ratas con el gen de la obesidad.

ALIMENTACION Y REGULACION DEL PESO CORPORAL • La leptina y los así llamados factores adipogénicos modulan el comportamiento en la alimentación y el balance en la energía a través de la expresión de varios neurotransmisores y péptidos .

importante mediador en la termogénesis humana. . la cual es responsable de la actividad termogénica de este tejido Han sido identificadas 3 tipos de UCPs: UCP-1 expresada en tejido marrón de roedores. UCP-2 expresada en tejidos humanos.Proteínas Desacoplantes (UCPs) • El tejido adiposo pardo expresa altas cantidades • de UCPs. UCP-3 expresión limitada al tejido esquelético.

del • neropéptido Y. Aporte de leptina en los individuos con parcial deficiencia.Implicancias terapéuticas • Drogas agonistas del MCR-3 MCR-4 y del CRF • Drogas antagonistas del receptor Y5. También en la fase de pérdida de peso Drogas que incrementen la sensibilidad de la leptina Drogas que incrementen la sensibilidad de la insulina Agonistas de la Interleuquina 6 Factor neurotrópico ciliar • • • • . del MCH.