You are on page 1of 47

ANALGEZICE OPIOIDE

Rezumat
Durerea şi management-ul durerii Scurtă istorie a opiului Peptidele opioide endogene Structura chimică şi caracteristicile legării analgezicelor opioide  Tipurile de receptori opioizi  Tipurile de analgezice opioide  Viitorul analgezicelor opioide    

“The uncomfortable sensation of pain has caused man to seek an explanation, using contemporary concepts to find a reason for this discomfort.”

 Ce este durerea?  Durerea poate fi definită ca o senzaţie somatică de disconfort acut, un simptom al unor agresiuni sau tulburări fizice sau chiar tensiune emoţională.  Este o experienţă umană obişnuită de aceea ideea de durere şi management-ul durerii apar dea lungul istoriei.

Ce este durerea?
Durerea este un aspect crucial al mecanismelor de apărare ale organismului.
Durerea “este o parte a instrucţiei de avertizare rapidă a neuronilor motori din sistemului nervos central elaborată pentru a minimiza agresiunile fizice detectate.” Durerea poate fi clasificată în două tipuri

Acest tip de durere răspunde bine la medicaţie.” . oarecum. a se răspândi. Este adesea rapidă şi ascuţită urmată de durere chinuitoare.Durerea Acută  Durerea acută este o durere de scurtă durată sau o durere cu o cauză uşor de identificat.  Durerea acută “este avertizarea organismului despre o afectare actuală a ţesutului sau o boală. Durerea acută este centralizată într-o zonă înainte de.

durerea viscerală. durerea somatică. în general.  Durerea cronică poate fi constantă sau intermitentă şi este.  Analgezicele opioide pot fi utilizate pentru a trata multe dintre astfel de tipuri de durere. de asemenea. şi durerea neuropată. mai greu de tratat decât durerea acută. .Durerea cronică  Durerea cronică este durerea care este mult mai mult decât durerea asociată unei injurii anume. grupată după sursă şi în funcţie de neuronii care detectează durerea cum ar fi durerea cutanată.  Durerea poate fi.

 Percepţia durerii apare când aceşti receptori sunt stimulaţi şi transmit un semnal către SNC via neuronii senzitivi din măduva spinării. în ganglionii rădăcinii dorsale şi sunt denumiţi după aspectul senzaţiei terminale pe care o produc. Aceste terminaţii senzitive seamănă cu un mic arbust.Ce determină durerea?  Durerea este cauzată de stimularea receptorilor pentru durere (terminaţii nervoase libere). .  Nocireceptorii sunt receptori pentru durere localizaţi înafara coloanei spinale.  Există două tipuri de nocireceptori care mediază semnale dureroase rapide sau lente.

Semnalizarea durerii  Aceşti neuroni eliberează neurotransmiţători excitatori care transmit semnale de la un neuron la altul.  “Aceste semnale sunt transmise la talamus unde apare percepţia durerii. De la talamus semnalul călătoreşte către cortexul somatosenzitiv din encefal la care nivel individul devine complet conştient de durere.” .

. şi neuronii inhibitori ai durerii din măduva spinării (din cornul dorsal). simplu. localizaţi de asemenea în cornul dorsal al măduvii spinării. absenţa durerii fără pierderea conştienţei  Sistemul analgezic este mediat de trei componente majore: substanţa cenuşie periapeductală (“midbrain”). nucleii raphe magnus (în măduvă).Ce este analgezia?  Analgezia însemnă.  Aceste arii sunt ariile în care acţionează mecanismele biochimice ale opioidelor analgezice. care acţionează prin inhibarea neuronilor ce transmit durerea.

Locaţiile implicate în semnalizarea durerii şi analgezie .

. XVIII şi XIX.  Preparatele de opium sub formă de elixiruri au dvenit din ce în ce mai populare în secolele XVII. era considerat “la fel de legitim ca şi tutunul sau cafeaua”.Istoricul opiului  Opioizii sunt unele dintre cele mai vechi tipuri de medicamente din istorie.  Utilizarea opiului este menţionată în China şi Mesopotamia cu mai mult de 2000 de ani în urmă.  Începând cu secolul XIX opiul. somnului (Hypnos). sub forme variate.  Referinţe inconrestabile la opium se regăsesc în scrieri din secolul III BC (Theophrastus). şi visurilor (Morpheus)  Secolul XVI este primul secol în care este menţionată utilizarea opiului pentru calităţile sale analgetice.  Grecii dedicau opiul zeilor morţii (Thanatos).

. comerţul cu acest drog a devenit o industrie majoră. guvernul chinez confiscă aproximativ 1500 tone de opium de la comercianţii britanici în tentativa de a desfiinţa comerţul cu opium.Războiul opiului  Opiaţii erau cultivaţi în special în regiuni din Persia.  Spre sfârşitul secolului XVIII.  Utilizarea şi comercializarea opiului a rămas în afara controlului în sudul Chinei în special datorită Companiei germane a Indiilor de Est. India. guvernul chinez a interzis opiul din cauza efectelor nedorite şi addictive.  Aceasta a determinat declanşarea unor conflicte armate care sau terminat în 1860. Malaezia şi China  Deoarece utilizarea opiului a devenit larg răspândită.  În 1840.

izolat în 1806).Ce este un opioid?  Opioizii sunt medicamente derivate sau înrudite cu opiul.  Spre sfârşitul secolului XIX utilizarea acestor derivaţi “puri” de opiu s-a răspândit în lumea medicală chiar dacă modul prin care aceste medicamente acţionau era necunoscut.  Opium conţine peste 20 de alcaloizi distincţi (morfina a fost primul alcaloid din opium. Papaver somniferum.  Opium este derivat din sucul capsulei de mac. .

printre alţii) cercetările au permis modul în care medicamentele opioide acţionează (prin studierea sistemului opioid endogen). . dinorfinele şi endorfinele.  În 1973 cercetătorii au determinat existenţa locurilor de legare pentru opioizi în creier prin studii cu radioliganzi  În 1975 a fost identificat un factor endogen opiat-like numit enkefalina şi puţin după aceasta au fost izolate încă două clase de peptide opioide endogene.Peptidele opioide endogene  De abia în anii 1970 (endorfina .John Hughes.

Termenul endorfină este utilizat pentru peptidele opioide endogene dar se referă de asemenea şi la un opioid endogen specific.  Peptidele opioide se găsesc în sistemul nervos central în special în sistemul limbic şi ariile nervoase asociate cu recepţia durerii precum şi în unele arii din măduva spinării. arii a căror stimulare electrică poate înlătura durerea. . Beta-endorfina.  Aceste peptide sunt produse de glanda hipofiză şi de către hipotalamus.Peptidele opioide endogene  Peptidele opioide endogene sunt liganzi naturali endogeni pentru receptorii opoizi.  Distribuţia lor corespunde ariilor din creierul uman.

printre care şi analgezie.  Peptidele opioide acţionează prin modularea eliberării şi recaptării neurotransmiţătorilor specifici din neuronii în care se găsesc.Peptidele opioide endogene  Aceste peptide naturale “lucrează” ca liganzi care interacţionează cu receptorii specifici determinând modificări conformaţionale care la rândul lor determină alte modificări în neuronii afectaţi cum ar fi deschiderea sau închiderea canalelor ionice sau dezactivarea anumitor enzime. .  Toate peptidele opoide endogene sunt derivate din proteine precursoare corespunzătoare şi toate posedă o secvenţă amino terminală comună care este denumită “opioid motif” (“model opioid”). Această alterare a balanţei neurochimice creează un vast nivel de posibile efecte fiziologice.

receptori kappa şi receptorii ORL-1 (NOP1 = nociceptin receptor). receptori mu.Receptorii opiozi  Puţin după descoperirea şi studierea peptidelor opioide endogene. receptori delta.  Sunt precizate patru mari tipuri de receptori opioizi. au fost identificate multiple clase de receptori opioizi unici. . în distribuţii unice şi cu efecte diferite.  S-a crezut iniţial că receptorii sigma sunt receptori opioizi dar testările farmacologice au sugerat că aceştia sunt activaţi de medicamente complet neînrudite cu opioizii.  Receptorii se găsesc pe membranele celulelor din sistemul nervos central (neuroni).

Anatomia neuronului .

 Când opioidul se leagă la receptorul mu. . mioză şi scăderea motilităţii intestinale ce conduce adesea la constipaţie. greaţă. Acest receptor este de asemenea asociat şi cu alte efecte cum ar fi sedarea. produce efectul analgezic. euforie. depresie respiratorie.  Când opioidul se leagă la receptorul mu. el induce o modificare conformaţională a canalelor ionice asociate membranei celulare.Receptorul μ (mu)  Morfina şi analogii săi se leagă cel mai puternic de acest receptor şi de fapt cele mai utilizate medicamente opioide analgezice sunt selective pentru acest tip de receptor. reducerea presiunii sanguine.

ca mai puţini ioni de calciu să intre în terminaţiile neuronului. Această depolarizare determină extrem de dificillă atingerea unui potenţial de acţiune şi prin aceasta descărcarea neuronală devine mult mai rară şi implicit excitabilitatea neuronului descreşte. .  Eliberarea ionilor de potasiu face.Receptorul μ  Receptorul mu deschide canalul ionic permiţând potasiului să iasă din celulă (hiperpolarizarea potenţialului membranar). ca rezultat. aceasta reduce semnificativ eliberarea neurotransmiţătorului. Aici este locul unde neurotransmiţătorii sunt depozitaţi şi. de asemenea.

 Există două subtipuri de receptori mu.  Depresia respiratorie este considerată a fi efectul advers letal al medicamentelor analgezice opioide şi este cauza decesului în cazurile de supradozare.Receptorul μ  Aceste efecte ale cuplării ligandului la receptorul mu determină “turn off” neuronului şi prin aceasta blochează transmiterea semnalelor de la receptorii pentru durere. . Receptorii μ1 par să fie asociaţi cu activităţile analgezice iar receptorii μ2 par să fie asociaţi cu depresia respiratorie şi constipaţia.  Se găsesc în număr semnificativ în toate ariile SNC asociate cu controlul durerii.

 Din această cauză el este acum intens studiat şi este promiţător în sensul dezvoltării unor analgezice mai sigure.Receptorul κ  Receptorul kappa este foarte diferit de receptorul mu prin faptul că nu există mulţi agonişti semnificativi cunoscuţi pentru acest tip de receptor.  Receptorul kappa este asociat direct cu analgezia şi sedarea dar cu nici unul dintre efectele nedorite ale receptorului mu. .

Receptorul κ  Când un agonist sau un ligand se leagă la receptorul kappa. .  Se cunosc trei subtipuri de receptori kappa dar diferenţele dintre aceste subtipuri nu sunt clar precizate. aceasta induce o modificare conformaţională care determină direct închiderea canalelor din terminaţiile neuronale şi implicit neuronul nu mai poate transmite mesajele dureroase.  O altă diferenţă între receptorul mu şi receptorul kappa este că receptorii kappa afectează numai nervii care transmit durerea produsă de stimulii non-termici iar receptorii mu inhibă toate semnalele dureroase.

clasa de peptide opioide numite enkefaline.  Receptorul delta este un receptor cuplat cu proteina G. .  Morfina şi alte analgezice opioide utilizate în mod obişnuit se leagă de asemenea puternic la acest receptor şi acţionează ca un agonist (asemănător cu modul în care procedează cu receptorul mu). este indusă o modificare conformaţională care la rândul ei determină activarea unei proteine G specifice. Când un agonist se leagă de receptorul delta.Receptorul δ  Receptorul delta este cel mai puternic loc de legare a “body’s natural pain killer”.

Transmisia semnalului dureros necesită AMPc care să acţioneze ca mesager secund şi în acest fel inhibarea acestei enzime blochează semnalul.  Receptorul delta se găseşte în celulele mai mari (comparativ cu ceilalţi receptori) şi pare a fi important în realizarea analgeziei spinale.Receptorul δ  Această proteină G inhibă enzima legată de membrana celulară. . adenilat-ciclaza. şi previne sinteza de AMPc.

 Receptorul ORL-1 este asociat cu multe şi diverse efecte biologice cum ar fi: nocicepţia. a fost recent descoperit. . motilitatea gastrointestinală. ingestia de alimente. procesele de memorare.  Se crede că are efecte asupra nivelelor de dopamină şi este asociat cu eliberarea neurotransmiţătorilor pe durata anxietăţii. renală. activitatea locomotorie spontană.  Peptidul opioid natural care este ligand pentru receptor este nociceptin (numit şi orfanin). controlul eliberării neurotransmiţătorilor.Receptorul ORL-1  Receptorul ORL-1 sau receptor “orfan” (nociceptin receptor). funcţia cardiovasculară. anxietatea.

ne vom referi la structura morfinei.Structura opioizilor  În scopul examinării caracteristicilor structurale importante ale analgezicelor opioide (care sunt toate derivate din structura opiată). . primul alcaloid identificat.

inelul aromatic şi amina ionizată. .  Grupul fenol liber este crucial pentru activitatea analgezică.Structura opioizilor  Structura morfinei constă din cinci inele care formează o moleculă sub formă de “T”. activitatea analgezică a fost suprimată. Aceste grupuri se regăsesc în toate analgezicele opioide.  Grupele importante pentru legare sunt: fenol. Amina ionizată joacă şi ea un rol important în această acţiune. Inelul aromatic pare pare de asemenea necesar pentru această activitate. În experimentele în care azotul a fost înlocuit cu carbon.

 Se considera că opioizii se leagă rigid la un singur receptor analgezic.  Ipoteza Beckett-Casy propunea o metodă de legare a medicamentelor opioide la acest receptor. nu se ştia exact cum interacţionează alcaloizii opioizi pentru a produce efectele fiziologice asociate cu aceste medicamente.Legarea opioidelor  Înainte de descoperirea receptorilor opioizi prin tehnici autoradiografice. .

 Este ingredientul principal din opiu şi a fost izolată în 1806.MORFINA  Morfina este “standardul de aur” printre analgezicele opioide cu a cărei structură şi eficacitate sunt comparate toate celelalte medicamente. .  Morfina are afinitate de legare puternică pentru receptorii opioizi mu şi delta şi o afinitate mai slabă pentru receptorii kappa.

sau epidural. .MORFINA  Morfina se administrează subcutanat.  Morfina acţionează extrem de rapid şi trece bariera hematoencefalică (dar nu este la fel de rapidă în acţiune ca opioidele liposolubile cum ar fi codeina sau heroina). administrarea orală de soluţii este cu mult mai puţin eficientă din punct de vedere al efectului analgezic. intravenos.

1/3 este legată de proteinele plasmatice.  Calea majoră de metabolizare este conjugarea morfinei cu acid glucuronic. Morfin-6-glucuronidul pare să fie metabolitul responsabil pentru interacţiunile asociate morfinei cu receptorii opioizi. metaboliţi care trec bariera hemato-encefalică. .  Sunt formaţi doi metaboliţi din această conjugare.Metabolismul morfinei  Odată administrată.

.  Se consideră că utilizarea morfinei este asociată de asemenea cu unele cazuri de insuficienţă renală precum şi cu pancreatite acute. greaţa cauzată de creşterea sensibilităţii vestibulare şi scăderea motilităţii gastrice cu un oarecare grad de constipaţie.Efectele secundare ale morfinei  Efectele secundare ale morfinei includ deprimarea reflexului de tuse (datorată deprimării respiratorii).

.  Diferă structural de morfină prin aceea că grupul fenol este metilat.Codeina  Codeina este de asemenea un alcaloid care se regăseşte în opiu dar într-o cantitate mult mai mică comparativ cu morfina. Din acest motiv mai este numită şi metil-morfină.

Codeina  Oxicodona and metadona sunt analogi ai codeinei.  Din această cauză codeina este mult mai puţin eficace (ca analgezic).  După administrarea codeinei. aproximativ 10% este convertit la morfină prin O-demetilare (ce se realizează la nivelul ficatului prin intermediul enzimei citocrom p450).  Codeina prin ea însăşi are afinitate de legare slabă pentru receptorii opioizi. . Efectele sale analgezice derivă din conversia la morfină. comparativ cu morfina.

.Codeina  Codeina este administrată în mod obişnuit oral şi este mult mai eficace oral comparativ cu morfina (aproximativ cu 60% mai mult). codeina se regăseşte adesea în medicamentele antitusive.  Datorită efectului secundar de deprimare respiratorie şi inhibare a reflexului de tuse.

este larg răspândită (Texas).  Utilizatorii în scop recreaţional se referă la codeină cu termenul de “lean” şi amestecă drogul cu alcool sau alte medicamente.Abuzul de codeină  Utilizarea codeinei ca drog recreaţional (pentru efectul ei euforic). .

în special la pacienţii “terminali” (ca diamorphin).  Deşi heroina este ilegală. .Heroina  Heroina este diacetilmorfină produsă prin acetilarea morfinei. este încă legal prescrisă.  Heroina a fost sintetizată pentru prima oară 1874.

 Se leagă cel mai puternic în special de receptorii mu şi este activă.Heroina  Heroina se găseşte cel mai des sub formă cristalină albă (diacetilmorfină hidroclorică).  Acţiunea sa rapidă este rezultatul extremei liposolubilităţi (datorită grupărilor acetil).  Este administrată prin injectare intravenoasă dar poate fi administrată şi oral sau vaporizată. . după înlăturarea grupărilor acetil. de asemenea ca morfină. cu trecerea rapidă a barierei hemato-encefalice.  Produce efecte euforice similare morfinei dar oricum se crede că aceste acţiuni sunt mai puternice şi mai addictive datorită efectului extrem de rapid.

.  Când un utilizator de heroină încetează să mai utilizeze drogul. diaree.Heroina  Utilizarea heroinei determină organismul să producă mult mai puţine peptide opioide naturale (endorfine). crampe. sindromul “restless leg”. simptomele abstinenţei sunt severe. depresie. Aceasta creează dependenţa la heroină. şi senzaţia severă de durere fără cauză.  Simptomele abstinenţei includ anxietate.  Mulţi addictivi în abstinenţă dezvoltă “itchy blood” care poate determina individul să-şi provoace leziuni severe. vărsături.

 Este un analog al codeinei şi a fost sintetizată pentru prima dată în 1937.  Are un timp de semiviaţă de la 24 la 48 ore comparativ cu 2-4 ore pentru morfină sau codeină.Metadona  Metadona este adesea utilizată pentru tratarea addicţiei la heroină deoarece este un opioid cu durată lungă de acţiune. .

.  Aceste medicamente diferă prin substituenţii care schimbă efectele şi modul de acţiune asupra receptorilor.Alte analgezice opioide  Există multe alte analgezice opioide în uz toate fiind dezvoltate pe baza structurii comune opiate.

Alte analgezice opioide  Fentanil este de aproximativ 1.000 ori mai puternic decât morfina. .  Carfentanil este de aproximativ 10.000 ori mai puternic decât morfina (este utilizat ca tranchilizant la animalele mari).

.  Acţionează prin inhibiţie competitivă la locurile de legare (se leagă dar nu modifică receptorul blocând în acelaşi timp cuplarea agonistului).Antagoniştii opioizi  Antagoniştii opioizi sunt utilizaţi pentru tratamentul cazurilor de supradozare a opioidelor.  Majoritatea sunt derivate de la tebaină (un alcaloid din opium)  Au afinitate de legare puternică pentru receptorii mu.

Antagoniştii opioizi  Naloxona este un exemplu de antagonist opioid. .  Este administrat intravenos.  Naltrexona este un alt exemplu de antagonist opioid. Este mai puternic decât naloxona şi este utilizată în tratamentul addicţiei la alcool (dar mecanismul în acest tratament nu este cunoscut).  Poate produce rapid simptomele abstinenţei asociate addicţiei la opioide.

Viitorul analgezicelor opioide  Viitorul analgezicelor opioide pare a fi legat de studiul receptorilor kappa. până în prezent nu există agonişti puternici şi selectivi pentru acest receptor. Receptorul kappa induce analgezie fără efectele nedorite şi periculoase asociate cu receptorii mu şi delta. .  Oricum.

Astfel.Viitorul analgezicelor opioide  O altă zonă de cercetare importantă pentru viitorul analgezicelor opioide este studiul peptidelor opioide endogene.  De asemenea. metaboliţii sunt netoxici şi nu determină afectări hepatice sau renale.  Studiile viitoare ale peptidelor opioide endogene par să fie esenţiale pentru dezvoltarea de medicamente noi. ele se desfac în aminoacizi.  Deoarece aceste peptide sunt endogene. mai sigure. pot fi sintetizaţi um mare număr de analogi din câteva “blocuri” de bază şi modificări simple pot fi încercate pentru a dezvolta analogi cu efectele biologice dorite. după degradarea metabolică (spre deosebire de opiaţi). . deoarece sunt realizaţi din reziduuri aminoacidice.