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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA PROGRAMA DE GENETICA CLINICA

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Dra. Ana Bracho Pediatría - Genetista

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Factores que modifican las proporciones mendelianas Del patrón de herencia autosómico dominante

Penetración Incompleta


  

Expresividad
Edad de aparición retrasada Mutaciones Nuevas Mosaicismo germinal


  

Pleiotropia
Heterogeneidad genética Impronta genomica Anticipación

X Fragil Expresividad: Son los diferentes grados de severidad o manifestación de una misma enfermedad en individuos diferentes. • Completa: Ej: Acondroplasia • Incompleta: Ej: S. • Ej: Síndrome de Marfan .Factores que modifican las proporciones mendelianas del patrón de herencia autosómico dominante Penetración: Capacidad que tiene un gen de expresarse en todo individuo que lo porta.

• Ej: acondroplasia Existen otras cuya edad de aparición es tardía • Ej: Corea de Huntington .Factores que modifican las proporciones mendelianas del patrón de herencia autosómico dominante Edad de Aparición: Existen enfermedades hereditarias presentes al momento del nacimiento (congénitas).

Factores que modifican las proporciones mendelianas del patrón de herencia autosómico dominante Mutación: Cambios transmisibles en el material genético. Mosaicismo germinal: Durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores ocurre una mutación que afecta una parte o toda la línea germinal. En sentido amplio es el origen de un nuevo tipo hereditario. individuos normales pero con una mutación germinal .

pero mostrar diferentes • Ej: Sordera profunda congénita . • Ej: Neurofibromatosis Heterogeneidad genética: Diferentes genes formas de herencia mutantes pueden producir un cuadro clínico similar.Factores que modifican las proporciones mendelianas del patrón de herencia autosómico dominante Pleiotropia: La mutación en un solo gen afecta a múltiples características fenotípicas.

dependiendo del sexo del progenitor que lo transmite.3) .2-11. • Ej: Síndrome de Prader Willi y síndrome de Angelman (15 q11.Factores que modifican las proporciones mendelianas del patrón de herencia autosómico dominante Impronta genomica: El mecanismo por el cual la actividad de los genes homólogos en una persona difieren. Esto ocurre durante etapas muy tempranas del desarrollo embrionario.

Factores que modifican las proporciones mendelianas del patrón de herencia autosómico dominante Anticipación: Algunas enfermedades genéticas aparecen a edades mas tempranas y son mas severas en las siguientes generaciones dependiendo del progenitor que la transmita • Ej: Distrofia Miotonica .

ACONDROPLASIA  Herencia: autosómica dominante Es el mas frecuente enanismo de miembros cortos  Penetración: completa .

ACONDROPLASIA  Mapeado: 4 pl6.3  Proteína: Receptor 3 del factor de crecimiento del fibroblasto  80% mutaciones nuevas  Incidencia: 1 x 26.000 a 40.000 nacidos vivos  Ocurre en todas las razas y en ambos sexos .

ACONDROPLASIA Clínica:  Acortamiento de segmentos proximales de los miembros (rizomelia)  Tórax costillas cortas  Pliegues redundantes en miembros  Macrocefalia  Inteligencia normal .

ACONDROPLASIA  Frente amplia y prominente  Raíz nasal deprimida  Narinas antevertidas  Abdomen prominente  Limitación extensión del codo  Manos y pies cortos  Dedos triangulares (mano en tridente) .

ACONDROPLASIA  Genus varum Cifosis lumbar en la infancia  por hipotonía Luego lordosis lumbar  .

Cuerpos vertebrales  Rx Pelvis: alas iliacas cuadradas. Hidrocefalia. raíces acetabulares horizontalizadas. escotadura ciática mayor ensanchada. Foramen mágnum pequeño.  Huesos largos: metáfisis ensanchadas .ACONDROPLASIA Diagnostico:  Clínica y radiología  Rx de cráneo: Huesos faciales ↓. planos  Rx Tórax: Costillas cortas.

ACONDROPLASIA Diagnostico prenatal  Ecografía fetal:  Relación diámetro biparietal/longitud del fémur  Análisis del ADN: Identificación de la mutación .

ACONDROPLASIA Evolución:  Enanismo  Hidrocefalia  Infecciones respiratorias  Estrechez canal espinal: tetraplejia  Muerte súbita por compresión del tallo cerebral (6-24 años) Cardiacas (25–54 años) .

ACONDROPLASIA TRATAMIENTO  Prevenir complicaciones  Vigilancia ortopédica  Vigilar compromiso respiratorio  Hormona de crecimiento  Cesárea en embarazadas acondroplásicas con anestesia general .

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ojos y la piel. INCIDENCIA: • 1:5. el sistema nervioso.000 personas padece de este síndrome en los Estados Unidos • Afecta tanto a hombres como a mujeres y niños.SÍNDROME DE MARFÁN DEFINICION: Es una condición hereditaria que afecta el tejido conectivo y por ende órganos y sistemas. . incluyendo el sistema esquelético. cardiovascular. entre otros.

UBICACIÓN GÉNICA: Cromosoma 15q. El 30% de los casos son "esporádicos". . El gen fibrilina-1 codifica una proteína denominada fibrilina.SÍNDROME DE MARFÁN MECANISMO DE TRANSMISION: Se hereda como un rasgo autosómico dominante.

Puede observarse además. y tienen las articulaciones muy laxas o flexibles. El desprendimiento de la retina es una complicación seria. glaucoma y cataratas. delgadas.SÍNDROME DE MARFÁN ÓRGANOS Y SISTEMAS DEL CUERPO MAS AFECTADOS Esqueleto: Las personas con el síndrome de Marfan son muy altas. miopía. Ojos: Más del 50% experimentan dislocación del cristalino. .

produciendo dilatación de la aorta. Las paredes de la aorta pueden debilitarse y estirarse debido a deficiencias en el tejido conectivo. .SÍNDROME DE MARFÁN Sistema cardiovascular: La mayoría de las personas con el síndrome de Marfan tienen anormalidades en el corazón y los vasos sanguíneos. En algunos casos presentan prolapso valvular.

. la duramadre se debilita y se estira. Esta dilatación de la membrana puede causar desde presión de las vértebras en la parte baja de la columna vertebral así como desgaste de los huesos alrededor de la médula espinal.SÍNDROME DE MARFÁN Sistema nervioso: A medida que las personas con Marfan envejecen. adormecimiento o debilitamiento de las piernas. hasta molestias leves como dolor abdominal y dolor.

Pulmones: Pueden tener trastornos de la respiración tales como ronquidos o apnea del sueño. las cuales ocurren sin que haya cambios de peso. .SÍNDROME DE MARFÁN Piel: Pueden desarrollar estrías en la piel. Además tienen un mayor riesgo de desarrollar hernia abdominal o inguinal.

SÍNDROME DE MARFÁN ÓRGANOS Y SISTEMAS DEL CUERPO MAS AFECTADOS Pectus excavatum .

SÍNDROME DE MARFÁN DIAGNÓSTICO: • Criterios diagnósticos: 4 mayores ó 2 mayores y 2 menores • Se pueden llevar a cabo los siguientes exámenes: • Ecocardiograma • Examen de ojos • Prueba para la mutación de la fibrilina-1 (en algunos individuos) .

• Reducción en la relación segmento superior-segmento inferior o en relación con la brazada/talla (mayor de 1. ..SÍNDROME DE MARFÁN CRITERIOS MAYORES 1. • Pectus excavatum o carinatum. • Escoliosis mayor de 20 grados o espondilolistesis. • Signo de la muñeca (Walter Murdoch).ESQUELETICOS. • Protusion acetabular de cualquier grado por radiografía. • Rotación medial del maleolo medio que causa pie plano.05).

3..CARDIOVASCULARES • Dilatación de la aorta ascendente que involucre los senos de valsalva • Disección de la aorta descendente.OCULARES • Ectopia lentis..DURAMADRE • Ectopia dural lumbosacra por TAC o RMN ..SÍNDROME DE MARFÁN CRITERIOS MAYORES 2. 4.

Mutación del gen FBN1. un hijo..Haplotipo alrededor del gen FBN1. heredado conocido asociado al síndrome de Marfan en la familia (análisis de ligamiento) . .HISTORIA FAMILIAR • Padre.SÍNDROME DE MARFÁN CRITERIOS MAYORES 5. un hermano que cumpla los siguientes criterios: .

hendiduras palpebrales dirigidas hacia abajo) .SÍNDROME DE MARFÁN CRITERIOS MENORES 1. enoftalmos. hipoplasia malar.. retrognatia.ESQUELETICOS • Pectus excavatun de moderada intensidad • Hipermovilidad articular • Paladar alto con apiñamiento dentario • Apariencia facial (Dolicocefalia.

SÍNDROME DE MARFÁN CRITERIOS MENORES 2..CARDIOVASCULARES • Prolapso de válvula mitral MVP con o sin regurgitación mitral • Dilatación de la arteria pulmonar antes de los 40 años sin causa obvia • Calcificación del anillo mitral antes de los 40 años • Dilatación o disección de la aorta toráxica o abdominal por debajo de los 50 años .

.SÍNDROME DE MARFÁN CRITERIOS MENORES 3.PULMONARES • Neumotorax espontáneo • Ampolla apical (Rx) 5.PIEL • Estrías atróficas sin causa obvia • Hernias recurrentes ..OCULARES • Cornea anormalmente adelgazada • Aumento de la longitud axial del globo ocular (ecograma) • Iris Hipoplásico del músculo ciliar que causan disminución en la miosis 4.

SÍNDROME DE MARFÁN TRATAMIENTO: • No existe un tratamiento curativo único para esta afección. • Los medicamentos que disminuyen la frecuencia cardiaca (beta bloqueadores) pueden ayudar a prevenir el estrés en esta arteria. . • Evitar las actividades atléticas competitivas y los deportes de contacto.

• Antes de cualquier tratamiento odontológico: deben recibir antibióticos para prevenir una endocarditis.SÍNDROME DE MARFÁN TRATAMIENTO: • Cada año. • El embarazo en personas con el síndrome de Marfan debe ser vigilado muy de cerca debido al incremento del estrés sobre el corazón y la aorta. se debe realizar un ecocardiograma. .

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Neurofibromatosis Tipo I Neurofibromatosis Tipo I  AD  17q11.2  NF1 Neurofibromina  Gen clonado 1991  Incidencia 1 : 3.500 n v .

Neurofibromatosis Tipo I Neurofibromatosis tipo 1  Enfermedad de Von Recklinghausen  Mutaciones de novo 50%  Trastorno genético más común del sistema nervioso .

Neurofibromatosis Tipo I Criterio consenso de Instituto de Salud (NIH) • Manchas café con leche mayores de 5 mm en prepuberes y más de 15 mm en postpuberes • Neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma y 2 o más del neurofibroma plexiforme • Pecas axilares o inguinales • Glioma del nervio óptico • Nódulos de Lisch (hamartomas del iris) En menores de 6 años y en numero de 2 o más • Displasia del esfenoides o enrarecimiento de la corteza del hueso con o sin pseudoartrosis • Pariente de Primer grado con NF1 .

Neurofibromatosis Tipo I Neurofibroma plexiforme .

20% parecidos a la goma. .Neurofibromatosis Tipo I Manifestaciones Cutáneas:  Pecas axilares o inguinales  Neurofibromas subcutáneos.

Neurofibromatosis Tipo I Manifestaciones Neurológicas • Gliomas ópticos 15% → ceguera • Astrocitomas • Schwanomas vestibulares (neuroma acústico) • Ependimomas • Meningiomas .

Neurofibromatosis Tipo I Manifestaciones Oculares  Nódulos de Lisch (hamartomas del iris) .

Neurofibromatosis Tipo I Otras manifestaciones             Neurofibrosarcoma Rabdomiosarcoma Feocromacitoma Tumor de Wilms Leucemia no linfocitica Neurofibroma visceral Glaucoma congénito Hidrocefalia Tratornos del aprendizaje Hipertensión Deficiencia de la hormona del crecimiento Pubertad precoz .

Neurofibromatosis Tipo II  AD  22q122.  Gen clonado 1993. Schwanomina  Menos común que NF1  1 en 35.000 nacidos vivos  Schwanomas vestibulares bilaterales (neuromas acústicos)  Inicio: 15-30 años. .

glioma. schwanoma u opacidad subcapsular posterior .Neurofibromatosis Tipo II Criterio consenso del Instituto de salud (NIH) •Schwanomas vestibulares bilaterales (neuromas acústicos) en TC o RM •Un pariente primer grado con NF2 más un Schwanoma vestibular unilateral antes de los 30 años •Cualquiera 2 de los siguientes: neurofibroma. meningioma.

cutáneos y • Schwanomas nodulares subcutáneos en nervios periféricos de los miembros y del tronco .Neurofibromatosis Tipo II Manifestaciones Cutáneas • Neurofibromas menos común que NF1 • Neurofibromas Plexiforme son inusuales • Pocas manchas café con leche • 8% de NF2 tienen más de 3 manchas • Pecas axilares o inguinales no están presentes • Schwanomas planos o esféricos. subcutáneos en nervios periféricos.

Neurofibromatosis Tipo II Manifestaciones Neurológicas • Schwanomas vestibulares mas frecuente. desorientación y espinales. . • Otros: meningiomas intracraneales astrocitomas. pueden ocurrir en cualquiera de los nervios craneales a excepción del nervio olfatorio. desequilibrio y debilidad facial • Evitar nadar subacuática debajo del agua. • La presión en el complejo vestibulococlear y del nervio facial → sordera. y ependimomas.

George Huntington (1851-1916) .

caracterizada por movimientos corporales anormales. excepcionalmente en la primera infancia o tan tardíamente como a los 70 años. Edad de aparición: entre 30 . demencia y problemas psiquiátricos.3) que codifica para una proteína llamada huntingtina . Base molecular: expansión del trinucleótido CAG (36 a 121 copias) en el exon 1 del cromosoma 4 (4p16. Mecanismo de transmisión: AD Afecta ambos sexos por igual.50 años de edad.Enfermedad de Huntington Enfermedad neurodegenerativa hereditaria.

• Dificultad al tragar. cambios del carácter. • Problemas con el juicio. movimientos involuntarios. •Apariencia de intoxicación alcohólica. . • Marcha inestable.Enfermedad de Huntington Características: • Cambios en la personalidad. depresión.

alucinaciones Demencia progresiva • • • • • • pérdida de la memoria pérdida del juicio cambios en el lenguaje pérdida de otras funciones (capacidad para calcular. etc. paranoia. malhumor inquietud.Enfermedad de Huntington Sintomas: Cambios de comportamiento • • • • irritabilidad.) cambios de personalidad desorientación o confusión . impaciencia comportamientos antisociales psicosis.

Enfermedad de Huntington Otros • Movimientos faciales. estrés y tensión • Dificultad para deglutir En los niños: • Movimientos lentos • Temblor • Rigidez . muecas • Necesidad de girar la cabeza para desplazar la mirada • Marcha inestable • Desarrollo progresivo de movimientos anormales • Deterioro del lenguaje • Ansiedad.

Enfermedad de Huntington
Diagnóstico • TAC de cráneo: puede evidenciar atrofia del cerebro, especialmente de estructuras profundas (caudado) u otras anomalías. • IRM de cráneo • Tomografía por emisión de positrones (isótopos) del cerebro (PET) • Puede haber disponibilidad de estudios con marcadores de ADN (estudios genéticos que indican la tendencia a desarrollar este trastorno)

Enfermedad de Huntington

Tratamiento En la actualidad solo permite aliviar algunas manifestaciones pero no retrasa ni la aparición ni la progresión de los síntomas.

MEDICAMENTOS
Butirofenonas y neurolépticos: antagonistas de los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado (control de la corea)
Tetrabenazina y reserpina: inhibidores del almacenamiento o liberación de la dopamina.

Enfermedad de Huntington

Tratamiento Para la demencia: No existe tratamiento eficaz, los fármacos antipsicóticos y antidepresivos son de utilidad, además tienen un efecto parcial sobre la corea y la agitación. Ej. Clorpromazina y haloperidol. Se ha experimentado con la cirugía estereostática pero es poco útil e insatisfactoria. Actualmente se investiga la búsqueda de drogas que puedan prevenir la formación de inclusiones in vivo por mecanismos diversos.

“ Se necesita un equipo multidisciplinario ” . médicos. Se han creado comités en los que participan psicologos. juristas y expertos en ética médica con el fin de asesorar en cada caso sobre la conveniencia de poner en práctica dichas técnicas.Enfermedad de Huntington CONSEJO GENÉTICO La detección de los portadores de la enfermedad en fases presintomáticas es ahora posible gracias a las técnicas de biología molecular.

es más rápido en las formas de inicio juvenil. La muerte se produce por complicaciones derivadas de la debilidad general en 15 años con límites entre 10 y 25 años. la marcha se hace imposible.Enfermedad de Huntington CURSO CLÍNICO Y PRONÓSTICO La Enfermedad de Huntington sigue un curso progresivo. En fases avanzadas los pacientes pierden la capacidad física y mental para el cuidado personal. . el tragar dificultoso y al final existe una demencia grave.

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No se conoce la causa de esta fusión prematura.Craneosinostosis Craneosinostosis Fusión prematura de las suturas que restringe el crecimiento del cráneo. . con crecimiento asimétrico del mismo.

Craneosinostosis Síndromes que involucran craneosinostosis: • Síndrome de Apert (acrocéfalosindactilia) • Síndrome de Carpenter (deformidad del cráneo en forma de cruce en trébol) • Enfermedad de Crouzon (disostosis craneofacial) • Síndrome de Saethre-Chotzen • Síndrome de Pfeiffer .

defectos que pueden observarse en los pies.Acrocéfalosindactilia Síndrome de Apert Se caracteriza por el cierre precoz de las suturas craneales: coronal. . Adicionalmente sindactilia de los dedos 2. escamosa y lamdoidea. lo que ocasiona un crecimiento asimétrico de la cabeza. dando la apariencia de manopla o cuchara. 3 y 4 de ambas manos. sagital.

000 hasta 15:1.000.Síndrome de Apert Mecanismo de transmisión: • Autosómico dominante • Mutaciones esporádicas Cromosoma: 10q26 Gen: F6FR2 que codifica una proteína llamada Factor de crecimiento fibroblástico Mutaciones en el gen: P253R = sindactilia S252W = paladar hendido Prevalencia: 1:200.000 aumenta con el incremento en la edad paterna .

Craneosinostosis: • Acrocefalia • Hipertensión intracraneal • Retraso mental • Edema de papila.Acrocéfalosindactilia Manifestaciones Clínica Apariencia típica craneofacial: cara plana y alargada con ensanchamiento de la región temporal y aplanamiento occipital . 3 y 4 de manos y pies . ceguera y pérdida de la visión por atrofia óptica.Sindactilia: • 2. .

Macroglosia .Paladar ojival fisura palatina .Acrocéfalosindactilia .Rasgos faciales inusuales: • • • hipertelorismo hipoplasia del tercio medio facial exoftalmos .Maloclusión dental .

Acrocéfalosindactilia Diagnóstico: • Clínico: • Imagen: .

Acrocéfalosindactilia Tratamiento Quirúrgico Antes de los 6 meses de edad dirigido a: • Descomprimir el espacio intracraneal • Mejorar la función respiratoria • Permitir el desarrollo normal de las distintas áreas cerebrales Alrededor de los 6 años dirigido a: • Mejorar el aspecto físico del niño • Sobre todo cara y manos .