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FRAUDE EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

MARIA ANGELES CERVERÓ MIRIAM FUENTES NURIA OMEÑACA JORDI RAMPONE PAU TERRADAS BETSY ULLOA

MÁSTER EN MONITORIZACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS Y MEDICAL AFFAIRS CESIF, BARCELONA MARZO 28 DE 2012.

AGENDA
      

Definiciones Que dicen las ICH y la FDA? Clasificación de Fraude Quienes cometen fraude y por qué? Consecuencias posibles y potenciales Cómo prevenirlo Reporte en el periódico: “El fraude se paga…. y no es barato”

DEFINICIONES:
MALA CONDUCTA CIENTÍFICA FRAUDE

Definición fraude:
“Se considera fraude la fabricación, falsificación y el
plagio en la propuesta, ejecución y comunicación de los experimentos. Se excluyen los errores de juicio, interpretación de los resultados, y las negligencias no relacionadas con el proceso de investigación.” (Academia Nacional de Ciencias de EEUU)

Fraude

El fraude es la manipulación consciente y deliberada por acción u omisión de los datos de una investigación con el fin de obtener resultados que obedezcan a intereses personales y no necesariamente a la verdad, o se hagan para justificar un error en la investigación.

     . peso… Muestras de sangre y orina de otros pacientes Medicación prohibidas: datos alterados del uso o supresión de medicamentos.  Supresión de historia de: abuso de drogas. alcohol o estado mental.Puntos comunes en el fraude en ensayos Criterios de entrada Ignorar presencia de factores de exclusión Alterar: fechas de nacimiento.  Datos de visita  Visitas fabricadas p alteradas para cumplir con plazos  Visitas alteradas para cumplir con los plazos señalados  Recuento de medicamentos falsificados….

en la investigación científica. como comportamiento ético. .Mala Conducta Científica / Fraude  La mala conducta científica y/o el fraude constituyen una violación a los códigos de conducta. tanto académicos.

dados por la perdida de prestigio o de ganancia económica. es un acto de mala gestión.  . La mala conducta puede ocurrir en cualquier etapa del proceso de investigación.Mala Conducta Científica  La mala conducta científica. puede no ser intencional. y cuando los investigadores ven los resultados. tratan de evitar las consecuencias negativas.

La falsificación incluye los actos de omisión y comisión: Omisión: Inconscientemente no revelar todos los datos. pero son secundarios a la falsificación de datos.  . o en informar de los resultados de la investigación.Fraude en Investigación:  Significa: falsificación de datos para proponer. el número de lesiones. los valores de laboratorio. realizar. diseñar.    Comisión: Conscientemente realizar alteración o fabricación de datos (por ejemplo. supervisar o revisar las fases de la investigación. El incumplimiento deliberado o repetido con el protocolo y las BPC se puede considerar fraude. registrar. etc).

ICH .FDA .

or the requirements of this part or other applicable parts shall promptly secure compliance or discontinue shipments of the investigational new drug to the investigator and end the investigator‟s participation in the investigation. .56(b): A sponsor who discovers that an investigator is not complying with the signed agreement (Form FDA 1572).FDA Regulations:   21 CFR 312. the general investigational plan.

el patrocinador deberá terminar la participación en el estudio del investigador/institución.5. deberá conducir a una acción inmediata por parte del patrocinador para asegurar el cumplimiento. y/o la(s)auditoría(s) identifica(n) incumplimiento serio y/o persistente por parte de un investigador/institución. BPC y/o requerimiento(s) regulatorio(s) aplicable(s) por un investigador/institución o por algún(o) (de los) miembro(s) del personal del patrocinador.2 Si el monitoreo. el patrocinador deberá notificar rápidamente a la(s) autoridad(es) regulatoria(s).20.  . PEOs. Cuando se termine la participación de un investigador/institución por incumplimiento.20 Incumplimiento 5.ICH:    ICH E6 . 5.20.20.1 El incumplimiento con el protocolo.1: 5.

CLASIFICACIÓN FRAUDE CIENTÍFICO .

• Cambiar resultados de laboratorio • Alterar los datos de los signos vitales • Romper el ciego del estudio Omisión de Datos • No reportar los datos que tienen un determinado impacto sobre los resultados del estudio • No reportar los eventos adversos • No reportar diagnósticos o eventos que lleven al paciente a ser excluido del estudio • Omitir resultados anormales de laboratorio Prefabricar Datos • Creación de los resultados o la fabricación de la información sin haber desarrollado el trabajo • Inventar resultados de laboratorio • Alterar los datos de los signos vitales . por otros diferentes y acomodados.Clasificación Alteración de Datos • Creación de datos sesgados • Cambiar los datos obtenidos legítimamente.

Falsificación y manipulación Proporcionar datos o métodos falsos dentro de un estudio: .Numero falso de pacientes Plagio Apropiación de ideas o frases de artículos. . presentándose como trabajo original y sin citar la fuente.Recorte de datos .Clasificación: Invención FRAUDE CIENTÍFICO Los autores "fabrican" la totalidad o parte de los datos de un estudio remitido para publicación.

QUIENES COMENTEN FRAUDE. PORQUÉ? .

reportar o monitorear los datos.¿QUIENES? Data Managament Co-investigadores Promotor Personal de CIEC´s Investigador Principal Laboratorio Farmacia Coordinador del estudio Cualquier miembro del estudio que tenga acceso . que sea responsable o que tenga la obligacion de recolectar. . transcribir.

¿PORQUÉ? Ganancia Monetaria La presión para reclutar y completar el estudio Beneficio de los pacientes Resultados Medio Académico “Pública o Perece” Presión de la Industria y reconocimiento No se cuenta con suficiente tiempo Pérdida del interés No cuenta con suficientes pacientes .

FRAUDE.BIOESTADISTICA Y PUBLICACIONES ¿COMO SE <<FABRICAN>> LAS INVESTIGACIONES? .

29% UK 0.COMO SE DETECTA EL FRAUDE EN EECC? FRAUDE EN ENSAYOS MULTICENTRICOS: EUROPA Y SURAFRICA 0.4 % • BRITISH JOURNAL OF MEDICINE: EJEMPLO DE FRAUDE EN ENSAYOS • LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA: • Digit Preference Checks • Chernoff Face y Star Plots • Inliers .43% EEUU 0.

sobre todo cuando un ensayo es ciego. Ciertos patrones de datos son incompatibles con asignación al azar. .LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA Los métodos estadísticos se pueden aplicar para detectar la a fabricación a escala de los datos en un ensayo aleatorio.

7511. Peso.1136/bmj. 331 doi: 10.331.British Journal of medicine: ejemplo de fraude en ensayos Ensayo clínico sobre los beneficios de la dieta SIMPLE CIEGO Usan las mismas variables principales: Presion Arterial. Colesterol Ensayo clinico con farmacos antihipertensivos “Are these data real? Statistical methods for the detection of data fabrication in clinical trials”.BMJ 2005.331:267 .267 (Published 28 July 2005) Cite this as: BMJ 2005.

las variaciones de 16 de las 22 variables disponibles al inicio del estudio eran significativamente diferente. que ninguna otra explicación es posible. Algunas de las características estadísticas de los datos del estudio de la dieta son tan fuertemente sugestivos de la fabricación de datos. y no hubo diferencias significativas entre los grupos para los valores basales o las variaciones o preferencia de dígitos observadas. Ensayo clinico con antihipertensivo Sólo cinco variables estuvieron disponibles. y 10 se observaron diferencias significativas en las medias de estas variables. .British Journal of medicine: fraude en ensayos Ensayo clinico mediante dieta En el estudio de intervención dietética.

desviaciones estándar. y los tamaños de las muestras presentadas .British Journal of medicine: ejemplo de fraude en ensayos Estadistica Descriptiva básica Comparación de datos de referencia en los grupos asignados al azar en ensayo Prueba t para comparar medias de los grupos al azar y F para varianzas Se encontraron inconsistencias en los valores de p calculados en comparación con los medios. .

En ocasiones revela el cambio de investigadores en epoca estival. Detecta fraude y <<lazyness>> .LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA Digit Preference Checks Preferencia particular y Patrones en «fabricación» de números ¿Cómo se detecta? TEST CHI-CUADRADO DE EQUIEXISTENCIA DE LOS VALORES En qué consiste? Examina la preferencia de digitos a lo largo del tiempo.

LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA Caras de Chernoff Este gráfico permite ilustrar tendencias en datos donde se miden varias variables al mismo tiempo. El conocimiento de las tendencias de los datos permite clasificarlos de manera visual. deben ser identificados perfectamente junto a la gráfica. de modo que se puede diferenciar entre observaciones Las caras de Chernoff permiten identificar fácilmente los datos. Se relacionan los datos con rasgos de una cara. no contienen ningún tipo de información sobre los verdaderos valores que se van a dibujar. No obstante. . y los valores que se representan mediante los rasgos de las caras.

LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA .

Consiste en una secuencia de radios con diferentes ángulos y longitudes. . examinando el comportamiento relativo de todas las variables en un "paquete" de múltiples variables. examina el comportamiento de todas las variables en un espacio específico de datos.LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA • STAR PLOTS Es una técnica gráfica que analiza datos. individualmente. Cada estrella.

LA HERRAMIENTA: LA BIOESTADISTICA INLIERS Se llamará Inlier a aquella observación atípica y/o errónea En ensayo clinico se reifere a aquellos datos o variables (peso. estatura…) suele ser un dato muy similar a la media para que no pueda llamar la atención Deteccion: patient-based distance proposed by Evans .

PREVENCIÓN DE FRAUDE ESTRATEGIAS .

estableció dos entes para investigar estos problemas (“Office of Scientific Integrity” y “Office of Scientific Integrity Review”).PREVENCION DE FRAUDE Las implicaciones debido a fraudes han sido de tal envergadura.org.  que en 1992 fueron fundidas en la “Office of Research Integrity (ORI)  En Europa también se han creado comités para luchar contra el fraude científico  http://www.uk publica anualmente los casos detectados de fraude en artículos científicos  21 .publicationethics. que en 1989 el gobierno federal de los EEUU.

PREVENCION DE FRAUDE  La identificación de la mayoría de los casos de fraude y falsificación resulta de las inspecciones de las agencias sanitarias y regulatorias Usualmente los fraudes científicos son descubiertos luego de verdaderas investigaciones detectivescas. en muchos casos son iniciadas por la denuncia de científicos que han revisado los trabajos y encuentran o sospechan que los datos son alterados o fabricados  23 .

PREVENCION DE FRAUDE  Actualmente es posible aplicar métodos estadísticos para detectar datos falsificados a gran escala. especialmente con relación a ensayos clínicos aleatorios. y  25 . o identificar textos plagiados establecer procedimientos uniformes estandarizados a escala internacional.

El monitor en el centro. Hacer mención desde la visita de la inicio sobre la definición de fraude y la política del Promotor acerca de este tema. tanto al inicio como durante y en las etapas de finalización de todo el estudio. debe ser experto en el Protocolo.   .PREVENCION DE FRAUDE  Formación continua en Buenas Prácticas Clínicas. en particular con los parámetros que determinan la elegibilidad (inclusión / exclusión de los criterios) y los objetivos de eficacia primaria de cada estudio.

.PREVENCION DE FRAUDE  Minimizar el uso de incentivos a los pacientes e investigadores. a través de visitas regulares de control y llamadas telefónicas.  Mantener una interacción frecuente con el equipo de investigación. y mejorar las estrategias de presión sobre reclutamiento. tanto del centro como del Promotor.

CONSECUENCIAS POSIBLES: Trabajo restringido Amonestación Descalificación o exclusión Suspensión de la practica médica Sanciones legales y disciplinarias Cargos criminales .multas Cárcel .

CONSECUENCIAS POTENCIALES Pérdida de validez de los datos y de poder del estudio Realizar un sub-análisis del estudio Rudeza en los controles regulatorios Pérdida de la confianza Dificultad para acciones de registro .

FRAUDE .

o incluso la del todo el sistema de investigación.  . la publicación de unos resultados erróneos o falsos acarrea numerosos costes: concretamente.  Cuando un científico presenta resultados fraudulentos no sólo está atacando a la credibilidad de su laboratorio. Junto a la confusión que genera en la sociedad y la pérdida de buena imagen para todos. sino que también les está costando.El fraude científico se paga. pueden ser más de 400.. según un estudio estadístico que se acaba de realizar en este país.000 euros por un solo caso y más de 85 millones de euros anuales para el conjunto de instituciones de EEUU. a ambos. mucho dinero..

. dividen los costes provocados por la mala conducta en tres fases: la realización de la propia investigación fraudulenta..El fraude científico se paga. las pesquisas que.  Los autores del trabajo. . del Instituto de Cáncer de Roswell Park. y el desagravio. una vez descubierto el engaño. han de ponerse en marcha para clarificar los hechos.

becas) realizadas en la investigación fabricada. además de intangibles como la pérdida de productividad del equipo científico asociado.El fraude científico se paga. pérdida de confianza.  "Estos costes incluyen todas las inversiones de dinero (fondos de la institución. señala el informe.. desmoralización". que publica la revista 'online„ “PLoS Medicine”.. .

un 2% de los científicos reconoce haber actuado de forma inadecuada alguna vez..  .. En las encuestas.1% y un 1% de las investigaciones que se publican contienen algún tipo de fraude.El fraude científico se paga.  Los expertos calculan que entre un 0. definición en la que caben desde plagios hasta resultados inventados o cualquier tipo de conducta que derive en conclusiones erróneas. mientras que el 14% asegura conocer casos en los que ha ocurrido.

En España. presidente del Comité de Ética del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).. más grave aún que las pérdidas económicas es la merma de credibilidad del sistema.. se ha empezado a afrontar el problema recientemente. ya que el creciente impacto de nuestra ciencia acarrea consigo.  . "La investigación sólo tiene sentido si hay unas normas y se sigue el método científico". un aumento de las malas prácticas.El fraude científico se paga. asegura.  De acuerdo con el biólogo Pere Puigdomènech. inevitablemente.

  . falsos currículos.. matiza. que incluía.  Este comité del CSIC. conflictos entre directores de un proyecto y el resto del grupo y. "fallos". según Puigdomènech. Se ha enfrentado a denuncias de plagios. "No podemos decir si ha habido fraude porque no podemos saber cuál ha sido el comportamiento de los investigadores".. estudia y arbitra los problemas que surgen entre investigadores. que existe desde hace dos años. identifica.El fraude científico se paga. a una publicación en Science. recientemente.

se ataca. aunque insiste en que "cuantificarlo en términos económicos es lo de menos".El fraude científico se paga..   . "se dedica mucho tiempo y el trabajo cuesta dinero". tenemos que decir al contribuyente que se gasta eficientemente el dinero y que no todo vale". Lo que está claro es que. explica este experto.. lo más barato es prevenir.  Cuando aparece un problema de este tipo. comenta. "Que todo el mundo sepa que existe una instancia que se va a ocupar de estos temas y que van a actuar las autoridades disciplinarias". en esto como en tantas cosas. "La institución tiene que demostrar que cuando algo ocurre.

CONCLUSIONES .

por lo cual que se evidencia mala conducta científica es muy raro. son muy costosos. Todos debemos mantenernos atentos y tenemos la obligación de reportar los casos sospechosos de mala conducta científica y/o fraude. sino tambien de prestigio. cuando no se reconocen de la mejor manera. no solo a nivel financiero.   . bajo las normas de BPC. se lleva a cabo de manera honesta. La mala conducta científica y el fraude.CONCLUSIONES  La mayoría de los ensayos clínicos y por tanto la investigación clínica.

EJEMPLOS .

Paul Kammemer(1880-1926) • Biólogo Austríaco • Defensor de la herencia de los carácteres adquiridos (Lamarck) Casi todos sus experimentos se centraron en obligar a los amfibios a reproducirse en ambientes completamente diferentes a su hábitat natural. .

Paul Kammemer(1880-1926) • Experimentos: Proteus anguinus (Olm) Proteus Pigmento negro Proteus Ojos grandes perfectamente desarrollados .

Paul Kammemer(1880-1926) • Experimentos: -Alytes obstetricians (sapo partero) (La mayoría de sapos y ranas se aparejan en el agua y tienen almohadillas nupciales) El sapo partero no tiene almohadillas Kammemer forzó a sapo partero a copular en el agua. El sapo desarrolló almohadillas nupciales A la sexta generación el linaje muere .

• Viaja a Cambridge. . Muestra el especimen y algunos científicos ven claramente las almohadillas nupciales en una de las patas. • Se salva una especimen macho de la 5ª generación.Paul Kammemer(1880-1926) • I Guerra Mundial (1914-1918) – Austria queda devastada.

. G. Noble. conservador de reptiles del Museo Americano de Historia Natural. K.La zona negra era inyecciones de tinta India • 23 Setiembre 1926 Kammemer se suicida. examina el especimen.Paul Kammemer(1880-1926) • Dr. • 7 Agostos 1926 Publica un artículo en el British Journal Nature afirmando que las almohadillas nupciales eran falsas.

La tinta se inyectó dias antes de la visita del Dr. o para sabotear sus experimentos? Existen fotografias donde se muestran las almohadillas y las espículas. G. algunos incluso observaron espículas. G. Noble y otros dicen que se las transplantaron de otro individuo. Kammemer dejó el centro años antes de la visita del Dr. Noble. Noble. . Wiley-Blackwell. 'Did Paul Kammerer discover epigenetic inheritance? A Modern look at the controversial midwife toad experiments'. G K. August 2009. para resaltar las almohadillas.Dr. J Exp Zool Mol Dev Evol. – Se inyectó para preservar el especimen. “Si los datos de Kammerer son correctos Alytes podría ser el modelo perfecto de la Epigenética”. Article: Vargas A. K. DOI:21319 • • .Paul Kammerer(1880-1926) • • • Los cientificos observaron al especimen. K.

GRACIAS .