CICLO CELULAR

1. La cromatina en la interfase a) Variaciones en condensación y contenido en ADN de la cromatina 2. División de células somáticas por mitosis 3. División de células germinales por meiosis a) Gametogénesis i. Espermatogénesis ii. Oogénesis b) Reparto del material genético en la meiosis i. Carácter reductor de la meiosis ii. Comparación entre meiosis y mitosis iii. Segregación de cromosomas y diversidad genética iv. Recombinación meiótica 4. Fecundación: unión de los gametos haploides durante la fecundación

CICLO CELULAR
1. Regulación del Ciclo Celular: Puntos de Control • • • Control en G1/S Control en G2/M Control en M Ciclinas Proteínas Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

2. Proteínas que controlan el Ciclo Celular • •

3. Actividad de los complejos Cdk-ciclina 4. Regulación de los complejos Cdk-ciclina y Cáncer 5. Ciclo celular y oncogenes 6. Detención del ciclo celular • • Gen supresor del retinoblastoma (Rb) Gen oncosupresor p53

CICLO CELULAR
Interfase División celular

•Crecimiento •Metabolismo celular •Diferenciación Etapas: •Período G1 •Período S •Período G2 Renovación de células que mueren Células somáticas Células de la Línea Germinal Mitosis Meiosis

Interfase

Período G0 después de la división celular la célula puede entrar en estado latente, donde algunas transformaciones conducirán a la diferenciación celular

****

***

** G0* (Quiescente)

Condensación del cromososma eucariótico

Generalidades del ciclo celular
•La mitosis tiene lugar durante toda la vida de un organismo •Su duración varia ampliamente dependiendo del tipo celular: Células epiteliales del intestino (sucesión contínua de ciclos de división) Precursores hematopoyéticos de la médula ósea (sucesión contínua de ciclos de división) Células hepáticas (por mes) Células endoteliales de vasos sanguíneos (cada 3 años) Oocitos primários (nacimiento ⇒ pubertad) (Quiescencia) Células neuronales (no se dividen mas)

Mitosis Meiosis

GAMETOGÉNESIS
Producción de gametos o células sexuales haploides, a partir de células germinales primordiales diploides ESPERMATOGÉNESIS: producción de espermatozoides, tiene lugar repetidamente a lo largo de toda la vida OOGÉNESIS: producción de óvulos, a partir de célula germinal primordial, ocurre en su mayor parte durante la vida fetal, el mayor número de OOCITOS PRIMÁRIOS se alcanza hacia el quinto mes de vida fetal. Comienza a disminuir el número de OOCITOS hasta la pubertad, se mantiene durante la vida fértil de la mujer y desaparece casi totalmente al llegar la MENOPAUSIA

CARÁCTER REDUCTOR DE LA MEIOSIS
• MEIOSIS I: el gametocito primário separa sus 23 pares de cromosomas homólogos; Complemento cromosómico: 2n; Cantidad de ADN: 4C • • Dos gametocitos secundarios: 23 cromosomas diferentes; Complemento cromosómico: n; Cantidad de ADN: 2C; 2 cromátidas 1º Ley de Mendel: Segregación de los cromosomas, se reduce así a la mitad el número de cromosomas

MEIOSIS es una DIVISIÓN REDUCTORA
• MEIOSIS II: es no reductora, se asemeja a la mitosis, se producen 4 espermátidas; Complemento cromosómico: n; Cantidad de ADN: C; 1 cromátida

SEGREGACIÓN DE CROMOSOMAS Y DIVERSIDAD GENÉTICA
MEIOSIS I: reparto de los cromosomas homólogos de cada par •Es al azar •Independiente para cada cromosoma •Cada gameto recibe diferente material genético Variabilidad ⇒ polimorfismo genético 2º Ley de Mendel MEIOSIS II: el reparto de la cromátidas de cada cromosoma

RECOMBINACIÓN MEIÓTICA
Profase I y regiones de homólogos consiste en ADN entre el sobrecruzamiento cromátidas de los o intercambio de dos cromosomas

Combinación independiente: la tercera ley de Mendel.

Control Molecular del Ciclo Celular

Proteínas que controlan el ciclo celular
• Puntos de control: G1/S y G2/M • Ciclinas • Ciclinas de G1: regulan el punto de control G1/S. Ciclinas D y E. Se sintetizan em la Fase G1 y su concentración celular es regulada por transcripción. Vida media corta (25 min) • Ciclinas Mitóticas o de G2: formado por las ciclinas A, B, regulan el punto de control G2/M. Se sintetizan em S o G2 y se degradan en Mitosis • Ciclina A control replicación del DNA y en la entrada en mitosis. • Ciclina B solo participa en la mitosis MFP • Proteína quinasa dependiente de ciclinas (Cdk): funcionan fosforilando, como SER/THR quinasas, aunque solamente cuando asociadas com uma ciclina ⇒ Complejo Cdk-ciclina

Las proteínas quinasas (Cdk) se asocian con distintas ciclinas en las diferentes etapas del ciclo celular, formando el complejo Cdk-ciclina. La activación de este complejo dispara procesos que conducen a la célula a través de las distintas fases del ciclo. La degradación de las ciclinas inactiva el complejo.

Fig. 3 ( Lodish et al.)

Actividad de los complejos Cdk-ciclina
• Disponibilidad de ambas proteínas: las ciclinas son las que regulan • Tasa de síntesis de ciclinas: la síntesis está controlada em función de la estapa del ciclo • Tasa de degradación de las ciclinas: determina la concentración disponible • Regulación de la actividad quinasa del Cdk-ciclina por otras proteínas • Modificación de la Cdk por fosforilación-desfosforilación: regulado por distintas quinasas y fosfatasas • Interacción de las quinasas com proteínas inhibidoras: la actividad de Cdk-ciclina está regulado por Inhibidores de los complejos Cdk-ciclinas (CKI), bloqueando el ciclo celular (oncosupresores)

Famílias de proteínas CKI
Família KIP •Actúan preferentemente sobre Cdk-ciclina de G1 y S. •Em menor medida sobre Cdk1-ciclina de G2. •Las proteínas identificadas son: p21, p27 y p57 Família INK4 •Actúan específicamente sobre los complejos de ciclina de G1 con Cdk4 o Cdk6 •Compiten con las ciclinas D

Puntos de Control del Ciclo Celular

Punto de Restricción

Primer punto de control
El primer punto de control, se encuentra justo después del punto de restricción, aún en G1 El primer control se encarga de: • revisar las condiciones del medio, buscando factores externos que induzcan el progreso del ciclo celular • revisar que la célula haya crecido lo suficiente • que el material genético esté intacto. La búsqueda de factores externos es muy importante, pues éstos estimulan la síntesis de proteínas como algunas cdk’s y ciclinas, y sin estas, la continuación y el control del ciclo celular serían imposibles.

Control de la Fase S
1. 2. La fase S no tiene un punto de control Es indispensable la presencia del complejo cdk2-ciclina A para que la síntesis de ADN se lleve a cabo. Fase S el ADN se replica, para ello es necesario que se arme la “maquinaria” específica: Durante la fase G1, se forma el Complejo de reconocimiento del origen u ORC. Las proteínas cdc6 y mcm se unen y forman el complejo de prereplicación (pre-RC). cdk2-ciclina A se encarga de deshacerse de las proteínas del preRC y de unir las enzimas necesarias para la replicación (como la ADN polimerasa). Así se asegura que la “maquinaria” de replicación no vuelva a armarse hasta que se haya terminado el ciclo y la replicación sólo ocurra una sola

3.

4.

5.

6.

7.

Fig. 9 (Alberts, et al.)

Segundo punto de control
3. Se encuentra al final de G2. 4. Los complejos cdk1- ciclina A y ciclina B permiten el paso a través de este punto. En conjunto la actividad de estos dos complejos se denominó Factor Promotor de la Mitosis (MPF). 5. El segundo punto de control se encarga de revisar: 1) que el material genético se haya duplicado completamente, 2) que el material genético no tenga errores y 3) que el medio extracelular sea adecuado. 6. Los complejos cdk1-ciclina A y ciclina B se encargan de: • inducir el ensamble del huso mitótico • asegurarse de que los cromosomas se unan a éste • iniciar la condensación del material genético, activando un grupo de proteínas conocidas como condensinas • desensamblar la envoltura nuclear fosforilando las láminas nucleares • armar nuevamente el citoesqueleto celular • la reorganización del aparato de Golgi y el retículo endoplasmático 7. En este punto actúa también la p53, que como ya vimos detecta alteraciones en el ADN y desencadena a la activación de la CIP p21 encargada de la inhibición de cualquier complejo cdk 1,2, 4 y 6-ciclina.

Separación de las cromátidas hermanas
• • Las cohesinas son requeridas para mantener unidas a las cromátidas hermanas. Es durante la anafase cuando las cromátides se separan. Es necesaria la actividad de varios complejos proteicos. El complejo promotor de la anafase (APC). Este complejo es activado por la cdc20. Una vez activado, APC marca proteínas para que se degraden: • Securina (inactiva a la separasa) • separasa es encargada de inactivar a las cohesinas eliminando las uniones entre las cromátides hermanas
Fig. 10 (Alberts, et al.)

• •

Tercer punto de control
3. Se encuentra en la fase M, entre la metafase y la anafase. 4. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mitótico. 5. Si detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido, manda una señal negativa al sistema de control bloqueando la activación de proteínas implicadas en la separación de las cromátidas hermanas. 6. Específicamente inactiva al conjunto APC- cdc20, lo que inhibe la liberación de la separasa, impidiendo que las cromátides hermanas se separen hasta que la señal desaparezca.

Estímulos externos que controlan el ciclo celular
•Secreción paracrina o secreción endócrina. •Estas sustancias actúan a nivel del punto de control G1, activan la síntesis de ciclinas y esta la de la fase S. •Sustancias inductoras de la proliferación celular: Factores de crecimiento, fibrobásticos (FGF), plaquetarios (PDGF) y epidérmico (EGF) •SOMATOMEDINA: estimula la proliferación de células cartilaginosas durante el crecimiento óseo. Esta sustancia se sintetiza en el hígado en respuesta a la hormona de crecimiento hipofisiaria. •ERITROPOYETINA: originada por secreción endócrina en los riñones, estimula la proliferación de glóbulos rojos en la médula ósea.

• P53, funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN está dañado: o regula la expresión de genes de proteínas reguladoras: p21 y p16 o Control de la integridad del ADN o Terminación correcta de cada fase del ciclo o Detención del "crecimiento celular" (G0/diferenciación celular) o Promover la apoptosis cuando existe daño en el ADN o los sistemas de control se desregulan 2. p21 y p16 bloquean la actividad de la cdk2. Células se estabilizan en la fase G1, no hay replicación. 3. Proteínas reguladoras de la proliferación celular: pRB (retinoblastoma), que también es supresor de tumores. 4. Proteínas inhibidoras del ciclo celular: • p15 bloquean la actividad CDK-ciclina D (normalmente activa pRB) e impiden que el ciclo progrese de G1 a S. • p27 se une a ciclinas y KdC bloqueando la entrada en fase S. La prognosis del cáncer en el seno está determinado por los niveles de p27.  Reducidos niveles de p27 predicen un mal resultado para los pacientes de cáncer en el seno.

Gen Oncosupresor p53

VARIACIONES EN EL CICLO DE DIVISIÓN CELULAR Variaciones en la Replicación y reparto del material hereditario Endorreduplicación: Varios períodos S sucesivos sin entrar en mitosis. Cuadruplocromosomas. Politenia (cromosomas gigantes de Drosophila melanogaster). Haplocromosomas: Dos mitosis sucesivas sin período S entre ambas. Endomitosis: No desaparece la membrana nuclear, mitosis dentro del núcleo. Aparecen células poliploides. Variaciones que afectan a los estadíos mitóticos Variaciones en la anafase: inhibición de la formación del huso acromático. Con colchicina (c-mitosis) mediante anoxia (a-mitosis). Se duplica el número de cromosomas y aparece una célula poliploide. No reorganización del nucleolo: por mutaciones en la ARN Polimerasa I Cariocinesis sin Citocinesis: La cafeína inhibe la citocinesis, aparecen células binucleadas (con dos núcleos) Citocinesis sin Cariocinesis: el bromuro de etidio provoca que las células se paren en profase y se reparta el citoplasma (citocinesis) sin haberse repartido el material del núcleo. Citocinesis en células anucleadas: en algunos organismos en determinados momentos se observa que células sin núcleo reparten su citoplasma.

Variaciones que afectan a la citocinesis en relación con la cariocinesis

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