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TOXICOCINTICA

Prof. Dr. Vitrio dos Santos Junior

FONTE: UNICAMP CENTRO SUPERIOR DE EDUCAO TECNOLGICA

FASES DA INTOXICAO
Toxicocintica Toxicodinmica

Dose do agente qumico administrada

Agente Qumico no Local de ao

Resposta Txica

Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao rgo-alvo Biodisponibilidade - Depurao Meia-vida - Acmulo

Relaciona a dose-interna com a resposta do rgo-alvo Ativao - Destoxificao Citoproteo - Homeostase

FASES DA INTOXICAO
Local de exposio: pele, trato GI, trato respiratrio, placenta Toxicante
A L

Absoro Distribuio para o alvo Ativao

A
N C E

Eliminao pr-sistmica Excreo Destoxicao

Toxicante Final Molcula-alvo (protena, lipdio, cido nuclico e macromolculas) ou stioalvo de ao

Toxicodinmica

Ao do organismo;

agente

txico

sobre

O agente txico interage com os receptores biolgicos no stio de ao e desta interao resulta o efeito txico.

Principais mecanismos em Toxicologia

Inibio irreversvel de enzimas


Inseticidas organo-fosforados inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE). Impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e cido actico, aps transmitir o impulso nervoso atravs da sinapse. Acmulo de Ach os efeitos txicos decorrentes deste acmulo.

Inibio reversvel de enzimas Anti-metablitos quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima.

AT captado pela enzima no consegue ser transformado por ela interrompe reaes metablicas essenciais para o organismo.
O prprio organismo ao final da exposio capaz de revert-la, em velocidade no muito lenta.

Seqestro de metais essenciais


Vrios metais atuam como cofatores em vrios sistemas enzimticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxireduo: Fe, Cu, Zn, Mn e Co

Alguns ATs podem atuar como quelantes ligam ou seqestram os metais impedem que eles atuem como cofatores enzimticos. Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais formam complexos lipossolveis impedem a ao enzimtica.

Interferncia com o transporte de oxignio Hemoglobina (Hb) constituda de uma parte protica (globina) e outra no protica (hemeFe2+ ligada a quatro molculas de protoporfirina) Ferro 6 valncias restam ainda 2 uma ligada globina formando a hemoglobina outra (a 6a) ligada ao O2 (HbO2)

Interferncia com o sistema gentico


Ao citosttica Alguns agentes txicos impedem a diviso celular interfere no crescimento do tecido. Distintos mecanismos inibio enzimtica, encaixe entre as duplas hlices do DNA (alquilantes) ou intercalaram-se entre as base de cada hlice e inibem o crescimento celular usadas no tratamento do cncer (no tem ao seletiva)

Ao mutagnica e carcinognica
Ats alterarem o cdigo gentico se ocorrer em clulas germinativas efeito mutagnico. Dificuldade de identificar esses ATs

Ao carcinognica ATs provocam alteraes cromossmicas reproduo acelerada clulas alteradas


Mecanismo no totalmente conhecido duas fases distintas: fase de iniciao, promoo. - Iniciao AT promove alterao no DNA origina a clula neoplstica (perodo de latncia)

Teratognese ao txica de xenobiticos sobre o sistema gentico de clulas somticas do embrio/feto desenvolvimento defeituoso ou incompleto

Interferncia com as funes gerais das clulas


- Interferncia com o transporte de oxignio e nutrientes para as clulas AT se acumula na membrana impede passagem destes nutrientes

Clulas mais sensveis SNC

Interferncia com a neurotransmisso

Inibio enzimtica ATs atuam nos neurotransmissores prsinptico, sinptico e/ou ps-sinptico Ex.: Bloqueio na sntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercrio) Inibio da liberao pr-sinptica dos neurotransmissores (toxina botulnica Clostridium botulinum) Estimulao da liberao de neurotransmissores (anfetamina)

Irritao direta dos tecidos

ATs reagem quimicamente no local de contato irritao, efeitos custicos ou necrosantes Pele, mucosas do nariz, garganta e trato pulmonar boca, olhos,

Ex.: gases irritantes (NO2, lacrimognicos (acrolena, Br, Cl)

Cl)

Alergia qumica (sulfonamidas)

Aps absoro do xenobitico pelo organismo e ligao com a protena formando o antgeno

Histamina e bradicinina responsveis pela sintomatologia alrgica

Importncia

Fornece a base para interpretao dos dados toxicolgicos; Auxilia na determinao do risco; Estabelece procedimentos para previnir; Auxilia no desenvolvimento de tratamentos; Auxilia no desenvolvimento de drogas e pragicidas.

Toxicante

Alcance do rgo-alvo

Interao com a molcula-alvo

Alterao do ambiente biolgico

Disfuno Celular, injuria Toxicidade Dano

Barreiras

Absoro X Eliminao Pr-sistmica


Absoro: transferncia de um agente qumico do local de exposio para a circulao sistmica Eliminao:

Mucosa gastrointestinal Figado Pulmes Efeito adverso nos rgos envolvidos na eliminao

Barreiras

Distribuio para o alvo X longe do alvo

Facilitadores:
Porosidade do endotlio Transporte atravs da membrana Acmulo em organelas Ligao intracelular irreversvel

Transporte

Passivo
Difuso Facilitado

Ativo

Barreiras

Distribuio para o alvo X longe do alvo

Dificultadores:
Ligao com protenas plasmticas Barreiras especializadas (porosidade cerebro) Stios de armazenamento Associao com protenas intracelulares Exportao pelas clulas

Barreiras

Excreo X reabsoro

Vias de excreo e reabsoro


Fgado e Rim

Barreiras

Toxicao X Destoxificao
Biotrasformao e formao de substncias secundrias Toxicante final pode ser mais ou menos txico

Contaminantes
Toda a substncia qumica potencialmente txica Se este potencial vai ou no se transformar em risco depende da:

Dose recebida Sensibilidade do receptor a concentrao recebida Via de contato

Conceitos
Intoxicao: conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilbrio orgnico promovido pela ao de uma substncia txica. Estado patolgico

Classificao

Durao da exposio:

Curto Prazo (intoxicao aguda)


Menor tempo de exposio (<24h) Absoro rpida Efeito rpido (morte ou cura)

Classificao

Durao da exposio:

Mdio prazo (intoxicao subaguda)


Freqentes ou repetidas por vrios dias Efeito mdio: sintomas demoram semanas para aparecer

Classificao

Durao da exposio:

Longo prazo (intoxicao crnica)


Exposies repetidas durante longo perodo (anos) Os sintomas aparecem em dois mecanismos distintos:

Classificao

Acumulao
Absoro Acumulao Excreo

Acumulao = Absoro - Excreo

Acumulao
Limiar do efeito txico
Incio das Alteraes bioqumicas e fisiolgicas D Morte C

Aparecimento dos sintomas

T1

T2

T3

T4 Efeito

T5

Concentrao

Exemplo

DDT
Exposio prolongada Acumulo no tecido adiposo sem aparente efeito metablico Jejum Mobilizao do tecido adiposo Efeito txico no sistema nervoso central

Classificao

Adio
Efeito txico causado por exposies repetidas Sem acumulao

Adio
Alteraes bioquimicas e fisiolgicas se acentua a cada exposio Surgimento dos sintomas B

Morte C

T1

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8 Efeito

T9

T10

T11

Concentrao

Exemplo

Dissulfeto de Carbono (CS2) usado

em defensivos agricolas e fabricao de celofane, rayon e viscose Provoca impotncia e pode aumentar a taxa de colesterol no sangue

Classificao

Quanto a Intensidade:
Letal Grave Moderada Leve

Classificao

Quanto a fase
Subclnica antes dos sintomas Clnica aps sintomas

Caracterizao

Local ou sistmico
Local: Regio do primeiro contato substncias corrosivas e agentes irritantes Sistmico: absoro e distribuio

Caracterizao

Imediato ou Retardado
Imediato: Logo aps a exposio Retardado: Depois de um lapso de tempo

Exemplo: efeito carcinognico (10 a 20 anos)

Caracterizao

Reversvel ou Irreversvel
Reversvel: Cessa aps a exposio Irreversvel: Se mantm mesmo aps a exposio

Exemplo: Danos neurais, Mutaes, Cirrose Heptica

Caracterizao

Morfolgicos, Funcionais e Bioqumicos


Morfolgicos: Mudanas no tecido- Ex: Necrose e Neoplasia (irreversvel) Funcionais e Bioquimicos: Anteriores as mudanas morfolgicas (reversveis) Ex: inibio colinesterase organofosforados

Caracterizao

Somticos e Germinais
Somticos: Vida vegetativa Germinais: Reproduo, integridade de descendentes

Caracterizao

Reaes Alrgicas e Idiossincrticas

Reaes alrgicas (hipersensibilidade):


contato com o toxicante leva a sensibilizao prvia a ele ou outro toxicante semelhante. Reao de antgeno-anticorpo Curva Dose/resposta atpica

Caracterizao

Reaes Alrgicas e Idiossincrticas

Reaes Idiossincrticas:
Determinada geneticamente Reatividade anormal ao agente qumico Sensibilidade