Los fármacos

anticonvulsivos como
ESTABILIZADORES DEL ANIMO
ACIDO VALPROICO
CARBAMAZEPINA
OXCARBAZEPINA
TOPIRAMATO
Amparo González Yago
MIR-4 Psiquiatría
 Desde el desarrollo de la EEG a principios del
siglo XX se estableció el origen neuronal de las
crisis epilépticas, comenzando a partir de
entonces la creación de fármacos llamados
indistintamente anticomiciales,
anticonvulsionantes o antiepilépticos.

 El primero, el fenobarbital en 1922.

 El ácido Valproico se desarrolló en Europa en
1963.
 1964, 1ª indicación en Francia.
 Se aprobó como antiepiléptico en los EEUU en
1978.


 Basándose en las teorías que defienden que la manía
puede “suscitar” episodios ulteriores de manía, se
percibió que había un paralelismo lógico con los
trastornos convulsivos. En consecuencia se llevaron a
cabo ensayos con varios agentes anticonvulsivos,
empezando por la carbamazepina, y varios de ellos han
mostrado indicios de eficacia en el tratamiento de la fase
maniaca del trastorno bipolar.

 Aunque la carbamazepina fue, en realidad, el primero
que mostró ser efectivo en la fase maniaca del TBP,
algunas autoridades reguladoras, como la FDA, no lo
han aprobado para dicho uso.

 Actualmente sólo el ácido Valproico está aprobado para
esta indicación.
FARMACODINAMIA
 El mecanismo de acción de la carbamazepina y del ácido Valproico
sigue estando poco claro, tanto en relación a sus efectos
anticonvulsivos como en lo relativo a sus efectos antimaniacos y
estabilizadores del estado de ánimo. Incluso es posible que tengan
múltiples mecanismos de acción.
 En la membrana celular, parecen actuar en los canales iónicos,
incluyendo los canales de sodio, potasio y calcio. Al interferir con
estos canales, esto puede producir cambios en la neurotrasmisión
excitadora como en la inhibidora.
 El glutamato es el neurotrasmisor excitador universal.
 El acido gamma aminobutírico (GABA) es el neurotrasmisor inhibidor
universal.
 Los anticonvulsionantes pueden potenciar la neurotrasmisión
inhibidora debida al GABA y reducir la neurotrasmisión excitadora
debida al glutamato
 Se estima que el Valproico lo hace interfiriendo en los canales de
calcio y sodio y la Carbamazepina a través de los canales de sodio y
potasio.
 Absorción rápida y completa por vía digestiva. Soluble en H2O.

 Alrededor del 95% se une a proteínas plasmáticas a
concentraciones de 50 mg/L.

 Cinética dosis-dependiente de tipo decreciente; la porción libre
aumenta con las concentraciones séricas a partir de llegar al rango
terapéutico. A concentraciones de 100 mg/L, la fijación a proteínas
disminuye al 85%. El fármaco libre atraviesa la BHE mediante un
proceso de difusión pasiva y tal vez a través de portadores.

 Semivida; 8-17 horas.

 Metabolización rápida a nivel hepático.

 Eliminación vía renal y a través de la leche materna.


Respaldo firme

Respaldo moderado Respaldo débil o
preliminar
Tratamiento agudo de la
manía.
Tratamiento agudo de
la fase maniaca del
trastorno
esquizoafectivo de tipo
bipolar.
Tratamiento agudo del
trastorno depresivo
mayor.
Profilaxis del t.
depresivo mayor
recurrente.
T. de pánico.
TEPT

Profilaxis de los
trastornos bipolares
Menos eficaz en el
tratamiento
profiláctico de los
episodios
depresivos que
maniacos.
Eficaz en
cicladores rápidos,
manía disfórica y
manía debida a un
trastorno médico
general


T. alimentarios (cuando
se acompañan de
síntomas de trastornos
bipolares).
Abstinencia de alcohol
y sedantes-hipnóticos.
Descontrol conductual
episódico.
Alteraciones de la
conducta en la
demencia.

TRATAMIENTO AGUDO DE LA MANIA
 Controla los síntomas maniacos en 2/3 de los pacientes
con manía aguda.

 Suelen responder entre 1-4 días después de que las
concentraciones séricas superen los 50 ng/mL. Con la
administración gradual del fármaco, la concentración
sérica puede alcanzarse en el plazo de 1 semana tras
iniciar el tratamiento Por tanto, los efectos
estabilizadores suelen aparecer entre 5-15 días después
de iniciado el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS DEL VALPROATO
Comunes
 GI; Naúseas, vómitos, dispepsia y diarrea
(s/t 1º mes)
 Sedación *Dar por la noche preferentemente
 Aumento de peso
* Si ganancia >5% peso al inicio; valorar la presencia de prediabetes,
diabetes o dislipemia.
 Temblor

Poco
comunes
 Vómitos, diarreas.
 Ataxia.
 Disartria.
 Alopecia transitoria (5-10%) *Complejos vitaminicos (ZN+Sn).
 Elevación persistente de las transaminasas hepáticas (5-40%)
* Asintomática, sin trascendencia clínica y se resuelve al
suspender el fármaco.
 Si dosis >1000 mg/día, hiponatremia leve.
Hepatitis; más frecuente en niños< 2ª y en los 6 primeros meses
de tto. Hiperbilirrubinemia, hiperamoniemia.
Galactorrea, metrorragia, amenorrea, hiperandrogenismo,
pseudosindrome de Reye.
Raros
 HEPATOTOXICIDAD MORTAL (sobre todo en
niños) (I;0,85/100000 personas).
 Alertarnos si; letargia, malestar, anorexia,
nauseas, vómitos, edema y dolor abdominal.
 Trombocipopenia reversible
 Disfunción plaquetaria
 Alteraciones de la coagulación
 Prolongación del tiempo de hemorragia.
* Considerar estudios de coagulación antes de
plantear una cirugía.
 Edema
 PANCREATITIS HEMORRÁGICA
 AGRANULOCITOSIS.

ESTUDIOS DE LABORATORIO RECOMENDADOS
DURANTE LA TERAPIA CON VALPROATO
Antes de iniciar el
tratamiento:
 HGM completo (con
recuento plaquetario).
 BQ general,
prestando especial
interés a la función
hepática, renal y
amilasemia.
 EKG.

Durante el
tratamiento:
 HGM completo con recuento
de plaquetas mensual durante
3 meses. Luego cada 3-6
meses si los valores son
normales.
 Si trombopenia < 70000-
80000/mm3, retirar
fármaco.
 Función hepática mensual los 3
primeros meses. Luego cada 3-
6 meses si no se detectan
anomalías.
 EKG > 40 años y en caso de
cardiopatía subyacente.

 Si los estudios de función hepática son
anormales:

 Elevación leve de las transaminasas (menos
de 3 veces por encima de los valores
normales); monitoreo cada 1 o 2 semanas; si
los valores se mantienen estables y el
paciente responde al valproato hacer
monitoreo mensual.
 Elevación pronunciada; interrumpir el
valproato; reanudar el tratamiento si las
transaminasas se normalizan y el paciente
responde al valproato.
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
 Iniciar el tratamiento de forma gradual.
 Rango terapéutico; 50-100 mg/mL.
 Dosis recomendada en manía; 1200-1500 mg.
 Sobredosis e intoxicación:
 Con 2000 mg/L no se han descrito casos de intoxicación.
 Síntomas y signos de sobredosis; Somnolencia, coma y bloqueo
cardiaco.
 Evitar la suspensión brusca (riesgo de crisis convulsivas)
y la ingesta de bebidas alcohólicas.
 Formas de presentación;

 Depakine comprimidos; 200 y 500 mg.
 Depakine Crono comprimidos; 300 y 500 mg.
 Depakine solución; 200mg/mL.
 Depakine vial; 400 mg/unidad.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 Valproato + Lamotrigina
 Riesgo de toxicidad por lamotrigina; la dosis debe reducirse
aproximadamente al 50% riesgo de rash cutáneo.
 No son frecuentes las interacciones farmacocinéticas del
valproato con litio o con antipsicóticos atípicos.
 El uso de Valproato con clonazepan puede producir crisis
de ausencia.
 Notificados casos de hiperamoniemia con o sin
encefalopatía en pacientes que toman
topiramato+valproato, aunque no por causa de
interacción farmacocinética sino por afectación en el
ciclo de la urea.
 En pacientes que presentan letargia, vómitos o cambios del
estado mental, medir niveles de amonio.

Amitriptilina
Bupropion
Riesgo de toxicidad por estas.
Antiácidos orales
Aspirina
Clorpromazina
Eritromicina
Felbamato
Fluoxetina
Metrotexato
Salicilatos

Riesgo de toxicidad por Valproato
Carbamazepina Riesgo de toxicidad por Valproico y
CBZ.
Diazepam Riesgo de toxicidad de diazepam I.V.
Midazolam
Lorazepam
Riesgo de toxicidad por estas.
POBLACIONES ESPECIALES
 Insuficiencia Renal y Cardiaca; No es
necesario ajuste de dosis.
 Insuficiencia Hepática; Contraindicado.
 Ancianos;
 Reducir dosis inicial y aumentarla
paulatinamente.
 Niños y adolescentes;
 No recomendado en < 10 a con TBP, excepto
tras haber considerado otras opciones.
 En <2 a, riesgo mayor de hepatotoxicidad.

EMBARAZO
 Categoría D (FDA)
 Evidencia de riesgo. Estudios de investigación o post-marketing en humanos han
mostrado riesgo fetal. Sin embargo, los beneficios potenciales para su uso
durante el embarazo pueden hacerlos aceptables a pesar del riesgo que
comporta.
 TERATOGÉNICO.
 Primer trimestre; Anomalías del tubo neural (efecto dosis dependiente)
 Espina bífida (1-5%).
 Malformaciones digitales y de los miembros.
 Malformaciones del tracto urogenital.
 Disfunción cerebral y cardiaca.

 Segundo y tercer trimestre; se han reportado casos de hemorragias maternas
intrauterinas por disminución y alteración de la función plaquetaria, además de
una merma de los factores K dependientes.

 LACTANCIA; Dentro de la toxicidad neonatal se han reportado
hepatotoxicidad, coagulopatías, hiperbilirrubinemia e hipoglucemia. En la leche
materna se detectan niveles de valproato del 1-10% de las concentraciones
séricas. No se dispone de datos sobre el riesgo para los lactantes. No está
contraindicada aunque se debe monitorear al niño por los riesgos descritos.


CARBAMAZEPINA
FARMACOCINÉTICA
 Absorción lenta y errática en el tubo digestivo. Se
potencia con las comidas.
 Unión a la albúmina en un 75%.
 [Plasmática pico] se alcanza de 2-8 horas tras la toma
de dosis única.
 Vida media promedio de una dosis, 26 h. Con la
administración prolongada se reduce a 12h.
 Se llega a la [equilibrio] tras la administración mantenida
durante 2-4 días.
 Metabolismo hepático. El metabolito 10,11-epóxido es
activo como anticonvulsionante y bloqueante del dolor.
No se conoce su actividad en el TBP.
 Excreción renal (sólo el 1% por vía biliar) y a través de
la leche materna.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
 Epilepsia
 Neurálgia esencial del trigémino y glosofaríngeo.
 Manía aguda.
 Tratamiento profiláctico del TBP.
 Fármaco de 2º linea tras el lítio y el Ácido Valproico.
 Depresión endógena.
 Depresión orgánica (efecto antidepresivo mejor).
 Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo
 Como coadyudante con antipsicóticos puede ser eficaz sobre
todo si síntomas positivos floridos o problemas de agresión o
descontrol.
 Trastorno del control de los impulsos
 Eficaz en estas afecciones acompañadas por trastorno límite y
otras alteraciones de la personalidad, trastornos anímicos y
esquizofrenia
 Síndrome de abstinencia a BZD y alcohol.
 Se requieren más estudios para determinar su papel preciso.
EFECTOS ADVERSOS
 Hasta un 50% presentan efectos 2º y el
fármaco se asocia a reacciones adversas
que pueden ser graves.
 Los + frecuentes síntomas NRL
 Diplopía, náuseas, visión borrosa, fatiga y
ataxia.
 Dosis dependientes.
 Transitorios y reversibles al reducir la dosis.

 Aumento de peso frecuente.

Otros efectos menos frecuentes

Erupciones cutáneas
Leucopenia leve
Trombocitopenia leve
No relacionadas con discrasias graves.
Generalmente se resuelve al reducir dosis o de
forma espontánea.
Si es grave suspender el tratamiento.
Elevación leve de las
enzimas hepáticas
Reducir dosis.
Si es grave suspender el tratamiento.


Hiponatremia
Hipoosmolaridad
Efecto antidiurético de la CBZ
A veces obliga a suspender el tratamiento.
Disminución niveles de
tiroxina total y libre y
aumento cortisol libre
Raros, idiosincrásicos pero graves
 Más frecuentes los primeros 3 a 6 meses de
tratamiento aunque también en cualquier
momento.

 Agranulocitosis.
 Anemia aplásica. Suspensión tratamiento
 Insuficiencia hepática.
 Dermatitis exfoliativa
 Sd. Stevens Johnson
 Pancreatitis.

Excepcionales

 Reacciones de hipersensibilidad
sistémicas.
 Trastornos de conducción cardiaca.
 Síntomas psqiuiátricos (incluyendo casos
esporádicos de psicosis).
 Efectos renales; IR, oliguria, hematuria y
proteinuria.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
 Evaluación basal;
 HGM completo.
 Bioquimica completa con perfiles hepático,
renal y electrólitos séricos.
 ECG>40 años
 Seguimiento;
 Realizar análisis de sangre completos cada 2
semanas los 3 primeros meses. Si son
normales, se seguirán determinando cada 3
meses.
 Suspender si;
 Leucocitos<3000/mm3.
 Hematíes< 4,10/mm3.
 Neutrófilos<1500/mm3.
 Hematocrito<32%.
 Hemoglobina<11g/100mL.
 Plaquetas<100000/mm3.

 Las reacciones graves, con peligro para la
vida del paciente, no siempre se detectan
mediante esta vigilancia sistemática.



TOXICIDAD Y SOBREDOSIS
 Mortal en sobredosis>6g.
 Signos de toxicidad;
 Mareo, ataxia, sedación, diplopía…
 Hiperirritación, estupor o coma…
 Nistagmo, signos cerebelosos o extrapiramidales…
 Deterioro del nivel de conciencia, convulsiones,
disfunción respiratoria…
 Arritmias, taquicardia, hipotensión…
 Tratamiento;
 Medidas sintomáticas.
 Lavado gástrico.
 Hemoperfusión.
DOSIFICACIÓN
 Dosis de inicio; 200 mg v.o/12 horas.
 Aumentar a intervalos de 200 mg/día cada
3-7 días.
 Dosis de mantenimiento; 800-1200
mg/día.
 No se recomienda el empleo de dosis
superiores a 1600 mg/día.
 Debe tomarse con las comidas.
 Medir rango terapéutico: 6-12mcg/ml.


INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
 Capaz de inducir su propio
metabolismo hepático y el de
otras sustancias a través del
citocromo P-450 por oxidación
y conjugación. Así es capaz de
disminuir niveles de

Valproato
* Inducción e
inhibición
metabólica.

Lamotrigina

Inhibidores
proteasa
ATD:
Bupropion,
Citalopram,
Trazodona.
Anticonceptivos
orales

BZD

Corticoides Hormonas
tiroideas
AP
Clozapina
(agranulocitosis
por causa
desconocida.
EVITAR).
Haloperidol
Quetiapina
Anticoagulantes
orales
Oxcarbacepina Paracetamol
(además riesgo
de toxicidad por
sus metabolitos)
 La CBZ tiene metabolito
epóxido activo y es
metabolizada
principalmente mediante
la isoenzima 3 A3/4 del
citocromo P-450.
Los niveles de
CBZ pueden aumentarse
por medicamentos que
inhiben esta isoenzima

Fluoxetina Fluvoxamina
Cimetidina Antibióticos
Eritromicina
Metronidazol
Omeprazol Vacuna antigripal
Antagonistas del
Calcio
Litio; Suma de
efectos. Riesgo de
neurotoxicidad.
POBLACIONES ESPECIALES
 Insuficiencia hepática y cardiaca; emplear
con cautela.
 Insuficiencia renal; La dosis puede
requerir ser reducida.
 Ancianos; más sensibles a efectos
adversos.
 Embarazo:
 Categoría D.
 Se excreta en la leche materna.

RECOMENDACIONES respecto al uso de ácido valproico o
carbamazepina durante el embarazo


 Etapa inicial del embarazo;
 Deseable evitarlos durante el primer trimestre.
 Si no es posible, se deberán mantener dosis inferiores a 1000 mg/día,
en forma crono y en tomas divididas y suplementar el tratamiento con
la administración de ácido fólico en una dosis de 5 mg/día, desde los
tres meses anteriores a la concepción hasta la semana 14 de la misma.
 Ecocardiografía fetal entre la semana 10 y 20.
 Dosaje de alfa fetoproteina y amniocentesis si fuera necesario.

 Etapa final del embarazo;
 Suplemento de vitamina K (10-20 mg/día, vía oral) a la madre durante
el último mes del embarazo.
 Administrar vitamina K (1mg, vía intramuscular) al recién nacido en
forma inmediata tras el parto.



OXCARBAZEPINA
 Compuesto congénere de la CBZ.
 Se metaboliza mínimamente mediante
CYP450 3 A4, de modo que la
autoinducción y heteroinducción es menos
problemática; su degradación produce el
derivado monohidroxilado inactivo
(conocido también como licarbazepina) en
lugar del metabolito activo 10,11-epóxido.
FARMACOCINÉTICA
 Absorción uniforme, rápida y completa en el
tubo digestivo.
 Metabolismo hepático.
 Excreción renal.
 Vida media del fármaco original; 2 horas.
 Vida media de la licarbazepina; 9 horas.
 Por tanto, la oxcarbazepina es en esencia un
profármaco rápidamente trasformado en su
metabolito
 Inhibe al CYP 450 2C19.
 Inductor ligero del CYP 450 3 A4.

Efectos secundarios
 Los efectos 2º en el SNC son debidos
teóricamente a una acción excesiva en su punto
de acción; los canales de sodio voltaje-
dependientes.
 Sedación, mareo, cefalea, ataxia, nistagmo,
marcha anormal, confusión, nerviosismo, fatiga.
 Nauseas, vómitos dolor abdominal, dispepsia.
 Diplopia, vertigo, visión anormal.
 Rash
 Aumento de peso
 Sedación (menor que con CBZ).Relación con
dosis.
 Específicamente el riesgo de leucopenia, anemia
aplásica, agranulocitosis, Sd. De Stevens-
Johnson, elevación de las enzimas hepáticas y
rash severo asociado a CBZ no parece asociarse
a oxcarbazepina.
 ¡Peligrosos!
 Hiponatremia asintomática o clínicamente significativa
(Na<125 mmol/L). Puede requerirse
monitorización de sodio, especialmente los 3
primeros meses. Ocurre en el 2-3% de los
pacientes.
 Vigilar sobre todo si tratamiento concominante con ISRS,
diuréticos natriuréticos, desmopresina o AINES.
 Raramente activación y conducta suicida

Dosificación
 Formas de presentación; Epilexter y
Trileptal.
 Comprimidos de 300 y 600 mg y en
suspensión 300mg/5 mL.
 Dosis recomendada; 1200-2400 mg/día.
 Inicialmente 600 mg/día en 2 dosis.
Aumentar cada 3 días 300 mg/día.
 Las dosis de oxcarbazepina deben ser en
torno a un tercio más altas que aquellas
de CBZ para resultados similares.
indicaciones
 Evidencia de efectividad en el tratamiento de la
manía aguda; incluída entre las pautas de
tratamiento del TBP de la Asociación de
Psiquiatría Americana como una opción para el
tratamiento agudo y de mantenimiento.

 Fármaco de segunda línea. Generalmente se usa
como coadyudante de otros anticonvulsionantes, litio
o antipsicóticos atípicos.

 Evidencia de efectividad como tratamiento
adyudante en esquizofrenia y trastornos
esquizoafectivos; agente potenciador de 2ª o 3ª
línea de los antipsicóticos.

Interacciones farmacológicas
 Los efectos depresores pueden incrementarse en
presencia de otros depresores del SNC (alcohol, IMAOS,
otros anticonvulsionantes).
 Pueden disminuir los niveles del metabolito activo;
 Inductores del CYP450; CBZ, fenobarbital, fenitoína, primidona.
 Verapamilo.
 La oxcarbazepina puede disminuir los niveles
plasmáticos de los anticonceptivos hormonales y los
antagonistas del calcio dihidropiridínicos.
 Oxcarbazepina asociado a litio; riesgo teórico de
toxicidad. Evitar.
 Otras precauciones;
 Puede exacerbar el glaucoma de ángulo cerrado.
 Puede requerir restricción de líquidos y/o monitorizar sodio
debido al riesgo de hiponatremia.
POBLACIONES ESPECIALES
 Insuficiencia renal; Puede requerir una titulación
más lenta.
 Insuficiencia hepática y cardiaca; No es
necesaria ajuste de dosis.
 Embarazo;
 Riesgo de categoría C (algunos estudios en animales
muestran efectos adversos. No se dispone de
estudios controlados en humanos).
 Es estructuralmente similar a la CBZ, por lo que se
piensa puede ser teratogénica en humanos.
 Se excreta en la leche materna.


TOPIRAMATO
FARMACOCINÉTICA
 Inhibidor de los canales de Na+ dependientes.
 Potencia la acción del GABA.
 Débil antagonismo de receptores de glutamato.
 Inhibición de la anhidrasa carbónica.
 No metabolitos activos.
 Absorción rápida y completa en el tubo
digestivo.
 Excreción inalterado por la orina en un 70%.
 Unión a proteínas plasmáticas en un 15%.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
 Aprobado por la FDA;
 Epilepsia.
 Profilaxis de la migraña.

 Trastorno bipolar (adyudante). No está claro que
tenga funciones como estabilizador del ánimo.
 Disminución del apetito. Tratamiento de la
obesidad. Ganancia de peso producida por los
fármacos psicotrópicos.
 Trastorno por atracón.

PRECAUCIONES Y REACCIONES
ADVERSAS
 En combinación con otros antiepilépticos;
retardo psicomotor, problemas del habla y del
lenguaje.
 No dosis dependiente; somnolencia, mareo,
ataxia, nistagmo, parestesias.
 Dosis dependiente; fatiga, nerviosismo, falta de
concentración, confusión, depresión, anorexia,
problemas visuales, pérdida de peso y temblor.
 Cálculos renales en un 1,5 % (por su efecto
inhibidor de la anhidrasa carbónica).
 Pruebas clínicas; niveles séricos basales y
periódicos de bicarbonato para controlar la
hiperclorémia y acidosis metabólica.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 Aumenta concentración de fenitoína (un 25%) y de
ácido valproico (un 11%).
 Reduce la concentración de topiramato en un 40-48%, la
administración simultánea con CBZ o fenitoina y en un
14% con valproico.
 No afecta las concentraciones de CBZ ni fenobarbital ni
primidona.
 Disminuye ligeramente la biodisponibilidad de la digoxina
y la eficacia de los anticonceptivos orales estrogénicos.
 La adicción de topiramato a otros inhibidores de la
anhidrasa carbónica (acetazolamida o diclorfenamina)
puede fomentar la formación de cálculos renales.
POSOLOGÍA
 Para reducir el riesgo de efectos adversos
cognitivos y sedantes, la dosis se ajusta
de manera gradual en 8 semanas, hasta
un máximo de 200mg/12 horas.
 Presentación; Epilmax, Topamax,
Topibrain, comprimidos 25, 50, 100 y 200.
El Topamax también en cápsulas de 15,
25 y 50 mg.
POBLACIONES ESPECIALES
 Insuficiencia renal; puede requerir
reducción de dosis.
 Insuficiencia hepática; utilizar con
precaución.
 Embarazo; riesgo de categoría C.
 Se excreta en la leche materna.
Esto es
todo…
GRACIAS!!!