INSTITUTO NACIONAL DE

CANCEROLOGÍA

1 Definiciones
2 Factores de Riesgo No Genéticos:
Género
Edad
Factores Hormonales
Hiperplasia Atípica
Alcohol
Radiación Ionizante
3 Factores que disminuyen el riesgo
Edad temprana primer embarazo de término
Menopausia artificial en menos de 35 años.
Lactancia
Actividad Física
Ingesta de Vitaminas.
Dieta


3 Factores de Riesgo Genéticos:
Historia de Cáncer Previo
Cáncer Mamario Previo
Historia Familiar
Cáncer Hereditario
BRCA1
BRCA2
gen CHK2
Síndrome Li-Fraumeni
Gen Retinoblastoma (RB1)
Síndrome Peutz-Jeghers
Síndrome de Cowden
Síndrome de Muir-Torre/Síndrome HNPCC
Ataxia Telangiectasia




4 Estimación de Riesgo:
Modelo de Gail y Rimer
Modelo de Claus


5 Recomendaciones Actuales para ¨Pacientes de
Alto Riesgo”
Vigilancia estrecha
Quimioprevención
Mastectomías profilácticas


6 Factores Pronósticos:

Primarios:
Estado ganglionar
Tamaño del Tumor
Estado de los receptores Hormonales.
Grado Tumoral.

Nuevos Factores Pronósticos:
Her2Neu
Fase S
Ciclina E


Factores Pronósticos:
Son aquellos que determinan o se correlacionan con la
historia natural de la enfermedad en ausencia de terapias
sistémicas adyuvantes y que son reflejo de la agresividad
inherente del cáncer.

Factores Predictivos:
Son aquellos que están asociados a la respuesta o
falta de respuesta a una terapia en particular.
Riesgo:

Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.

Probabilidad de que ocurra un evento negativo
GÉNERO:

El riesgo de una mujer norteamericana de desarrollar cáncer
de mama antes de los 85 años es de 1 en 8 (12.5%) y el
riesgo de morir por esta patología es de 3.4%

La relación Femenino Masculino 135:1

Es el primer factor de Riesgo


Bilimoria MM, Ca Cancer J Clin 45: 263-278, 1995.
EDAD:

De acuerdo a como la edad aumenta entre los 35 y los 65 años el
riesgo de cáncer de mama se incrementa hasta 6 veces.
Bilimoria MM, Ca Cancer J Clin 45: 263-278, 1995.
RHNM 2003
Raza:

Norteamericanas Blancas: 14% Negras: 10.2%


Mayor riesgo a lo largo de la vida en pacientes de mayor estatus
(< hijos, a > edad)

El riesgo de morir de Cáncer de Mama en blancas vs negras es
de aprox 3.39 vs 3.12

Las negras tienen un peor pronóstico a 5 años (dx estadíos
tardíos)

Las asiáticas tienen un riesgo mucho menor que las Americanas
pero se incrementa al migrar.

Influencia del estilo de vida y medio ambiente.
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.
Factores Hormonales:

Regla general: Ciclos ininterrumpidos por largos periodos aumenta el riesgo.

Menarquia Temprana: EEUU 12.8 años China 17 años

Manopausia Tardía: < 45ª tienen ½ riesgo que las > 55ª.

Ciclos Cortos : Particularmente entre los 20 y 39ª aumentan el riesgo

Irregularidad de los ciclos menstruales: podría ser protector.

Nuliparidad: Aumenta el riesgo entre los 40 y 45 años en un 30%

Primigestación Tardía: >30ª tienen 2 veces mas riesgo que < 20ª

Embarazo: Existe un aumento del riesgo temporal después del 1er
parto (>35ª)
Brinton LA, Cancer Invest 6: 245-254,1998
Trichopoulus D, J Nat Cancer Inst 48: 605-613,1972
Parazzini F, Oncology 50: 222 – 225, 1993
Factores Hormonales:
Lactancia:
Desde 1926 se sabe que la mama que nunca ha lactado es
mas propensa a Cáncer.

El riesgo disminuye proporcionalemente a la duración de la
lactancia, sin embargo la magnitud del riesgo difiere entre los estudios.

Alrededor de 50% menor riesgo entre las mujeres que dieron 2
años o mas. Sin embargo esto está altamente asociado a multiparidad.
Abortos:
25% de los embarazos en EEUU terminan en abortos inducidos.

En la adolescencia la mama está compuesta por células
indiferenciadas y en crecimiento lo que las hace mas vulnerables a los
cambios hormonales súbitos del embarazo.

El Riesgo relativo para nuliparas con abortos inducidos o
espontáneos es de 1.3 vs 1.1 con IC que tocan la unidad entre las
pacientes con abortos pero con gestaciones a término previas.

Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.
Factores Hormonales:

DES

Anticonceptivos Orales :

Women´s CARE: Estudio controlado, 4575 pctes con cáncer y 4682
controles. Entre 35 y 64 años. Riesgo relativo 1.0 para las usuarias y 0.9 para
las que las no actuales.

El riesgo relativo no aumentó en relación al tiempo ni a la dosis.

CASH (Cancer Steroid Hormone Study)
Estudio controlado, 4711 pctes entre 20 y 54 años , 4676 controles
Riesgo relativo 1.0

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer
Metaanálisis de 54 estudios. Riesgo relativo de 1.24 de usuarias sobre las que
nunca usaron. Se iguala a los 10 años.
Marchbanks P, N Engl J Med 346:2025 – 2032, 2002
N Engl Med 315: 405-411, 1986
Lancet 347: 1713-1727,1996

Factores Hormonales:

TRH:
Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI)
596 pctes saludables , estudio doble ciego, placebo controlado, 2 grupos:
Placebo vs Estrogenos solos y Placebo vs Estrógenos/Progestágeno

Estrógenos por largo tiempo aumentó Hiperplasias endometriales.
Las pacientes obesas en TRH tuvieron menor riesgo de Ca de mama que las
delgadas.


Metaanálisis:
51 estudios epidemiológicos en 21 paises, 53865 pctes postmenopáusicas, el
33% recibió TRH , 34% usuarias activas por mas de 5 años.

Riesgo relativo de 1.14; a mayor duración de TRH mayor riesgo y se reduce
después de 5 años de descontinuarla.

Las usuarias de Estrógenos/Progesteronas tienen mayor riesgo de Cáncer
de Mama que las usuarias de solo estrógenos aunque el número no
permitió conclusiones contundentes.
JAMA 275: 370-375,1996
Lancet 350(9084): 1047-1059, 1997

Factores Hormonales:

TRH:
Estudio de las Enfermeras:
Pacientes > 60 años. El riesgo aumenta significativamente en usuarias de
Estrógenos solos y Estrógenos/Progestágenos sobre las que nunca
recibieron TRH



El USO DE PROGESTÁGENOS NO DISMINUYE EL RIESGO DE
CANCER DE MAMA. LO AUMENTA.



Colditz GA, N Engl J Med 332: 1589-1593, 1995

Factores Dietéticos:

La tasa de mortalidad por cáncer de mama es directamente relacionada
con el consumo de grasas per capita nacional. (Paises occidentales, mas
desarrollados)

Grasas poliinsaturadas (ácido linoleico) mas relacionadas con tumores
mamarios en modelos animales

Grasas monoinsaturadas (aceite de oliva) podrían ser protectoras
(antioxidantes)

Pero no se ha logrado establecer una relación causa efecto directa en
humanos.

Vit C, Vit E, Fitoestrógenos pudieran representar factores protectores



Armstrong B. Int J Cancer 1975;15:617-631
Estatura:

Relacionada con menarquia tardía (factor protector)

Retraso en la edad del primer parto

Baja paridad

Alto estatus socioeconómico

Uso de alcohol
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.
Peso:

IMC= Peso (kgs)/Talla(mts)2 (>37)

Mayor frecuencia de ciclos menstruales anovulatorios.

Retraso en la detección de tumores tempranos, lo que
aumenta la mortalidad en premenopaúsicas.

Obesas posmenopaúsicas mantienen niveles plasmáticos de
estrógneos endógenos cerca de 2 veces mas elevados que las
delgadas.
Cold S, Eur J Cancer 34:1163-1174, 1998

Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

Hiperplasia Atípica:

Aumenta 4 veces el riesgo de padecer Cáncer de Mama ;
especialemente en aquellas pctes con antecedentes
familiares (8 a 12 veces ).

El riesgo es bilateral.

Los cambios fibroquísticos no se relacionan con Cáncer de
Mama si no están asociados a proliferación.




Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

Alcohol:

2 copas al día aumentan el riesgo 1.4 a 1.7 veces.

El efecto es mas notado en pacientes con historia familiar de
cáncer de mama.

El efecto del alcohol puede ser contrarrestado por la ingesta
de folatos.
Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

Radiación Ionizante:

Especialmente peligrosa entre la pubertad y los 30 años.

No hay aumento del riesgo si ocurre después de los 40 años.

La radiación de las mastografías no aumenta el riesgo.

Antecedentes de Radiación en Tórax por enfermedad de
Hodgkin (deben comenzar el screening a los 35 años o 10 años
después del tratamiento)



Ejercicio Físico:

Reduce los niveles de hormonas sexuales circulantes

Atletas y bailarinas comunmente tienen retraso en la
menarquia

En pacientes mayores los depósitos de grasa son fuente de
estrógenos no ováricos.

La disminución del riesgo que podría aportar la actividad física
no se ha precisado ya que las metodologías en los estudios son
muy variadas.

En un estudio controlado en mujeres menores de 40 años se
observó que el riesgo relativo es de 0.42 al comparar aquellas
con 3.8 horas de ejercicio a la semana contra las sedentarias.

Breinstein. J Natl Cancer Inst 1994;86:1403-1408

Aspirina:

Algunos estudios epidemiológicos han logrado establecer una
disminución del riesgo de cáncer de mama asociado al uso de
aspirina

Preeclampsia y Eclampsia:

En 2 estudios controlados y en 1 de cohorte se ha demostrado
disminución de riesgo de cáncer de mama asociado a
hipertensión inducida por el embarazo tanto en la paciente
como en sus hijas.

Explicado por los niveles mas bajos de estrógenos circulantes.



Johnson T. Association of aspirin and nonsteroidal antiinflamatory drugs and breast cancer.
Oncol Rep 1999;6:71-73

Melatonina:

En pruebas de laboratorio dosis farmacológicas o fisiológicas
de melatonina reducen el crecimiento de células tumorales
de mama.

Modula la longitud del ciclo celular a través de las vias p53 y
p21 además de reducir los niveles de estrógenos

El trabajo nocturno está asociado a niveles bajos de
melatonina

2 estudios retrospectivos han encontrado 50% mayor riesgo en
mujeres que laboran de noche (azafatas, enfermeras)

El único estudio prospectivo en enfermeras en 30 años o mas, el
Riesgo relativo encontrado fue de 1.3

Scernhammer ES.J Natl Cancer Inst 2001;93:1563-1568

Tabaquismo:
Ni el tabaquismo activo ni el pasivo han demostrado tener una
influencia importante en el riesgo de cáncer de mama en
estudios de cohorte ni en estudios controlados.

La Cafeína no tiene relación con el cáncer de mama
Brinton LA.Cancer Causes Control 2000, 11:819-827

Implantes de Silicon:
Se ha observado disminución en el riesgo de cáncer de mama
en las pacientes portadoras de prótesis de silicón
probablemente relacionado con el seguimiento post quirúrgico
y con el bajo indice de masa corporal (mamas pequeñas) .

En un estudio con 10778 con implantes vs 3214 con cirugía
plástica sin silicon. RR 0.89 con respecto a la población general
y 0.79 con otras cirugías plásticas.


Precursores de Modelos de Riesgo:


Armitage y Doll

Moolgavkar y Knudson

Pike y col


Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.
Cáncer Esporádico:

Cáncer Familiar

Cáncer Hereditario.
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third Edition. Lippincott Willians & Wlkins.
Solo del 5 al 10% de los cánceres de mama son hereditarios

Edad menor

Alta prevalencia de bilateralidad

Casos en hombres

Asociados a otros tumores en la familia como ovario,
endometrio, próstata, páncreas o sarcomas

El 11% de las pctes con cáncer de mama reportan un familiar
de 1er grado afectado.

En 1984 Williams y Anderson estudiaron 200 familias danesas y
fueron los primeros en mostrar evidencia de suceptibilidades
genéticas autosómicas dominantes con penetrancia
relacionada con la edad.
Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

Antecedentes de Cáncer:

Se aumenta 2 veces el riesgo de padecer Cáncer de Mama si
se padeció de Cáncer de Endometrio o de Ovario.


Las que padecieron de:

Ca de Mama In Situ canalicular o Lobulillar.
Melanoma, glándulas salivares o Cáncer de colon.



Dupon WD, Cäncer 71: 1258-1265, 1993

Antecedentes de Cáncer de Mama:

Aumenta 0.5 a 1% anual hasta 20%

Tienen mayor riesgo de padecer Ca de Endometrio, Ovario o
Colon.

El aumento en el riesgo de Cáncer de Mama contralateral se
relaciona con:
Edad temprana para el diagnóstico del primario.
Historia Familiar de Cäncer de Mama.
Presencia de Carcinoma Lobulillar In Situ.
Cáncer de Mama hereditario.



Yahalom J, J Clin Oncol 10: 1674-1681,1992

Historia Familiar:

85% no tiene historia familiar

Si la madre, hermana, o hija tiene cáncer de mama el riesgo se
eleva 2 veces. (Hermana > Madre)

Si tiene 2 familiares de primer grado con cáncer de mama el
riesgo aumenta 25% y se eleva hasta 50% si en alguno de esos
familiares fue bilateral y antes de los 50ª.






Activación de Protooncogenes

Inactivación de Genes supresores de Tumor

TP53

BRCA 1

BRCA2
Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005
BRCA1

Descubierta en 1994 en el cromosoma 17q21

Codifica una proteína nuclear que participa en la respuesta
celular al daño del ADN

Explicaría el cáncer de mama que aparece de forma familiar y
de comportamiento dominante en pctes de 45 años o menos


BRCA2
Ubicado en el cromosoma 13q12-13

La prevalencia de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 en pctes no
seleccionadas con Cáncer de mama corresponde de 2 al 3%.
Llega al 25% si el pcte pertenece a una familia con casos de
Mama y Ovario y hasta el 75% si se encuentra mama y ovario
en el mismo pcte.
Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005
BRCA1

Existen 2 mutaciones fundacionales de BRCA1 entre los Judíos
Ashkenazi
185delAG (20% de las Ashkenazi con Ca de mama
antesd de los 40ª)
5382insC

Presentes en aprox . 1 de cada 10 Judíos Ashkenazi

BRCA2
una mutación
6174delT en aprox 2%

Riesgo para portadores de mutaciones de BRCA1 y BRCA2
Cáncer de Mama: 36 al 87% 45 a 84%
Contralateral: 60%
Ovario: 27 al 45% 10 a 20%
Mama en hombres 5% 6%


Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005
BRCA1

Los tumores son RE negativos en un 90%
Altos grados nucleares
Comunmente tienen mutaciones de Tp53 y presentan
aneuploidias
Con poca frecuencia sobreexpresan Her2Neu
Alto porcentaje de tumores medulares
Tienen peor pronóstico que los esporádicos



BRCA2

Tienden a ser RE positivos
Alto grado nuclear
Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver Saunders. 2005
Tp53: Síndrome Li-Fraumeni

Identificado en 1969 en 4 familias con multiples sarcomas infantiles

Posteriormente se identifican Cáncer de mama, tumores
cerebrales, Leucemias, Carcinomas Adrenocorticales.

Patrón Autosómico Dominante

Penetrancia a los 70 años del 90%

En 24 familias, 44 mujeres con Cáncer de Mama: 77% entre los 22 y
45 años, Bilaterales en 25%, 11% tuvieron segundos primarios.

1% de las pacientes con Cáncer de Mama antes de los 40 años.

Incrementa el riesgo de tumores germinales, no epiteliales de
ovario
Síndrome Ataxia Telangiectasia:

Desorden Autosómico Recesivo

Los 2 alelos del ATM deben estar mutados. 7636del9

ATM codifica una proteinquinasa que funciona como punto de
control en respuesta a daño del ADN fosforilando a Tp53 y
BRCA1

Telangiectasias oculocutáneas, ataxia cerebelar, deficiencia
inmune, predisposición a leucemias y linfomas.


Síndrome de Cowden:


Desorden Autosómico Dominate

Mutación en el PTEN. Cromosoma 10q22-23. Codifica una fosfatasa.

Lesiones malignas y benignas de la mama (premenopáusicas)

Riesgo para cáncer de mama 25 – 50%, edades tempranas y
bilaterales.

Hamartomas gastrointestinales , Papilomatosis de los labios y
mucosa oral.

Queratosis acral.

Bocio, adenomas y cáncer de tiroides

Fibromas uterinos, quistes ováricos y carcinomas.


CHK2:


Activa, fosforila y estabiliza p53 y BRCA1

Solo actúa como modificador de otros genes de suceptibilidad

Confiere un aumento de cáncer de mama de 2 veces en
mujeres y 10 veces en Hombres.


RB1: Gen de Retinoblastoma


El primer gen de suceptibilidad para cáncer en ser clonado


Gen supresor de tumor que se encuentra alterado en 15 a 20% de
lo cánceres de mama


Frecuentemente se asocia también con la pérdida de p53
Síndrome de Peutz-Jeghers

Causado por una mutación germinal localizada en
STK11/LKB1 en el cromosoma 19p13

Hamartomas poliposos en el intestino delgado y máculas de
la mucosa bucal, labios, dedos de manos y pies.

Riesgo relativo para cáncer de mama 20.3

Edad promedio de diagnóstico de cáncer de mama: 39 años.


Síndrome de Muir-Torre

Variante de Cáncer Colorectal no polipósico hereditario (Lynch)

Autosómico dominante con alta penetrancia

Mutación en MSH2 y MLH1, que involucran reparación de DNA

Adenomas sebáceos en cara y cuero cabelludo que pueden
progresar a carcinoma

Tumores gastrointestinales malignos y benignos (colorrectales)

Cáncer de mama en postmenopaúsicas en 25% de las portadoras,
edad 68 años.


Gail M, J Clin Oncol 16: 3105-3113,1998

GAIL Y Rimer (NCI) :

Cálculo en mujeres de riesgo personal de cáncer de mama.

Estima el riesgo en 5 años y de por vida comparado con la
población de la misma edad

No es preciso si la mujer tiene Carcinoma Ductal o Lobulillar In
Situ, mutaciones genéticas , no toma en consideración edad
de aparición o historia familiar extendida mas allá de los
familiares de primer grado o los de la línea paterna

No es útil cuando se sospecha de cáncer hereditario

Si tiene 2 familiares de primer grado con cáncer de mama el
riesgo aumenta 25% y se eleva hasta 50% si en alguno de esos
familiares fue bilateral y antes de los 50ª.





http://www.cancer.gov/bcrisktool/
Claus EB, Cancer 73(3):643-651, 1994

Claus:

Utiliza la historia familiar como un predictor de riesgo para
cáncer de mama

Utiliza el grado de consanguinidad y la edad de aparición para
calcular el riesgo de cáncer acumulado.





Recomendaciones para pacientes de alto riesgo:

Vigilancia estrecha


Participación en Protocolos de Quimioprevención


Mastectomía completas profilácticas bilaterales.




American CoP: Inter Med 121:141-142, 1994

Vigilancia Estrecha:

Comenzar 10 años antes que la edad de aparición del familiar
afectado mas jóven

Autoexploración mensual comenzando al finalizar la
adolescencia

Comenzar la exploración clínica a los 20 años y mastografías
anuales a los 35 años.

Exploración pélvica, US transvaginal doppler y Ca-125

MRI impacto en la sobrevida ??





MEDIDAS PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO :
American CoP: Inter Med 121:141-142, 1994

Mastectomía Total Bilateral Profiláctica:

Incluye complejo areola pezón, la cola de Spence y
ooforectomía profiláctica

Al estar satisfecha la paridad o al comenzar la menopausia

Las mastectomías subcutáneas son inadecuadas para
profilaxis.

No elimina completamente el riesgo de desarrollar cáncer de
mama u ovario.

Se debe estar preparado para conseguir tumores al momento
de la ooforectomía profiláctica

La disminución de cáncer de ovario es de 98% en 8 años. La de
mama es de 50%

MEDIDAS PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO :
CLASICOS:


Estado Ganglionar de la Axila

Tamaño Tumoral

Subtipo Histológico

Grado Nuclear e Histológico

Indices de Proliferación Incluyendo el Índice Mitótico

Estado de Receptores Esteroideos.

Her2Neu (Amplificación o sobreexpresión)



Estado Ganglionar de la Axila:


Es el mas poderoso factor pronóstico en Cáncer de mama.

Existe una relación directa entre número de ganglios y
resultado

La sobrevida a 5 años de pctes con axila negativa es de 80%

Con 16 ganglios o mas y sin adyuvancia la sobrevida a 5 años
es de 20%

La positividad de la axila tiene 63 % de sensibilidad para
predecir recaidas a 5 años.

Se deben evaluar a al menos 10 ganglios del nivel II


Tamaño Tumoral:


Es uno de los mas poderosos y mas consistentes factores
pronósticos para recaidas a distancia especialmente con axilas
negativas .

T<2 cm, Sin adyuvancia riesgo de recaida a distancia de 25%

T 2-2.9 cm 35%

T3-3.9 cm 45%

T4-4.5 cm >50%

T< 1 cm, tienen riesgo de recaer a distancia de 12% en 20 años.



Grado Histológico y Nuclear:

Poca reproductibilidad

Se utilizan los sistemas: SCARFF BLOOM RICHARDSON y el de grado
Nuclear de FISHER (T nuclear, forma, nucleolo, patrón de
cromatina, mitosis)





Formación de
Túbulos
Pleomorfismo
Nuclear
Mitosis
Generalizada
(1)
Débil
(1)
0 -1
Aislada
(2)
Moderado
(2)
2
Ausente
(3)
Intenso
(3)
3 o mas


Pronóstico Favorable: 3 , 4 o 5
Pronóstico Moderado: 6, 7
Pronóstico Desfavorable: 8, 9
GRADO DE DIFERENCIACION (SBR)
Permeación Vascular Linfática (PVL)

Extensión de Componente In situ

Necrosis

Células inflamatorias

No son factores Pronósticos establecidos.
Subtipos Histológicos:

El 90% de los tumores son Carcinomas Canaliculares sin tipo especial

El carcinoma Inflamatorio tiene un excepcionalemente mal
pronóstico. Siendo la sobrevida a 5 años sin adyuvancia del 5% con
una espectativa de vida de 12 a 36 meses.

Papilar Puro

Tubular

Mucinoso

Medular
Edad:

Los tumores que aparecen en pctes postmenopáusicas tienen
mayor concentración de Receptores Estrogénicos, son mejor
diferenciados y tienen menores tasas de proliferación así que
habitualmente tienen mejor pronóstico.


En los tumores que aparecen antes de los 35 años es característico
permeación vascular linfática, extenso componente in situ, mayor
tamaño tumoral, involucro ganglionar, Negatividad de receptores
hormonales, alta tasa de proliferación y anormalidades en el p53.

Aún ajustando los factores pronósticos en estudios multivariados la
edad se sigue comportando como un factor pronóstico
desfavorable independiente.

Indices de proliferación :

Índice Mitótico:

El método mas antiguo para cuantificar la proliferación es contar
las mitosis.

Altas tasas de mitosis se relacionan con alta mortalidad

Incluido en la escala de grado tumoral (SBR)
Indicie de Timidina marcada :

Evalúa el número de nucleos marcados por microsecciones
autorradiografiadas después de incubar un especímen de tumor
fresco con timidina tritiada.

Mide el número de células sintetizando ADN

No es un método estándar por su alto costo.
Fracción Fase S por Citometría de Flujo:

Consiste en cuantificar las células con ADN parcialmente replicado
es decir con mayor cantidad de ADN que una célula en G1 y
menos que en una G2 (doble)

Medido en tejido fresco o congelado por citometría de flujo

Valor pronóstico tanto en ganglios negativo o positivos.

Limitado por no estar estandarizado y falta de controles de calidad

Costoso

Ki 67:

Es un anticuerpo policlonal contra un antígeno nuclear expresado
en células proliferantes

Se desconoce la utilidad de la proteina detectada por Ki-67 pero
el gen que la codifica (MKI67)está localizado en 10q25

Ütil en tejido fijado

Se expresa en porcentaje

Bajo costo

Funciona como Factor Predictivo de respuesta a la quimioterpia.


Ciclinas:

Cada fase del ciclo celular está regulada por ciclinas específicas y
complejos de kinasas dependientes de ciclinas.

Altos niveles de ciclina E y B determinadas por Western Blot se
podrían relacionar con peor pronóstico en ausencia de
determinación de Ki-67

La sobreexpresión de ciclinas refuerza el potencial metastásico.





Receptores Esteroideos:

RE (α y β) y RP (α y β) tienen su principal utilidad en decidir cuales
pacientes deben recibir terapia hormonal (factor predictivo)

Son proteinas nucleares que actúan como factores de
transcripción cuando se unen a su ligando.

La positividad de los receptores estrogénicos tiene mayor periodo
libre de enfermedad (Factor pronóstico) . Este se pierde con
seguimientos prolongados.

Las pacientes con receptores estrógenos positivos que no reciben
quimioterapia adyuvante después de la cirugía tienen hasta 10%
menos recaídas.

La positividad de receptores de progestágenos es un factor
pronóstico mas débil.

60% de los RE pos responden a Tamoxifeno mientras que solo lo
hacen el 5% de los RE neg.








Receptores de Factor de crecimiento epidérmico:

Los receptores de Factor de crecimiento epidérmico incluyen a la
familia de receptores Erb –B (HER). 4 tirosincinasas transmembrana.

Erb-B1/EGFR (HER 1 )
Erb-B2/neu (HER 2)
Erb- B3 (HER 3)
Erb-B4 (HER 4)

No se conoce el ligando específico de Her2Neu pero se sabe que
también es activado por otros co-receptores activados.

Importante rol en la progresión y metástasis. Asociado a menor
periodo libre de enfermedad y menor supervivencia.





Her2Neu: (Erb-B2, c-erb-B2, ERBB2)

Protooncogén localizado en 17q21.1

Se encuentra sobreexpresado en la superficie del 10 al 34% de los
cánceres de mama

Gen normal que codifica una proteína (receptor) normal. En el
cual se identificó una mutación puntual en un neuroblastoma de
rata inducido químicamente.

Valor pronóstico y predictivo.

Los tumores con sobre expresión de Her2neu responden mal a
CMF, bien a antracíclicos y predicen resistencia al Tamoxifén.

Predice buena respuesta al uso de Trastuzumab

El trastuzmab duplica el tiempo de progresión al combinarse con
Qt




Gracias…