A T O S

INMUNOSUPRESIÓN
A LARGO PLAZO
EN TRASPLANTE RENAL

Federico Oppenheimer
Servicio de Trasplante Renal
Hospital Clínic
A T O S
1. Inmunosupresión de mantenimiento en trasplante renal:
Características
Objetivos
2. Fármacos utilizados en inmunosupresión de mantenimiento.
3. Resultados de la inmunosupresión clásica.
4. Resultados con la incorporación de nuevos fármacos:
MMF
Tacrolimus
5. Nuevos objetivos en inmunosupresión de mantenimiento:
Nefropatía crónica del injerto
Ahorro de corticoides
Control de los factores de riesgo cardiovascular
ÍNDICE
A T O S
• Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano
trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico.
Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respueta inmune: disminuir la
respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo
plazo.
INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE
RENAL
Objetivo
A T O S
Siguiendo a P. Halloran
1
, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos:
- El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo
agudo.
- Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc.
- La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.
Características
INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE
RENAL
A T O S
VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO
INMUNOSUPRESOR
Fase de inducción:

- Mortalidad
- Rechazo agudo
- Insulto isquémico
- Infecciones: CMV, EBV, HCV
Fase de mantenimiento:
- Rechazo agudo
- Nefrotoxicidad
- Rechazo crónico
- Riesgo cardiovascular
A T O S
FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE
MANTENIMIENTO
Corticoides
Ciclosporina
Tacrolimus
Azatioprina
MMF
Combinación de corticoides con anticalcineurínico y
antimetabolito
A T O S
FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE
MANTENIMIENTO
Inmunosupresión clásica
Aza - PDN
Aza - PDN - CyA
Aza - CyA
CyA - PDN
CyA
A T O S

Rational clinical regimens for kidney transplant immunosuppression.

P Belitsky.

Transplant Proc 26:2485-2489, 1994.

l
CyA monotherapy: based on CyA's steroid-sparing ability.

l
CyA + Pred: small doses of steroid are indispensable
to immunosuppression.

l
CyA + Pred + Aza: in itially a CyA-sparing regimen,
is an attempt to combine additive efficacy with
less overall toxicity.

l
Sequential quadruple therapy: designed to protect
the kidney from CyA nephrotoxicity during its most
vulnerable period immediately after transplantation.
A T O S
62,1%
23,7%
6,4%
3,9%
3,9%
0
10
20
30
40
50
60
CyA-Aza-PDN
CyA-PDN
CyA-AzA
Aza-PDN
CyA
CTS Collaborative Transplant Study
Inmunosupresión a 1 año
Primeros trasplantes de riñón de cadáver 1985-1998
CTS-K-41101-Mar1998
A T O S
A T O S
Aza - PDN Cya + PDN ± AZA
Primer año
• Mejor supervivencia del injerto.
• Menor mortalidad.
Largo plazo
• Nefrotoxicidad.
• Mortalidad cardiovascular.
• Retirada de ciclosporina aumenta el riesgo de rechazo tardío.
• Controversia respecto a retirada de corticoides.
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS
NUEVOS FÁRMACOS
A T O S
A T O S
Hariharan et al. NEJM, 2000.
SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DE DONANTES
CADÁVERES
A T O S
Hariharan et al. NEJM, 2000.
SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DESPUÉS DE UN AÑO (TODOS
LOS INJERTOS)
A T O S
Hariharan et al. NEJM, 2000.
VIDA MEDIA DE LOS INJERTOS.
PROYECTADA-DONANTES CADÁVER
A T O S
82,8%
72,7%
16,7%
26,6%
13,7%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Corticoides
Ciclosporina
Azatioprina
MMF
Tacrolimus
REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA
Informe Estadísitico de 1999.
Inmunosupresión de mantenimiento.
Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999 (n=2.519).
A T O S
REGISTRE DE MALALTS RENALS DE
CATALUNYA
Informe Estadísitico de 1999.
40,7%
1,1%
76,6%
46,9%
Corticoides
Ciclosporina
Azatioprina
MMF
Tacrolimus
89,5%
Corticoides
Ciclosporina
Azatioprina
MMF
Tacrolimus
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Inmunosupresión inicial.
Trasplantes realizados durante 1999 (n=322).
A T O S
Cya + PDN + Aza Cya + PDN + MMF
Primer año
• Reducción de tasa de rechazo
Largo plazo
• Mejor supervivencia injerto ?
• Ahorro de corticoides
• Ahorro de ciclosporina
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS
NUEVOS FÁRMACOS
A T O S
CsA + PDN ± Aza / MMF
Tacro + PDN ± Aza / MMF
Primer año
• Reducción de tasa de rechazo
• Aza o MMF resultados similares
Largo plazo
• Mejor supervivencia injerto ?
• Mejor perfil de riesgo cardiovascular
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS
NUEVOS FÁRMACOS
A T O S
G. Opelz , Transplant Proc , 2000.
MANTENIMIENTO DE LA INMUNOSUPRESIÓN
A T O S
DW Gjerton, JM Cecka and PI Terasaki
Transplantation 60 (12), 1995
A T O S
DW Gjerton, JM Cecka and PI Terasaki
Transplantation 60 (12), 1995
A T O S
TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO
COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO DE LOS EE.UU.
TAC CsA p
n 205 207
Cruzamiento 9.8% 28% <0.01
Supervivencia del
injerto a los 5 años 64.1% 54.3% =0.014
TAC vs. CsA, significativamente menor:
Dosis de esteroides
Colesterol y Trigliceridos
Medicación antihipertensiva
XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES,
ROMA 2000
A T O S
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS
NUEVOS FÁRMACOS
Objetivos secundarios
Retirada corticoides
Nefrotoxicidad
Riesgo cardiovascular
A T O S
RIESGO / BENEFICIO DEL
AHORRO DE ESTEROIDES


Riesgo
Rechazo agudo
Rechazo crónico
Supervivencia del injerto
Beneficio
Prevención de: Control de :
Miopatía Colesterol
Atrofia cutánea Presión arterial
Osteoporosis

Glucemia
Osteonecrosis Calidad de vida
Supervivencia del injerto
A T O S
Autor
Tipo estudio
n Libre de
Comentarios
Revista esteroides
Sinclair, Can Mult Stud Gr Multic. Prosp. 523 Superv. Injerto a 5 años:
CMAJ, 1992 Controlado (260 - 263) 55% 73% Vs.
85%
Ratcliffe et al Prosp. 100 86% Insidioso
Lancet, 1996 Controlado (49 - 51) Incremento de Cr seriada
Hollander et al Prosp. 84 67%

Proteinuria
J Am Soc Nephrol, 1997 Controlado (42 - 42)

CrCl
Opelz G. Retrosp. 733 CsA+Aza
Transplantation, 1994 Multicent. 537 CsA
2829 CsA+Ste Mejores resultados con CsA
8024 CsA+Ste+Aza sin esteroides
ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES
Superv. Injerto a 5 años:
A T O S
A T O S
Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del
injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver
comenzando el día en que se empiezan a disminuir los
esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3
años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año
después de comenzar la reducción de esteroides, el 75%
de los pacientes tenían una inmunosupresión de
mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de
supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada
de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante
paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%.
http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html
A T O S
DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS
PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR
PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETION
Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
A T O S
15%
25%
137%
134%
96% 96%
Rechazo
agudo
Creatinina
( mol /L)
Supervivencia
del injerto
p=0,008
Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
Esteroides
Sin esteroides
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES:
SEGUIMIENTO A 12 MESES
A T O S
Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.
141
134
88
79
6,27
5,60
2,16
1,88
0%
70%
*
*
*
*
*
p<0,05
Esteroides
Sin esteroides
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES:
SEGUIMIENTO A 12 MESES
A T O S
MMF + CyA / TAC
MMF monoterapia
Objetivo
• Prevenir la nefrotoxicidad crónica y los factores de riesgo cardiovascular asociados a los
corticoides y anticalcineurínicos.
EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A
LOS NUEVOS FÁRMACOS
A T O S
LONG-TERM APPLICATION OF MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF)-MONOTHERAPY: SAFE AND
EFFICACIOUS MAINTENANCE IMMUNOSUPPRESSION IN KIDNEY TRANSPLANTED PATIENTS
W. Land et al.
n 46
Tº evolución > 1 año dese TR
Seguimiento 22,3 ± 4,9 m (17m - 39m)
Éxito 38 (82%)
CrP 1,9 ± 0,7 -> 1,7 ± 0,5 mg/dL
Hipotensores 1,4 -> 0,7 fármacos/paciente
Colesterol 223 -> 199 mg/dL
Triglicéridos 186 -> 159 mg/dL
Fracaso 8 (16%) 5 rechazo agudo leve
XVIII Congress Transplantation Society, Rome 2000.
A T O S
PJH Smak Gregoor et al.
Transplantation 70 (1), 2000.
A T O S
YC Schrama et al.
Transplantation 69 (3), 2000.
A T O S
YC Schrama et al.
Transplantation 69 (3), 2000.
A T O S
RESUMEN Y CONCLUSIONES (I)
• El principal objetivo de la inmunosupresión de mantenimiento es la prevención
del rechazo agudo y crónico.
• Los fármacos anticalcineurínicos mejoran la supervivencia del injerto a corto
plazo.
• Se precisan estudios más amplios o una observación a más largo plazo para
constatar la posible ventaja de tacrolimus respecto a ciclosporina en la
supervivencia del injerto.
A T O S
• La asociación de fármacos contribuye a minimizar la toxicidad crónica de los
anticalcineurínicos y prevenir o controlar la nefropatía crónica del injerto.
• Los nuevos inmunosupresores, en particular MMF, facilitan la retirada temprana de los
corticoides.
• La retirada de anticalcineurínicos, asociando MMF, mejora los parámetros de función
renal y riesgo cardiovascular, pero faltan estudios a más largo plazo.
• Ignoramos el papel de la rapamicina como fármaco inmunosupresor de mantenimiento
a largo plazo.
RESUMEN Y CONCLUSIONES (II)