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Cidofovir

Cidofovir
• Análogo de nucleótido fosfonato acíclico del
desoxicitidinmonofosfato
• Actividad inhibitoria  Virus DNA
Herpesvirus
Virus del papiloma
Polioma
Poxvirus
Adenovirus
CMV
Mecanismo de acción
• Inhibe síntesis de DNA viral
 Es metabolizado por enzimas celulares
• Desoxicitidintrifosfato  DNA
polimerasa
• Retrasa elongación
•  Inhibe cepas resistentes a distintos
fármacos
Resistencia
• CMV, Poxvirus, Adenovirus  Mutaciones
puntuales en la DNA polimerasa viral

• [ ] 600 veces menores para poder inhibir
DNA polimerasa viral
Farmacocinética
• Administración IV
• Biodisponibilidad oral baja < 5%
• V ½  2.6 h  intracelular 48 hrs.
• UPP < 7%
• Volumen de distribución bajo
 Eliminación renal
Efectos adversos
• Nefrotoxicidad
Disfunción tubular proximal
Acumulación del fármaco en la corteza
renal
Apoptosis inducida por medicamento
Ajuste a función renal  < 55ml/min
Contraindicado en neutropenia
Importante…
• Aplicación en mucosas  Reacción dosis
dependiente (escozor, dolor, prurito)
• Aplicación intravítrea  iritis, vitreitis
 Conjuntiva  Irritación local
• Potencial carcinógeno
Espectro de actividad
• Retinitis por CMV en px con VIH+
5 mg/kg 1/sem. x 2 sem.
• Preventivo en infección postransplante
por CMV
• Neumonía por CMV
• Infección mucocutánea por HSV
Características

Entecavir
Entecavir
• Análogo nucleósido ciclopentílico de la
guanina
• Hepadnavirus
• Tx vs VHB
• Mas activo 30 a 100 veces mas que la
lamivudina
Mecanismo de acción
• Inhibe a la DNA polimerasa viral
• Trifosfato acumulado 10-30 veces
• Resistencia previa a la lamivudina
7% 1er año --- 43% 4to año
• Aumentar dosis 1mg/día
• VIH-1
Farmacocinética
• Biodisponibilidad  100%
• V ½  24 hrs
• Eliminación renal  62-73%
<50 ml/min  ajuste de dosis
• Reacciones adversas
 glucosuria, amilasa, lipasa

Actividad
• Tx vs VHB
0.05 a 1 mg x 4 sem.  2 a 3 log 10
0.1 a 0.5 mg x 24 sem.  reduce 10
veces mas el núm. de copias/ml que la
lamivudina
Tx a 1 año  Perdida del HbsAg
Adefovir
Adefovir
• Dipivoxilo de adefovir
Análogo nucleótido fosfonado acíclico
del AMP
• Activo frente a virus DNA y RNA
VHB
VIH
Poxvirus
Herpesvirus
Mecanismo de acción
• Inhibición competitiva de la DNA
polimerasa y transcriptasa inversa vírica
• Terminador de cadena de síntesis de
DNA
• Selectividad  Polimerasa del VHB
Farmacocinética
• V ½ intracelular  5 a 18 hrs
• Biodisponibilidad oral  30-60%
• Sin profármaco en sangre
• UPP  < 5%
• Eliminación renal
Efectos adversos
• Nefrotoxicidad dosis dependiente
Hiperazoemia e hipofosfatemia
Acidosis, glucosuria y proteinuria
Suspensión abrupta  exacerbaciones
agudas

Indicaciones terapéuticas
• Infección por HBV
• HBeAg 48 semanas hasta 100 veces
• Mejora histología y normaliza niveles de
amino transferasas
• > 3.5 log copias/ml
Propiedades químicas.
• Fosfonoformato trisodico.
• Análogo pirofosfato inorgánico: herpes virus,
VIH.
Mecanismo de acción y resistencia.
Inhibe sintesis
acido nucleico
virico
Polimerasa de DNA
de herpes virus; TI
VIH.
Aprox. 100 veces
mayores en
polimerasa de DNA
de herpes virus
que en polimerasa
alfa de DNA
celular.
Bloquea de manera
reversible y no competitiva
el sitio de unión pirofosfato
de la polimerasa vírica.
Inhibe segmentación de
pirofosfato de
trifosfatos
desoxinucleotidos.
Absorción Distribución y Eliminación.
• Las [ ] en el vítreo e aproximan a las del
plasma y en LCR: 66%.

• + 80% se elimina sin modificar por la orina.
Depuración plasmática es proporcional a la de
creatinina.
• Eliminación del plasma es compleja: T1/2
inicial 4 a 8 h. final: prolongada de 4 días
Secuestro óseo con liberación gradual
constituye 10 a 20% de la dosis
administrada.
Efectos adversos.
• nefrotoxicidad e hipocalciemia.
• Hasta ½ de pacientes se incrementa la
creatinina sérica, reversible con la suspensión
del medicamento.

• Factores de riesgo: dosis altas, adm rápida,
perdida de volumen, IR previa, fármacos
nefrotoxicos concomitantes.
• Necrosis tubular aguda.
• Glomerulopatia cristalina.
• Diabetes insipida nefrogena.
• Nefriti intersticial.

• Carga salina suele reducir el riesgo de
nefrotoxicidad.
• Endocrino y metabólico : hipopotasemia ( 16 % a
48 % ) , hipocalcemia ( 15 % a 30 % ) ,
hipomagnesemia ( 15 % a 30 % ) , la
hipofosfatemia ( 8 % a 26 % )

• Gastrointestinales: Náuseas ( 47 % ), diarrea ( 30
% ), vómitos ( 26 %)

• Hematológicas: anemia ( 33 % ) ,
granulocitopenia ( 17 % )

Aplicaciones terapéuticas.
Foscarnet intravenoso
retinitis por CMV
•60mg/Kg cada 8h o
90mg/Kg cada 12h por
14 a 21 días
No es eficaz para
monoterapia en el tx de
neumonía por CMV
pacientes con trasplante
de medula ósea.
Terapia preventiva de
viremia por CMV en
receptores de medula
ósea.
• 60mg/kg cada
12h por 2
semanas seguido
de 90mg/k diario
por dos semanas.
Sostén prolongado con 90 a
120 mg/Kg cada 12
diariamente en una dosis
90%
• El foscarnet puede reducir el riego de sarcoma
de kaposi.
• En infecciones mucocutaneas para al aciclovir.
Dosis mas bajas 40mg/kg cada 8h por 7 días.
• Curación total de las lesiones casi en 75% de
los pacientes.
En el embarazo.
• Factor de riesgo para el embarazo C.

• asociados con un aumento en las anomalías
esqueléticas en estudios con animales 13 % a
33
Ribavirina.
Propiedades químicas.
• 1-β-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-
carboxamida.

• Analogo nucleosido de la purina con una base
modificada y azucar D-ribosa.
• Inhibe la replicación de una variedad amplia
de virus RNA y DNA:
• Ortomixovirus
• Paramixovirus
• Arenavirus
• Bunyavirus
• flavivirus
Concentraciones bajas de ribavirina (1-10 mg/ml) inhiben de modo
reversible la síntesis macromolecular y la proliferación de las células
en rápida división.

Ribavirina disminuye la síntesis de ácidos nucleicos y
de proteínas, inhibe la liberación de IFN-g y aumenta la apoptosis en
las células mononucleares humanas de la sangre periférica in vitro.

pero no afecta de modo adverso a las funciones de leucocitos
polimorfonucleares
Mecanismo de acción.
• altera los depósitos de nucleótidos celulares,
inhibe la síntesis de ARN viral.
• puede causar mutagénesis letal.

Monofosfato de
ribavirina
Síntesis de acido
nucleico.
Inhibe
competitivamente
la
inosinmonofofato
deshidrogenasa.
Interfiere
síntesis GTP
Enzimas
de la
célula
huésped.
Derivado
predomína
te
trifosfato
>80%; t1/2
2h.
Trifosfato de
ribavirina
inhibe
actividad RNA
polimerasa.
Fosforilacion intracelular
derivados e mono, di y
tri fosfato.
Uso terapéutico.
• En adultos con hepatitis C crónica, el
tratamiento oral con ribavirina a largo plazo
(600 mg dos veces al día) reduce de modo
reversible las elevaciones de transaminasas
séricas, la inflamación hepática y la astenia,
sin afectar de modo significativo a las
concentraciones séricas de ARN del VHC
La ribavirina oral combinada con pegIFN alfa-2ª o 2b, es el tratamiento
estándar para la infección crónica por HCV.
• La ribavirina en aerosol (exposición 18 horas al
día durante 3-6 días) acorta de modo variable
la duración de la eliminación de virus y puede
mejorar ciertos parámetros clínicos en
lactantes hospitalizados con enfermedad por
VRS.
• El tratamiento intermitente con dosis elevadas
(exposiciones de 2 horas tres veces al día
durante 5 días) es bien tolerado y puede ser
tan eficaz como la exposición prolongada.
Interacciones
• Los antiácidos disminuyen ligeramente la
biodisponibilidad de ribavirina.

• Ésta antagoniza los efectos anti-VIH-1 de zidovudina,
pero favorece la actividad de los didesoxinucléosidos de
purina.

• El empleo de ribavirina mas antirretrovirales, en
especial combinados con didanosina, aumenta el riesgo
de toxicidad mitocondrial y de acidosis láctica.

• Ribavirina puede inhibir el efecto de warfarina.
Farmacocinética.
[ trifosfato de
ribavirina.
T1/2 40 días.
• Ribavirina oral se absorbe bien disponibilidad es de 45-
65% .

• Es captada de manera activa por transportadores de
nucleosidso en el intestino D.

• Durante la administracion a largo plazo la T1/2
aumenta sustancialmete.

• Se obtiene un estado estable a las 4 semanas.
• 1-4μg/ml dosis ajustado por peso.
• El alimento incrementa de manera importante
los valores en plasma .




• Adm en aerosol. [] son muy altas en
secreciones respiratorias.
• Vol de distribución es grande (10L/kg)
captación celular.

• Unión a proteínas insignificante.

• Vías de eliminación hepático y renal.


Desribosilacion e
hidrolisis en un triazol
carboxmida. Depuración creatinina <50ml7minuto.
Efectos adversos.
Aerosol.
• Irritación conjuntival
• Exantema, sibilancias,
deterioro reversible de la
función pulmonar.

sistémica.
• Anemia reversible-
hemolisis extravascular y
supresión de medula
ósea
• >cuantas de reticulocitos
• [] bilirrubina hierro,
acido úrico.
Oral.
• Fatiga
• Tos, exantema
• Prurito
• Nausea, insomnio, disnea
• Depresión
• Anemia.

Riesgo en el embarazo
• Categoría X.

• En estudios preclínicos ribavirina es
mutagénica, gonadotóxica y teratogénica

• se recomiendan anticonceptivos eficaces
tanto masculinos como femeninos durante al
menos 6 meses después de suspender el
tratamiento o la exposición.