1

FÁRMACOS
ANTI-HISTAMÍNICOS
Profa. Dra.Veni Maria Andres Felli
guiluve@usp.br
Imidazolil etilamina
HISTAMINA
Histidina
Histamina
histidina
descarboxilase
 Amina 1ária sintetizada no organismo
e presente em muitas células e fluídos
do corpo.

 “Mensageiro” químico envolvido em
respostas fisiológicas no cérebro e
outros órgãos em respostas patológicas,
incluindo a resposta alérgica.

 Age em receptores H
1
, H
2
, H
3
e H
4

centrais e periféricos.
Tipo de
receptor
Localização principal Principais efeitos
biológicos
H
1
Músculo liso e células
endoteliais
Respostas alérgicas
agudas
H
2
Células parietais gástricas Secreção de ácido
gástrico
H
3
Sistema nervoso central Modulação da
neurotransmissão
H
4
Mastócitos, eosinófilos,
células T, células dendríticas
Regulação da resposta
imune
RECEPTORES DA HISTAMINA
1907 – síntese da histamina

1910 – descoberta da histamina

1927 – histamina constituinte normal do corpo - nos tecidos (mastócitos), no sangue (basófilos)

1937 – síntese de antagonistas do receptor H
1
da histamina (Bover e Staub)

1942 – uso clínico dos anti-histamínicos

1943 – relatado efeito adverso dos anti-histamínicos H
1
no SNC

1955 – descrição dos efeitos anti-alérgicos dos anti-histamínicos H
1
1981 – introdução da 2ª geração de anti-histamínicos H
1
1986 – relatada a cardiotoxicidade dos anti-histamínicos H
1
1991 – clonagem do receptor H
2
humano

1993 – clonagem do receptor H
1
humano

1998 - descrito o polimorfismo do receptor H
1
1999 – clonagem do receptor H
3
humano

2000 – clonagem do receptor H
4
humano
HISTAMINA - palavra grega para tecido (histos)
HISTAMINA - histórico
FORMAS DE RESSONÂNCIA DA MOLÉCULA DA HISTAMINA
Pode estar em 3 formas em condições fisiológicas :
Nesta forma pode se ligar
ao receptor
pKa = 9.40
> 96 %
pKa = 5,80
3 %
Forma neutra  quantidade muito pequena
Forma de penetração nas membranas
CONFORMAÇÕES TERMODINAMICAMENTEE
ESTÁVEIS DA MOLÉCULA DA HISTAMINA
2 conformações termodinamicamente estáveis:
Conformação A – estimula receptor H
1
Conformação B - preferencialmente em receptor H
2
cis
trans
REA E INTERAÇÕES DOS AGONISTAS
COM RECEPTOR H
1
Anel interação  
Interação
eletrostática
Ponte de H
Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor
potência

Pontes de H estão envolvidas na formação do complexo histamina-receptor

0,455 nm
INTERAÇÃO DA HISTAMINA COM SÍTIO RECEPTOR
Inibidores da liberação de histamina
Reduzem degranulação dos mastócitos
Agentes anti-histamínicos 1ª e 2ª geração
(antagonistas competitivos da histamina)
REDUÇÃO DOS EFEITOS DA HISTAMINA
Antagonistas fisiológicos
(adrenalina)
na anafilaxia sistêmica
FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
 Fármacos que diminuem ou abolem as principais
ações da histamina no corpo, pela competição com
receptores H
1
da histamina.

 Eles não inibem a produção de histamina.
AÇÃO DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
Bloqueiam os receptores H
1
da histamina, ligando-se de
maneira competitiva
Uso
 Urticária
 Rinoconjuntivite alérgica
 Asma
 Dermatite tópica
 Anafilaxia
 Prurido
 Alergia a picada de insetos
Eficácia
 Eficazes no alívio e na prevenção de
urticária aguda
 1ª e 2ª geração: eficácia semelhante
 Urticária crônica – longos períodos de
tratamento


CLASSIFICAÇÃO DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
1ª geração
 Lipofílicos
 Baixo P.M.
 Ultrapassam BHE-
- ação no SNC
 Não específicos, também:
- resposta dopaminérgica
- serotoninérgica
- colinérgica
2ª geração
 Hidrofílicos
 Não ultrapassam BHE ou menos
 Mais específicos para H
1
:
- Índice risco/benefício mais favorável

HISTÓRIA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
1ª geração - sedantes 2ª geração – não sedantes
mepiramina
difenidramina





fenacol
ciproeptadina
prometazina
loratidina (Claritin®)
astemisol
cetirizina (Zyrtec®)
terfenadina
2 anéis
aromáticos
conectados
por N, C ou O
Grupos
hidrofílicos
PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
Cadeia intermediária X
Ar
1
Ar
2
N
R
1
R
2
CH
2
- CH
2
Grupos com efeito -I
 Lipofilicidade
 Interação com
receptor
X = O, N, CH
O = forte ação sedativa
N = mais ativo e mais tóxico
CH = menos ativo e menos tóxico
 Forma trans mais ativa
 Em solução podem estar em outras conformações
Alquila
Dissubstituídos
mais ativos
Carregado em
pH fisiológico
Aromáticos ou
heteroaromáticos
R
1
C
R
2
O
X
N
CH
3
CH
3
ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
derivados da etanolamina
CH O
N
CH
3
CH
3
difenidramina
CH O Cl
N
N
CH
3
CH
3
carbinoxamina
 X = O
 Sedação
 Efeito anticolinérgico mais
acentuado
 Efeito antiemético talvez se deva a
atividade anticolinérgica
 T
1/2
curta
Descongestionante em resfriado comum
Descongestionante, antiemético
ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
alquilamina
N
N
CH
3
CH
3
R
N
N
CH
3
CH
3
feniramina
N
N
CH
3
CH
3
Cl
clorfeniramina
N
N
CH
3
CH
3
Br bromofeniramina
Mais ativos
T
1/2
longa
 efeito no SNC
Decongex®
dexclorfeniramina
Polaramine®
*
Feniraminas
– alguns usados como moléculas quirais
- dextro mais ativo 2X
- p-halogênio 20X
Em resfriados
X = CH
*
Y
X N
CH
3
N
CH
3
CH
2
Ar
ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
derivados da etilenodiamina
Sedação é comum
N N
CH
3
N
CH
2
CH
3
tripelenamina
- Ns protonáveis
- cloridrato
- Nenhum efeito antiemético
- Menor efeito anticolinérgico
- Efeitos gastrintestinais mais intensos
X’ = N
N N R
2
R
1
- Atividade anticolinérgica
- Anti-histaminérgica significantes
ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
piperazina
Ciclizina (Marezine)
R
1
= H R
2
= CH
3

Meclizina
R
1
= Cl R
2
= Ar-CH
3

Hidroxizina (Prurizin) também antiansiedade
R
1
= Cl R
2
= -CH
2
CH
2
OCH
2
CH
2
OH
- Dois N protonáveis (cloridrato e pamoato)
- Lento início de ação e duração de ação prolongada
Anti-histamínico (prurido)
Sedativo, ansiolítico, antivertigem
Derivados cíclicos das
etilenodiaminas
hidroxizina
20
ANTI-HISTAM ÍNICOS H
1
derivados da fenotiazina
cadeia
intermediária
Y
X
N
R
1
R
2
S
N
N
CH
3
CH
3
CH
3
prometazina
hipnótico
sedativo
N
OCH
3
CH
3
ciproeptadina
efeito anticolinérgico
anorexia nervosa
caquexia
N
N
CH
3
azatidina
 Pronunciado efeito sedativo
 Longa duração de ação
Fenergan®
 Anéis tricíclicos
 Não são planares
 X = C, CH, N etc
 Cadeia intermediária = 2C
N
OCH
3
CH
3
ciproeptadina
efeito anticolinérgico
anorexia nervosa
caquexia
N
N
CH
3
azatidina
ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
derivados da fenotiazina (cont.)
Ação serotoninérgica
 ação serotoninérgica
Cobactin®
Cedrin®
Bioisosterismo
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1

N N H
Cl
O COOH
cetirizina
longa duração de ação
alta seletividade para H
1
 Homólogos ou congêneres dos de 1ª geração
 Não atravessam barreira hematoencefálica
Menos efeitos adversos (sedação, gastrintestrinais)
Ausência de efeitos anti-eméticos
 Ação mais longa (12 a 24 horas)
Metabólito da hidroxizina
Hidrofílica
Alta seletividade para H
1

Longa duração de ação

Cetirizina
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
Potente anti-histamínico
 2X ação da cetirizina
 30X maior afinidade que
dextrocetirizina
(Diferença de afinidade se deve a
diferença de velocidade de dissociação
do receptor H
1
)
T ½ = 8 horas (40% maior que enantiômero S)
Mecanismo de ação
 Inibição seletiva dos receptores
histamínicos H
1
periféricos
 Uso – rinite alérgica sazonal
cetirizina
levocetirizina
Mistura racêmica
Isômero ativo
*
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
 Propriedades anti-histamínicas e anti-
inflamatórias (inibe liberação de citocina,
prostaglandina e leucotrieno)
 Não tem efeitos anticolinérgicos,
sedativos e não causa arritmia
 Ação broncodilatadora suave
 Pode produzir convulsões
Cadeia lateral confere:
- ação prolongada
- baixa atividade estimulante central
sobre os receptores H
1
loratidina
desloratidina
Metabólito da loratidina
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
carebastina
(metabólito ativo)
Cadeia lateral de N confere:
- Ação prolongada
- Baixa atividade estimulante dos receptores H
1
no SNC
ebastina
Alta seletividade para H
1
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
(cont.)
 Não sedante
 NÃO TEM EFEITO CARDIOTÓXICO
USO
- Rinite alérgica
- Urticária
N HO
OH
CH
3
CH
3
COOH
HCl
 Efeito cardiotóxico em altas doses (arritmias)
 Interação com eritromicina e sucos (toxicidade)
 Associação com antibióticos arritmia cardíaca
PROIBIDO
*
*
terfenadina (1981) fexofenadina (1996)
Pró-fármaco Metabólito ativo
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1

(cont.)
Astemizol (1977)
 Não atravessa BHE
 Similar a terfenadina
 Efeito anticolinérgico e antiprurido
Longa duração de ação
Retirado do mercado
 Sérios distúrbios no ritmo cardíaco em altas
doses e com outros medicamentos
(Risco de morte)

 Espasmo dos brônquios

 Alteração nas enzimas hepáticas

 Reações alérgicas fatais
SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1

Azatidina
Derivados da fenotiazina
Rupatadina
 Anti-H
1
capaz de interagir tanto
com receptores H
1
quanto com
receptores para o fator ativador
de plaquetas (PAF).

 Exerce atividade anti-H
1
e anti-PAF.

 Apresenta início rápido de ação e
longa duração de efeito
(administrada uma vez ao dia).


ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
DE 2ª GERAÇÃO


ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
oftálmicos
 Concentração alta de histamina na conjuntiva
 Histamina é importante na resposta alérgica ocular
 Uso
- Coceira nos olhos, congestão da conjuntiva, eritema

 Características dos anti-histamínicos com uso ocular:
- pKa adequado (em pH=7,4)
- solubilidade adequada para uso tópico ocular
- solubilidade em água (menor irritação)
31
ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
TÓPICOS
O
C
N
CH
3
CH
3
COOH
alopatadina
longa ação
início de ação rápido
seletivo para H
1
COOH perda de atividade muscarínica
anti histamínico tricíclico
limitada penetração
C
N
F
CH
3
COOH N
levocabastina
seletivo H
1
em alergia sazonal, conjuntivite
pequena absorção
N
N
N N CH
3
O
CH
3
emedastina
em conjuntivite
seletivo H
1
N
N
N
O
Cl
CH
3
azelastina
rinite alérgica (spray nasal)
asma e alergia (sistêmica)
C
S
N
CH
3
cetotifeno
seletivo H
1
em conjuntivite (tópico)
em rinite, alergia, asma (sistêmico)
- Início de ação rápido
- Longa duração de ação
- Uso oftálmico
Alopatadina

Levocarbastina
Azelastina Cetotifeno Zaditen®
- Anti-histamínico potente e seletivo
- Uso oftálmico e naseofaríngeo
- Uso na conjuntivite e alergia sazonal
- Seletivo H
1

- Uso em conjuntivite
- Rinite alérgica (spray - nasal) -
Asma e alergia (sistêmica)
- Conjuntivite (tópico)
- Rinite, alergia, asma (sist)
Emedastina
VANTAGENS DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H
1
DE
SEGUNDA GERAÇÃO
 Efeitos antialérgicos
 Ação antagonista periférica e seletiva em H
1
- Sem sedação
- Menor efeito anticolinérgico
- Afinidade diminuída por receptores adrenérgicos e serotoninérgicos
Efeito limitado no SNC
(não penetram significativamente pela barreira BHE devido
à sua natureza anfotérica)
EFEITO SEDANTE DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H
1


ATIVAÇÃO DO RECEPTOR H
1
PELOS AGONISTAS
MODELO MOLECULAR DA HISTAMINA LIGADA AO RECEPTOR H
1
Interação iônica entre grupo amina
terminal da histamina e receptor
(com distância de 1,7 A
o
)
N não protonado do
imidazol distância de 2,1 A
o
,
favorável a ponte de H
N do imidazol com 3,9 A
o
de
distância ligação eletrostática
Inflamm.Res., Suppl.1 (2008)
1
4
2,1 A
o
1,7 A
o
3,9 A
o
ANTAGONISTAS NO RECEPTOR H
1
DA HISTAMINA
Oxigênio interage com serina
Não é necessariamente estabilizado no receptor
Nitrogênio protonado do grupo amina
interage com histidina
Anel fenílico interage com
anel da fenilalanina
2º anel fenila
metilado
Histamina interage de maneira semelhante:
- imidazol interage com Phe
- amina protonada com His
- N do anel imidazólico com Ser
ANTAGONISTAS NO RECEPTOR H
1
DA HISTAMINA
5,3 - 5,6 A
o
ciproeptadina
Grupo fenila dos ligantes
Interação eletrônica   com
aminoácidos aromáticos do
receptor
Distância adequada entre
anel e N do grupo amina
DOXEPINA
DIFENIDRAMINA
HISTAMINA
INTERAÇÃO COM RECEPTOR
ANTI-HISTAMÍNICOS – PERSPECTIVA ATUAL
 Aumento das patologias alérgicas (35% da população)

 Anti-histamínicos modernos: úteis, eficazes, seguros, não
causam sedação, não interferem com outros medicamentos

 Reduzem a morbidade e melhoram significativamente a
qualidade de vida dos pacientes alérgicos

 Novos anti-histamínicos, propriedades anti-inflamatórias?
INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA
Quelina
 Achada na planta Ammi visnaga que era usada
pelos egípcios pelas propriedades espasmolíticas

 Composto lipofílico que causa vasodilatação

 Não tem ação broncodilatadora
cromona
(1,4-benzopirona)
furano
furanocromona
INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA
Broncodilatadores em
asma
cromolina, nedocromila
Inibem a liberação de
histamina, mas não
bloqueiam seus efeitos
nos receptores
quelina
cromolina sódica (1965)
nedocromila sódica lodoxamida
pemirolaste potássico
Conjuntivite alérgica
lodoxamida e pemirolaste

Estabilizadores dos
mastócitos
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BERTRAM G. KATSUNG, Ed. Farmacologia básica e clínica, 2005.
FOYE’S. Principles of Medicinal Chemistry, 5ª ed., 2002.
CHOI, S. O.; LEI, S. H.; KONG, H. S.; KIM, E. J.; CHOCO, H. Y. P. Stereoselective
determination of cetirizine and studies on phrmacokinetics in rat plasm. J.
Chromat., vol. 744, p. 201 – 206, 2000.
TILLEMENT, J. P.; TESTA, B.; BREE, I. Compared pharmacological characteristics
in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H
1
receptor
antagonists. Biochem. Pharmacol., vol. 66, p. 1123-1126, 2003.
SPASOV, A. A.; CHERNIKOV, M. V. Molecular- biological problems of drug design
and mechanism of drug action . Pharm. Chem. J. , vol. 34, no 8, p. 395-407,
2000. Revisão dos anti-histamínicos
EXERCÍCIOS SOBRE ANTI-HISTAMÍNICOS H
1

HN
N
S NH
2
NH
N N
Cl
O
COOH
N
NH
CH
3
CH
3
NH
2
N
NH
NH
2
I
II
III
IV
V
1–Através de análise estrutural, reconheça
a) Anti-histamínico H
1
de 1a geração,
b) Anti-histamínico H
1
de 2a geração
c) Demais estruturas
CH O
N
CH
3
CH
3
2- Para os anti-histamínicos H
1

a) Explique a relação estrutura-atividade, com base na
estrutura abaixo e na interação com o receptor

b) Explique a vantagem dos anti-histamínicos H
1
de 2a
geração em relação aos anti-histamínicos H
1
de 1a geração
CH O
N
CH
3
CH
3
3- Analise as estruturas dos anti-histamínicos abaixo e responda:
a) Qual o mais indicado para o paciente com reação alérgica
b) Justifique a melhor escolha em termos estruturais.
CH O
N
CH
3
CH
3
difenidramina
N
N
CH
3
CH
3
Cl
clorfeniramina
S
N
N
CH
3
CH
3
CH
3
prometazina
hipnótico
sedativo
prometazina

difenidramina
clorfeniramina
cetirizina



4 – Qual o precursor da histamina?

5– Por que a desloratidina é o único anti-histamínoico H
1

aprovado pelo FDA (nos EUA) para o tratamento de rinite
alérgica e outras condições em pilotos de aviação comercial?
Comente.

6 – Faça uma lista dos anti-histamínicos H
1
de 1ª e de 2ª
geração (lembre-se que os de 2ª geração, ao contrário dos de 1ª
geração, por não atravessarem a BHE não produzem sedação)

7– Quais dos fármacos enumerados têm uma ação anticolinérgica
mais marcante?
(lembre-se que esta ação contribui para a sedação e para o efeito
benéfico no parkinsonismo e cinetoses: em contrapartida,
também é responsável por efeitos colaterais e contra-indicações
destes fármacos)
8 – Quais as indicações de uso dos anti-histamínicos H
1
?

9 - Por que razão a terfenadina e o astemizol foram retirados do
mercado?
Porque a desloratadina é o único anti-histamínico H1 aprovado pela FDA para o
tratamento da rinite alérgica e outras condições em pilotos de aviação comercial?
A desloratadina, é um metabolito ativo da loratadina que tem ação bloqueadora H1. Como
composto histamínico de 2ª geração, a desloratadina penetra com dificuldade no SNC e,
consequentemente, não provoca sedação. Deste modo, o tratamento da rinite alérgica em
pilotos de aviação comercial com anti-histaminicos de 2ª geração não tem efeitos adversos
como sonolência, ao contrário dos histamínicos de 1ª geração (ex:difenidramina).
Fármacos anti-histamínicos
Dimenidrato Ciproeptadina
Prometazina Fexofenadina
Difenidramina Loratadina
Hidroxizina Cetirizina
Dos fármacos acima indicados quais os que possuem efeitos antimuscarinicos?
Anti-histamínicos H1 de 1ª geração:
Dimedrinato
Prometazina
Difenidramina
Ciproeptadina
Hidroxizina
Porque razão a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado?
Causadores de arritmias graves.
Dos fármacos acima indicados quais os que inibem a desgranulação mastocitária?
Anti-histamícos H1 de 1ª e 2ª geração
Os anti-histamínicos H1 estão indicados na profilaxia e tratamento das reações
alérgicas (rinite alérgica sazonal), febre do fenos e outras rinites alérgicas, conjuntivites
alérgicas, dermatites atópicas, reacções alérgicas a medicamentos e a meios de
contraste utilizados para fins diagnósticos e picada de insectos, na urticária idiopática
crônica, no tratamento das náuseas, vômitos e/ou vertigens causados pelo enjôo de
movimento, no tratamento das vertigens relacionadas com doenças que afetam o sistema
vestibular (Síndrome de Meniere) e na estimulação do apetite (atuando como
bloqueadores dos receptores da 5-HT).


O uso de anti-histamínicos é contra-indicado em situações em que o efeito
anticolinérgico é prejudicial (glaucoma de ângulo fechado, hipertrofia da próstata) e
epilepsia
Porque razão a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado?
Causadores de arritmias graves.