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PROFÁRMACOS

Dra. Liliana M. Finkielsztein
Química Medicinal 2011
Consecuencias de los procesos metabólicos
 Desactivación
N H
N
H
O
O O
CH
2
CH
3
N H
N
H
O
O O
CH
2
CH
3
OH
Fenobarbital
(inactivo)
O
N H
2
O
N
OH
N H
2
O
N
O H
+
Procaína
(inactivo)
Es frecuente en fármacos que requieren una elevada lipofilia
para ejercer su acción.
 Bioactivación
O
N
H
O
N
H
O
O H
Fenacetina Paracetamol
N
N
CH
3
CH
3
N
NH
CH
3
Imipramina
Desipramina
Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad
terapéutica del fármaco
 Cambio de actividad
N
N
H
N
H
O
N
N
H
NH
2
O
Iproniazida
(antidepresivo)
Isoniazida
(tuberculostático)
 Toxicidad
La formación de epóxidos intermedios en los procesos de
hidroxilación aromática y la oxidación de alquenos puede ser
causa de toxicidad.
Se trata de especies muy reactivas químicamente capaces de
unirse covalentemente a macromoléculas endógenas,
produciéndose efectos a largo plazo (carcinogénesis y
teratogénesis).
Toxicidad de paracetamol
N
O
O H
OH
O
N
O
N
H
O
O H
- H
2
O
NAPQI
PROFÁRMACOS
El diseño de fármacos no plantea como único objetivo el logro de
una buena actividad biológica, sino también la superación de una
serie de problemas (relacionados con la formulación,
administración o la farmacocinética) que podrían obstaculizar la
utilidad práctica de un compuesto.
PROFÁRMACO
Un compuesto que requiere ser transformado en el organismo, por
un proceso químico o enzimático, para que se manifieste su efecto.
Se denominan también fármacos biorreversibles o latentes.
 Profármacos con un grupo transportador
Se los puede clasificar en dos grupos:
Resultan de la unión de un grupo transportador a la molécula
activa
F + G
F-G
F + G
reacción
química
SIN ACTIVIDAD
proceso de hidrólisis
en el organismo
F: fármaco (activo)
G: grupo transportador
tBuCOO
tBuCOO
NHCH
3
O H
O H
O H
NHCH
3
O H
hidrólisis
Dipivaloiladrenalina
(Dipivefrina)
Adrenalina
Especie activa
 Bioprecursores
Provienen de la modificación química del principio activo. El
compuesto resultante (con estructura química diferente) es
transformado metabólicamente, en general por procesos no
hidrolíticos, para producir el fármaco activo.
Cl
N
H
NH
N H NH
NH
Cl
N
H
NH
N H NH
NH
OH
Cl
N NH
N
H
NH
NH
Cl
N N
N NH
2
NH
2
oxidación
metabólica
-H
2
O
Cloroguanida
Cicloguanilo
Especie activa
Profármaco ideal
1- La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser
covalente
2- La unión debe escindirse in vivo
3- El profármaco debe ser inactivo (menos activo que el
principio activo)
2- Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles
reacciones metabólicas y que su eliminación
3- Ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados
deben ser tóxicos ni dar lugar a metabolitos tóxicos.
(En especial para carriers)
Procedimientos para la preparación de profármacos
 Profármacos de ácidos carboxílicos
- Ésteres

- Aciloximetil ésteres
F
O
O
O
O
R
F
O
O
OH
F
O
OH
hidrólisis
enzimática rápida
-HCOH
no enzimático
aciloximetil éster
hidroximetil éster
- Carbonatos cíclicos
F
O
O
O
O
O
R
F
O
OH
O
R C H
2
O
O
OH
C H
3
O O
R
H
2
O
+
-CO
2
 Profármacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles
O
OH
F O
R
O
F OH
F
O
O
O
R
F
Esterasa
aciloximetil éter
Fármaco activo
alcoholes, fenoles
Éster
Esterasa
-HCOH
- Ésteres o Tioésteres

- Aciloximetil éteres o tioéteres
- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)
F SH
F S
S R
Fármaco activo
tioles, tiofenoles
reductasa
G-SH G-S-S-G
- Carbamatos (para fenoles)
F
O NHR
O
F
OH
F
O
O
N
N
Esterasa
hidrólisis
no enzimática
 Profármacos de amidas, imidas y otros compuestos con
grupos NH ácidos
- Bases de Mannich
F
O
N
H
N R
R
F
O
NH
C H
2
N
R
R
F
O
NH
2
O H N
R
R
N H
R
R
-
+
+
H
+
OH
-
HCOH +
Base de Mannich
(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)
- Aciloximetil derivados
N
O
O
O
O
R
N
O
O
OH
N
O
O
NH
O
O
Esterasa

no enzimática
-
H
+
(Fármacos con grupos NH ácidos)
 Profármacos de aminas
F NH
2
F N
H
O
Ar
O
F N
H
NH
2
O
R
F N
CH
3
CO
2
Et
F N
H
O
CH
3
OEt
F N
H
N
H
R
O
F N
H
O
O O R
O
Carbamato
Esterasa
-CO
2
N-aciloxi metil carbamato
Esterasa
-HCOH
-CO
2
Base de Mannich
no
enzimática
Enamina de un compuesto -dicarbonílico
hidrólisis no
enzimática
amida
peptidasa
 Profármacos de aldehídos y cetonas
F
O
CH
2
O
R
F
OH
CH
2
F
O
CH
3
H
2
O
RCO
2
H
Enol éster
-Ésteres de enol

- Oxazolidinas y Tiazolidinas

- Carboximetiloximas
R1
R2
N
R
z
N
R1
R2 R
ZH
N H
R
ZH
O
R1
R2
N
R1
R2
O
O
O
O
H H
H+
+ H
2
O
Z = O oxazolidina
Z = S tiazolidina
Carboximetiloxima
Profármacos – Resolución de problemas
Fármaco
Formulación
farmacéutica y
administración
Regulación del
paso a través de
membranas
Distribución
selectiva
Modulación del
metabolismo
Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración
 Incremento de la hidrosolubilidad
a- Introducción de grupos hidrófilos
Lo más usual es la introducción de sustituyentes ionizables, es decir
grupos ácidos o básicos
-fosfatos:
Se hidrolizan in vivo por acción de fosfatasas
Son estables in vitro
O
O H
O
OH
O
O H
O
O
O
O-Na+
O
Prednisolona Hemisuccinato
F O
O
-O
F OH
O
O
O
CO
2
H
HO
2
C
+
H
2
O
-hemisuccinatos
Son poco estables in vitro
b-formación de sales de grupos amino
N
H
X
-
+
O
O
F
OH
F
Esterasa
O
F N
+
O
R
R
R
n
F OH
Esterasa
c- Disminución de la estabilidad cristalina
N H NH
O
O
N
H
N H
O
O
N
N H
O
N
N
O
R
O
N
N H
O
N
N
O
O
N
Et
Et
Aciloximetil derivados del alopurinol
 Mejora de las características organolépticas
NHCOCHCl
2
OH
OH
O
2
N
NHCOCHCl
2
O
OH
O
2
N
(CH
2
)
14
CH
3
O
cloranfenicol palmitato de cloranfenicol
Resuelven problemas de administración
 Incremento de la estabilidad in vitro
HO
COOH
HO
CH
3
O
Dinopostrona (PG E2)
O
O
HO
COOH
HO
CH
3
HO
HO
CH
3
O
O
O R
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al
transporte
O H
O H
NH
2
CO
2
H
O H
O H
NH
2
CO
2
H
O H
O H
NH
2
CO
2
L-dopa
L-dopa dopamina
BHE
transporte
activo
a- Transporte activo
b- Difusión pasiva
Córnea
Difusión
pasiva
Esterasa
N
S
O
N
H
O
O
O
NH
3
+
C
6
H
5
Ampicilina
PIVAMPICILINA R= O-CH
2
-O-CO-C(CH
3
)
3
BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH
2
-CH
3
CH
3
Forma zwitteriónica, poca lipofilicidad
Mejor absorción oral
c- Acción dépot
N
S
O
N
H
O
O
O
C
6
H
5
2
C
6
H
5
N
N C
6
H
5
H
2
H
2
+
+
Bencilpenicilina benzatínica
Se asegura la acción sostenida del fármaco.
Se logra limitando la etapa de disolución desde su lugar de
administración.
- Mediante la formación de sales con contraiones muy lipófilos.
O
OH
O
O
O
(CH
2
)
14
CH
3
Testosterona
forma de depósito de la testosterona
- Por aumento de la lipofilia
Manipulación orientada a resolver problemas asociados a la
distribución
 Bioactivación selectiva
Reducción
metabólica
 Nutrientes celulares como grupos transportadores
R
NH
2
HO
2
C
N H
N
H
O
O
R
O R
O
OH
N
Cl
Cl
Melfalán Uracilmostaza
Estramustina
R =
 Retención en el sitio de acción
O
O
OH
OH
O H
N
H
S
EtO
2
C
N
S
EtO
2
C
N
S
EtO
2
C
S
H+
H+
proteinas
de la piel
hidrocortisona
hidrólisis
lenta
La activación transcurre a través de especies intermedias capaces
de formar enlaces covalentes con biomoléculas presentes en el
lugar de acción
Espirotiazolidina
 Retardo metabólico
-Compuestos de acción demasiado breve
-Fármacos que experimentan el efecto de “primer paso”
Se logra mediante la obtención de análogos en los que el grupo
vulnerable esté protegido a través de efectos estéricos o electrónicos.
C H
3
O
O
N
CH
3
CH
3
CH
3
+
N H
2
O
O
N
CH
3
CH
3
CH
3
+
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al
metabolismo
- Grupos vulnerables a la hidrólisis
(CH
3
)
3
N
(CH
3
)
3
N
O
O
O
O
(CH
3
)
3
N
(CH
3
)
3
N
+
+
+
+
Decametonio
Succinilcolina
Análogo blando
 Aumento de la facilidad metabólica
FÁRMACOS DUROS
Son resistentes al metabolismo. Permiten disminuir la
toxicidad y, además simplifican la farmacocinética y la
posología.
FÁRMACOS BLANDOS
Son fármacos que se administran en una forma activa
capaz de experimentar una inactivación metabólica rápida,
predecible y controlada.

El concepto de fármaco blando se contrapone con el
de profármaco
PROFÁRMACOS MIXTOS
Se han diseñado profármacos a los cuales se ha incorporado
un fragmento que actúa simultáneamente como modulador y
bioprecursor
F O
N
CH
3
O
F O
N
CH
3
O
F O
O
N
CH
3
F O H
+
hidrólisis
oxidación
BHE
N
CH
3
O
N
H
OCOtBu
OCOtBu
N
CH
3
O
O N
N
H O
O
La dopamina y la fenitoína son dos ejemplos de fármacos
sobre los que se ha aplicado este tipo de modificación
Profármacos con
grupo
transportador
Bioprecursores
Constitución Principio activo
+
Grupo
transportador
No posee
fragmento
adicional.
Es
biotransformable
Bioactivación Hidrólisis
(químico o
enzimático)
Procesos redox
(Fase I)
Lipofilia Muy modificada Poco modificada
Resumen