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Rodríguez Díaz Edgar Santiago

Servicio de Medicina Interna

ANTICOMICIALES
Definición
Convulsión (del latín convulsio) es un fenómeno paroxístico producido por
descargas anormales, excesivas e hipersincrónicas de un grupo de
neuronas del sistema nervioso central (SNC).


EPILEPSIA: Enfermedad neurológica crónica cuya sintomatología es la
expresión de la alteración de la actividad eléctrica cerebral.
Etimológicamente: έπίλμψία (ataque).

Foco epileptógeno: conjunto de neuronas, generalmente autolimitado,
cuyas descargas incontroladas originan las crisis convulsivas.

Anticonvulsivos: fármacos que incrementan el umbral para que se
desencadenen crisis epilépticas.


Definición

• Crisis de ausencia: crisis muy breves (de 10 a 20 segundos) durante los
cuales el paciente permanece desconectado de su entorno y no reactivo.
Antiguamente denominado Petit Mal.

• Crisis epilépticas: respuesta del organismo a un incremento de la
actividad eléctrica cerebral. Existen distintos tipos según el grupo
neuronal donde se desencadenan y su extensión o generalización.
Pueden ser: parciales y generalizadas.

• Crisis tónico-clónicas generalizadas: el paciente pierde la conciencia, cae
al suelo, su cuerpo se torna rígido (convulsión tónica), agitando sus
miembros (convulsión clónica). No suele prolongarse más de 2 minutos.
Antiguamente denominado Gran Mal.

Introducción
• Las epilepsias son una de las principales enfermedades neurológicas crónicas.
Todo médico general debe conocer las bases fundamentales para el cuidado de
sus propios enfermos epilépticos.


• Una crisis epiléptica es el resultado de una descarga brusca, anormal por su
intensidad e hipersincronía, de un agregado neuronal, pero una crisis única no
define a un síndrome o enfermedad epiléptica.


• Las crisis únicas o las que se relacionan directamente con agresiones agudas del
cerebro no se incluyen en el concepto de epilepsia.
Epidemiologia

Incidencia de 25 a 50 nuevos casos por 100.000/año

Prevalencia países occidentales es de 500 a 1.000 enfermos 100.000/año.

La curva de incidencia de las epilepsias tiene dos picos, uno en la primera
década de la vida y otro en la séptima.

La mortalidad se debe al riesgo de sufrir estados de mal convulsivo y
accidentes o asfixia durante los ataques.

El exceso de mortalidad lo soportan poblaciones con lesiones cerebrales
graves y crisis incontroladas.


• En estudios de pacientes epilépticos hallados muertos de forma súbita se añadían
las circunstancias de ser personas de clase social baja, con lesiones orgánicas
cerebrales, abuso de alcohol y mal cumplimiento del tratamiento antiepiléptico.

• Suicidios, es ligeramente superior a la media debido a los trastornos de la
personalidad y a las alteraciones psicóticas.

• Prevalencia en varones 4:1


Epidemiologia

Clasificación
En 1981, International League Against Epilepsy (ILAE) publicó una versión modificada de la Clasificación
Internacional de las Convulsiones Epilépticas
Epilepsia: hitos históricos siglo XX
• 1906 (John Hughlings Jackson, Russell Reynolds y Sir
William Richard Gowes): definieron la epilepsia como “una
descarga excesiva, ocasional y desordenada de tejido
nervioso sobre los músculos”. Reconocieron que estas
descargas podían alterar la conciencia, la sensibilidad y la
conducta.

• 1909 (Harvey Cushing): la estimulación del girus post-central
en personas epilépticas puede desencadenar un aura.

• 1929 (Hans Berger): primer registro de la actividad eléctrica
cerebral (electroencefalograma).

Epilepsia: hitos históricos siglo XX
• 1939 (Putnam y Houston Merrit): observación de que la fenitoína
eleva el umbral convulsivo en el electrochoque. Fue el fármaco
antiepiléptico de elección durante casi medio siglo.

• 1941 (Jarsper y Kershman): EEG para localizar alteraciones
epilépticas e identificar el lóbulo temporal como origen de las
convulsiones psicomotoras.

• 1947 (Lennox): evidencia de la herencia de la epilepsia (estudios en
gemelos).


Epilepsia: hitos históricos siglo XX
• 1950 (Morris): resección del lóbulo temporal (incluyendo
amígdala e hipocampo) como tratamiento quirúrgico de la
epilepsia psicomotora.

• 1971 (Bhagavan et al): demostración del efecto
convulsivo del glutamato monosódico.

• 1972 (Yamamoto): actividad epileptiforme en
preparaciones de hipocampo de animales de
experimentación.

Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica
• Comercializado por Friedrich Bayer
& Company en 1911 como Luminal®
(Ger. Pat. 1911: 247952 [F. Bayer &
Co.], tras la comunicación de Fischer
y Dilthey (1904).
• Prescrito al principio como sedante-
hipnótico, pronto se descubrió
(observaciones clínicas de Alfred
Hauptmann) su actividad
anticonvulsiva, aunque su empleo en
epilepsia solo se instauró tras la Gran
Guerra.
• Tracy Putmann y Frederick Gibbs
(Neurological Unit, Boston City
Hospital) muestran que fenobarbital
eleva el umbral para las convulsiones
causadas por estimulación eléctrica en
animales de experimentación.
Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica
• Putmann y Gibbs piensan que el
grupo fenilo es fundamental para la
actividad anticonvulsiva del
fenobarbital.
• Con el apoyo de Parke, Davis &
Company, se estudian más de un
centenar de sustancias. Todas son
demasiado tóxicas para su empleo
en clínica; excepto una:
FENITOÍNA.
• Fenitoína fue evaluada
clínicamente por Houston Merrit
(1936): más eficaz que fenobarbital
(↑ umbral convulsivo tras
estimulación eléctrica en gatos),
pero con mínimo efecto sedante.
• Al finalizar la 2ª Guerra Mundial,
Parke, Davis & Company iniciaron
una investigación de amidas
alifáticas y hetrocíclicas
potencialmente antiepilépticas para
competir con la troxidona (Abbott)
para el Petit Mal.
Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica
• Década de 1930: estudio de
oxazolidinas-2,4-dionas como
posibles hipnótico-sedantes.
• Marvin Spielman (Abbott
Laboratories, Chicago, Illinois):
metilación del N → ↑ lipofilia.
Troxidona se muestra analgésica.
• En los estudios iniciales, troxidona se
asociaba con un antiespasmódico
(amolanona) [del que se conocía el
riesgo de desencadenar
convulsiones].
• La administración conjunta de
troxidona y amolanona anulaba el
riesgo convulsivo de la amolanona
(hallazgo de 1943).
• 1944: primeros niños tratados con
troxidona (Cook County Hospital
Chicago) para tratamiento de crisis de
ausencia y otras formas de “Petit Mal”
(Epilepsia parcial)
Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica
La presencia de un fenilo en
posición 5, determina la
actividad antiepiléptica
máxima.
El “5,5-difenil-barbitúrico” es
menos anticonvulsionante,
pero carece de propiedades
hipnóticas.
El “5,5-dibencil-barbitúrico”
da lugar a convulsiones.
Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica
• Pierre Eymard (Universidad de Lión, Francia): estudios sobre extractos
de Ammi visnaga (Khela, como se denomina en Egipto).
• Siguiendo consejo de Hélène Meunier (Laboratoire Berthier, Grenoble),
ensaya el ácido valpróico como disolvente para los extractos de Khellin.
• Los extractos así preparados muestran actividad anticonvulsiva.
• Tras diversos estudios (vg, la disolución de derivados cumarínicos en
ácido valproico también mostraban propiedades anticonvulsivas), queda
confirmado que el ácido valpróico es responsable de dicha acción
farmacológica.
• Ácido valpróico se introdujo en la praxis clínica en el año 1967.
• Si se aumenta la longitud de la cadena hidrocarbonada → ↑ efecto
sedante.
MEDICAMENTOS
ANTIEPILÉPTICOS
1ª GENERACIÓN
(ANTERIORES A 1990)
2ª GENERACIÓN
(COMERCIALIZADOS
A PARTIR DE 1990)
3ª GENERACIÓN
(RECIEN
COMERCIALIZADOS
O
ÚLTIMAS ETAPAS
DESARROLLO
PRECLÍNICO)

FENOBARBITAL
PRIMIDONA
FENITOINA
ETOSUXIMIDA
CLONACEPAM
CARBAMACEPIN
A
VALPROATO Na
+


OXICARBACEPINA
GABAPENTINA
PREGABALINA
LEVETIRACETAM
LAMOTRIGINA
TIAGABINA
TOPIRAMATO
VIGABATRINA
ZONISAMIDA
BRIVARACETAM
CARISBAMATO
ESLICARBACEPIN
A
ESTIRIPENTOL
LACOSAMIDA
RETIGATINA
RUFINAMIDA

Medicamentos antiepilépticos 1ª generación
Antiepiléptico Uso clínico Año
Fenobarbital / Primidona
(Barbitúricos)
Todos, excepto crisis de ausencia
1938 /
1952
Fenitoína (hidantoina) Todos, excepto crisis de ausencia. 1938
Etosuximida (amida heterocíclica)
Crisis de ausencia; Raramente:
mioclonIas y convulsiones tónicas
1955
Clonacepam (Benzodiacepina) Todos los tipos 1979
Carbamacepina (Dibenzoacepina)
Epilepsia parcial focal y generalizada
Convulsiones tónico-clónicas
1965
Valproato Na
+
(ácido alifático) Todos los tipos 1973
Acetazolamida (sulfonamida) –
indicación principal: glaucoma-
Epilepsia asociada a menstruación
Epilepsias refractarias
1988*
*: Año de autorización para la indicación citada
Medicamentos antiepilépticos 2ª generación
Antiepiléptico Uso clínico Año
Oxicarbacepina
(oxodibenzoacepina)
Epilepsia parcial autolimitada o con generalización a
convulsiones tónico-clónicas generalizadas (monoterapia o
como adyuvante)
2000
Tiagabina
(piperidin-carboxílicos)
Epilepsia parcial, con, o sin, generalización (siempre como
fármaco adyuvante).Antiepléptico de 2ª línea de tratamiento
1998
Vigabatrina
(análogo del GABA)
Epilepsia refractaria a otros antiepilépticos (adyuvante).
Síndrome de West (espasmos infantiles) (monoterapia)
1973
Gabapentina
(análogo GABA)
Epilepsia parcial autolimitada o generalizada 1993
Lamotrigina
(triazina diaminas)
Epilepsia parcial. Epilepsia generalizada, incluidas convulsiones
tónicas-clónicas. Síndrome Lennox-Gastaut. Crisis de ausencia
infantiles.
1991
Levetiracetam
(oxopirrolidinas)
Epilepsia parcial, focal o generalizada. Mioclonias juveniles.
Convulsiones tónico-clónicas.
2000
Pregabalina
(análogo GABA)
Adyuvante en epilepsias, focales o generalizadas 2004
Topiramato (sulfonamida
derivada de βD-fructopiranosa)
Epilepsia parcial, focalizada o con generalización (monoterapia
o como fármaco adyuvante). Síndrome Lennox-Gastaut
(régimen de monoterapia)
1995
Zonisamida
(metanosulfonamida)
Adyuvante en epilepsia parcial o generalizada 2005
ANTIEPILÉPTICOS
MECANISMOS
ACCIÓN
Moduladores
canales Na
+
Bloqueantes
canales Ca
2+
Ligandos α2δ
Moduladores
alostéricos
receptor GABA
A
Inhibidores de:
recaptación GABA
transaminasa-GABA
Antagonistas
receptor NMDA
Antagonistas receptor
AMPA/kainato
Potenciadores
actividad canal HCN
Ligando proteína SV2A
Inhibidores anhidrasa
carbónica cerebral
MODULADORES
CANALES Na
+
Inactivación rápida
canales Na
+

Inactivación lenta
canales Na
+

Bloquea propagación PA
Estabiliza membranas
neuronales
↓ liberación neurotransmisores
↑ frecuencia de “spike”
↓ actividad foco epileptógeno
Estabiliza membranas
neuronales
FENITOÍNA
CARBAMACEPINA
LAMOTRIGINA
OXCARBACEPINA
TOPIRAMATO
VALPROATO Na
+
LACOSAMIDA
MODULACIÓN LIGANDOS
BLOQUEANTES CANALES Ca
2+
POTENCIADORES CANAL HCN
Modulación
ligandos
Bloqueantes
canales Ca
2+

Potenciadores
canal HCN
Ligando
α2δ
↓ liberación neurotransmisores
↓ despolarización lenta
↓ descargas “spike-wave”
Anula PA
dendritas
Ligando
SV2A
GABAPENTINA
PREGABALINA
LEVETIRACETA
M
ETOSUXIMIDA
VALPROATO Na
+
LAMOTRIGINA
LAMOTRIGINA
Ligando α2δ: subunidad proteica de los canales para el Ca
2+
voltaje-dependientes
Ligando SV2A: proteína que forma parte de las vesículas en las terminaciones pre-
sinápticas, que contienen el neurotransmisor que se libera a la sinápsis
Canales HCN (Hiperpolarization Cyclic Nucleotides): regulan la frecuencia de las
descargas neuronales

INTERACCIONES CON NEUROTRANSMISORES
INHIBICIÓN METABOLISMO NEUROTANSMISORES

farmacológicos
GABA
A
Inhibidores
recaptación
GABA
Inhibidor
GABA-
transaminasas
Antagonistas
receptor
NMDA
Antagonistas
receptor
AMPA/Kainato
BEZODIACEPINAS
FENOBARBITAL
TOPIRAMATO
CARBAMACEPINA
OXCARBACEPINA
TIAGABINA
VIGABATRINA
FELBAMATO
(retirado)
FENOBARBITAL
TOPIRAMATO
NMDA: acrónimo de N-Metil-D-Aspartato
AMPA: (ácido α3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico): receptor para el glutamato
El bloqueo farmacológico de los canales membranosos para el catión Na
+

reducen la capacidad de las neuronas para desencadenar las descargas de alta
frecuencia (3Hz) que desencadenan las crisis convulsivas.
El fármaco bloquea el canal para el Na
+
; pero éste permanece abierto
Disminución del flujo de Ca
2+
(canales tipo T) en las neuronas del
hipotálamo. Este mecanismo regula la intensidad y frecuencia de las
corrientes que subyacen en las crisis de ausencia
ANTIEPILÉPTICOS: EFECTOS ADVERSOS
• Los distintos medicamentos antiepilépticos difieren en:
• Espectro de actividad
• Patrón de efectos adversos:
• Sedación: más común con Barbitúricos (Fenobarbital, Primidona) y
Benzodiacepinas (Clonacepam).
• Ataxia y diplopía: más común con Fenitoína y Carbamacepina
• Anemia aplásica: asociada a Felbamato (motivo de su retirada del
mercado farmacéutico).
• Cálculos renales: asociada a fármacos que dan lugar a inhibición de la
actividad enzimática “anhidrasa carbónica” (Acetazolamida,
Topiramato, Zonisamida).
• Disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales: causado por
inductores de las enzimas hepáticas que metabolizan los esteroides
(Carbamacepina, Oxcarbacepina, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona,
Topiramato).
• Pérdida irreversible de la agudeza visual periférica: Vigabatrina
(considerado por ello como antiepiléptico de última elección o para
situaciones muy seleccionadas).
ANTIEPILÉPTICOS
EFECTOS ADVERSOS DE SEGUNDA GENERACIÓN
• Incidencia de defectos congénitos en mujeres con epilepsia [6%↔8%] versus
[2%↔4%] en mujeres sin epilepsia.
• Los antiepilépticos clásicos son potencialmente teratógenos.
• La actitud con los nuevos fármacos antiepilépticos ha de ser prudente
• Labio leporino y defectos cardíacos congénitos: más comunes con
barbitúricos y Fenitoína.
• Defectos del tubo neural: más común con Carbamacepina y Valproato (en el
caso de este último fármaco, existe una relación entre el riesgo y las C
MÁX
.).
• La teratogenicidad aumenta en función de las asociaciones de fármacos
(sobre todo si incluyen Valproato), y de las dosis de Valproato sódico.
• Descripción inicial de un “síndrome fetal por hidantoína” (asociado
inicialmente a Fenitoína) con características dismórficas craenofaciales
(retraso del crecimiento, retraso mental, microcefalia e hipertelorismo). Este
síndrome también se ha observado con barbitúricos, Carbamacepina y
Valproato).
• Mecanismos de la teratogenicidad:
• Deficiencia de folato y ácido pantoténico.
• Alteración del metabolismo de los retinoides.
• Predisposición genética por destoxificación defectuosa.
ANTIEPILÉPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA
(MAYO 2012)
Antiepiléptico Presentaciones comercializadas
FENOBARBITAL
Luminal® (ampollas 1ml [=200mg] / comp. 15mg, 50mg y 100mg)
PRIMIDONA
Mysoline® (comprimidos 250mg)
FENOTOÍNA
Epanutin® (cápsulas 100mg, comprimidos 100mg)
ETOSUXIMIDA
Etosuximida Faes® (cápsulas 250mg)
CLONACEPAM
Rivotril® (amp 1ml [=1mg] / gts 10ml [2,5mg/ml] / comp 0,5mg y 2mg)
CARBAMACEPINA
Tegretol® (comprimidos 200mg y 400mg)
OXCARBACEPINA
Trileptal® (suspensión 250ml [300mg/5ml] / comp 300mg y 600mg)
TIAGABINA
Gabitril® (comprimidos 5mg, 10mg y 15mg)
VALPROATO Na
+
Depakine® (vial [=400mg] / comp 200 y 500mg / sol 60ml (200/ml)
VIGABATRINA
Sabrilex® (sobres 500mg / comprimidos 500mg)
GABAPENTINA
Neurontin® (cápsulas 300mg, 400mg, 600mg y 800mg)
LAMOTRIGINA
Lamictal® (comprimidos 2mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg y 200mg)
LEVETIRACETAM
Keppra® (vial 5ml [=500mg] / sol 300ml [100mg/ml] / comprimidos
100mg, 250mg y 500mg)
Continúa ….
ANTIEPILÉPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA
(MAYO 2012) (…continuación)
Antiepiléptico Presentaciones comercializadas
PREGABALINA
Lyrica® (cápsulas 25mg, 75mg, 150mg y 300mg)
RUFINAMIDA
TOPIRAMATO
Topamax® (comprimidos bucodispersables 15mg, 25mg y 50mg /
comprimidos 100mg y 200mg)
ZONISAMIDA
Zonegran® (cápsulas 25mg, 50mg y 100mg)
PREGABALINA RUFINAMIDA TOPIRAMATO ZONISAMIDA
CONVULSIONES PARCIALES
Simples
Sin pérdida de conciencia
[20↔60]segundos
Clínica vs área cortex activada
Complejas
↓ conciencia
[30segundos ↔ 2minutos]
Movimentos sin objetivo
Generalizadas
Pérdida de conciencia
[1↔2]minutos
Contracción muscular mantenida
(fase tónica), seguida de períodos
de contracción-relajación (fase
clónica)
CBZ
FNT
VAL
CBZ
FNB
FNT
PRIM
VAL
GAB
LAC
LAM
LEV
RUF
TIA
TOP
ZON
CBZ: Carbamacepina / FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na
+
/ FNB: Fenobarbital /
FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV:
Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato /
ZON:Zonisamida
CONVULSIONES GENERALIZADAS
Crisis de ausencia
Fallo cognitivo, asociado con
fijación de la mirada y bloqueo de
actividades motoras
[<30 segundos]
Mioclonias
Breve contraccíón muscular con
afectación variable
A veces < 1 segundo
Convulsiones
Tónico-clónicas
Convulsiones tónico-clonicas que
no van precedidas por una
convulsión parcial
EXS
VAL
CNZ
VAL
CNZ
LAM
CBZ
FNB
FNT
PRIM
VAL
LEV
LAM
LEV
TOP
CBZ: Carbamacepina / FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na
+
/ FNB: Fenobarbital /
FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV:
Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato /
ZON:Zonisamida / EXS: Etosuximida / CNZ: Clonazepam
Duración del tratamiento antiepiléptico
• Una vez instaurado tratamiento, se debe mantener durante, al menos, 2 años.
• Tras 2 años sin crisis epilépticas → suspensión (gradual) del tratamiento.
• Considerar los factores de riesgo de recurrencia (el 80% de las recurrencias
ocurren durante el primer cuatrimestre tras la interrupción de los fármacos).
Riesgo de recurrencia
Elevado
Bajo
EEG anormal
Lesiones estructurales conocidas
Anamnesis neurológica anormal
Dificultad inicial control de las crisis
EEG normal
Epilepsia idiopática
Inicio en la infancia
Control en régimen de monoterapia
CONVULSIONES FEBRILES
[2%↔4%]
[25%↔33%]
[2%↔3%]
1ª crisis convulsiva
2ª crisis convulsiva
Niños epilépticos
Anamnesis neurológica
Historia familiar epilépticca
Duración crisis > 15 minutos
2ª crisis el mismo día
Niños con riesgo elevado: Diacepam rectal en caso de fiebre ≥ 38º
Introducción ERF

El tratamiento convencional de la epilepsia se basa
en la administración crónica y continuada de
fármacos antiepilépticos (FAE), que tienen como
finalidad el control total de las crisis epilépticas, sin
causar efectos secundarios, para alcanzar la mejor
calidad de vida. Aún a pesar del tratamiento más
idóneo con FAE, alrededor del 25% de los
pacientes afectos de epilepsia continúan sufriendo
crisis, y padeciendo de la denominada epilepsia de
difícil control, refractaria o resistente a FAE (ERF).
En el caso de que un FAE no haya sido «apropiado» o tomado de forma «adecuada»
o haya sido retirado por intolerancia, o bien no ha sido posible contactar al paciente
para el seguimiento, el resultado de ese FAE es indeterminado y no debe ser
considerado como ineficaz.

• Paciente libre de crisis: Situación en la que se constata ausencia total de crisis,
incluyendo las auras y las crisis provocadas (inducidas por privación de sue˜no, fiebre,
estimulación luminosa, etc.).

• Tiempo de duración del control de crisis para que un FAE sea considerado eficaz: Se
emplea la denominada «regla del tres»: para alcanzar la certeza del 95% de que ha
existido un efecto positivo en el control de la crisis con un FAE, se postula que la
duración del tiempo libre de crisis ha de ser tres veces superior al mayor intervalo
entre crisis en el año previo a la instauración del tratamiento.
Ejemplo: Si se constatan 6 meses libre de crisis como período máximo de control
en el a˜no inmediato anterior al de instauración del tratamiento, se requieren 18
meses sin crisis para considerar el FAE como efectivo.