Aminoglucósidos

Dr. Miguel Ángel Marcelo Vereau Cátedra de Farmacología USMP 2008

• 1944: Estreptomicina • 1957: Kanamicina • 60s: Gentamicina y tobramicina • 1970: Dibekacina, amicacina, netilmicina

Problema: Eficacia vs. Seguridad, Nuevas estrategias de dosificación: Efecto postantibiótico • Inhibidos por pH ácido, por cationes divalentes y químicamente por betalactámicos: No mezclas ni administración sincrónica.

Mecanismo de acción Efecto deletéreo sobre: • Superficie externa de m.c. bacteriana • Transporte de membrana • Subunidad 30S ribosomal

Clasificación
Aminoglucósidos con aminociclitol: • Aminociclitol estreptidina – Estreptomicina • Aminociclitol desoxiestreptamina

Disustituidos 4,6 Familia kanamicina Kanamicina Amicacina Tobramicina dibecacina

Familia gentamicina gentamicina sisomicina netilmicina Isepamicina Disustituidos 4,5 Neomicina Paromomicina
Aminociclitol sin aminoglucósido Espectinomicina

Farmacocinética: • No se absorben VO • VIV por perfusión.- Riesgo de bloqueo neuromuscular, (15 – 30’), Monodosis: 30 – 60’ • Paso escaso por membranas celulares, excepto renales y de oído interno • Concentración urinaria: 25 a 100 veces la plasmática, por varios días. • LCR: intratecal

Farmacodinamia • Bactericidas • Sinergia con antimicrobianos que afectan la pared celular • Patrón de actividad dependiente de la concentración. • Efecto postantibiótico frente a bacterias gram (+) y gram(-). Los neutrófilos duplican la duración de este efecto.

Espectro: Infecciones graves por gram (-), estafilococos y enterococos • Gram (-) aerobios:
– Enterobacterias – Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter sp.

• Gram (+):
– Estafilococos, – Enterococos – Estreptococos

• Mycobacterias • Gonococo. Espectinomicina

Efectos adversos: • Nefrotoxicidad, incrementada por la edad, hipovolemia, nefropatía concurrente, hepatopatía, dosis altas, uso prolongado, multidosis, uso simultáneo de nefrotóxicos. • Ototoxicidad, coclear y vestibular, ocasionalmente irreversible.

• Bloqueo neuromuscular, poco frecuente pero suele ser grave. Se facilita por VIV, irrigación peritoneal, hipomagnesemia, hipocalcemia, bloqueadores de canales de calcio • Seudosépsis, Entre 1998 y 1999: síndrome asociado a la gentamicina en monodosis (impurezas contaminantes?)

CLORANFENICOL Antibiótico: Streptomyces venezuelae. Mecanismo de Acción: Inhibición de la síntesis proteica bacteriana (y del hospedero): Unión a la subunidad 50S ribosomal. Bacteriostático.

• Espectro: H. Influenzae (bactericida), meningococo, gonococo, salmonella, E. coli, Klebsiella, Brucella y B. pertusis, algunos cocos gram (+):Stp, V. Cholerae, Shigella, Clamidia, mycoplasma

Farmacocinética: • Buena absorción oral. VIM errática. • Amplia distribución en líquidos corporales y tejidos (LCR, placenta, leche materna) • Metabolismo: Glucuronil transferasa hepática. Inhibición del citocromo P- 450 • Depuración renal.

Toxicidad: • Hematológica reversible: reticulocitopenia y anemia, relacionadas a dosis. • Pancitopenia irreversible(anemia aplásica) sin relación a dosis o vía de adm. (1:24 000) • Erupciones, fiebre, irritabilidad gastrointestinal

• Sindrome gris en niños( déficit de glucuronil transferasa y menor excreción renal) • Erupciones cutáneas, fiebre, irritabilidad gastrointestinal, glositis. • Alteraciones de flora. Superinfecciones.

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Usos: Fiebre tifoidea Meningitis bacteriana Infecciones por anaerobios Algunas ricketsiosis (alternativa a la tetraciclina) Brucelosis

TETRACICLINAS
• Mecanismo de acción Inhibición de síntesis proteica bacteriana (y del hospedero) Son bacteriostáticas.

Farmacocinética Absorción adecuada pero incompleta por VO: se altera por la presencia de leche y afines, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, sales de calcio y magnesio y preparados de hierro, por quelación y pH.

• Distribución semejante al CAF, almacenamiento en el RES hepático, bazo y médula ósea, hueso, dentina y esmalte dental (pre erupción) • Excreción renal y fecal • La doxiciclina y minociclina tienen una mejor permormance y su vida media permite administrarlas dos veces al día.

Toxicidad. Irritación gastrointestinal, fototoxicidad, hepatotoxicidad (mayormente en gestantes). Toxicidad renal y de tejidos calcificados (incluso detención del crecimiento en prematuros). Hipersensibilidad y sobreinfecciones.

Usos. Ricketsiosis (tifus), Mycoplasma, Clamidia (linfogranuloma, uretritis no gonocócica), psitacosis, tracoma, gonorrea y sífilis (2da. Elección), brucelosis, cólera, acné.

MACROLIDOS (eritromicina)
Mecanismo de acción • Inhibición de la síntesis proteica • Es bacteriostática o bactericida según dosis o gérmen.

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Farmacocinética. La eritromicina base se absorbe bien en la parte alta del intestino delgado pero se inactiva por el ácido gástrico y se altera por los alimentos. El estolato y etilsuccinato se absorben mejor. Eliminación renal y biliar en compuestos activos Difusión amplia, excepto al LCR. Llega bien a próstata y atraviesa la barrera placentaria.

Toxicidad. Raros efectos serios indeseables: alergias, fiebre, erupciones cutáneas. Hepatitis colestásica (mayormente el estolato) Molestias epigástricas.

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Usos. Infecciones por Mycoplasma neumoniae. Chlamydiasis (alternativo a las tetraciclinas, y de primera elección en gestantes) Difteria, tosferina. Infecciones por estreptococo y estafilococos (alternativos a las penicilinas) Infecciones por campylobacter. Tétanos, sífilis, gonococia (alternativos a la penicilina)

AZALIDOS. Inserción de nitrógeno metil en la cadena de aglicona (los macrólidos tienen cadenas con sólo carbón y oxígeno). Prototipo: AZITROMICINA. • Volumen de distribución más alto • Vida media de eliminación más larga ( permite administrarla una vez diaria y por 3 días)

• Penetración celular más extensa (concentración alta intrafagocitos) (No necesariamente es más eficaz ni tiene mejor espectro que la eritromicina) Otros macrólidos: • Roxitromicina • Claritromicina

TIOAZUCARES (Clindamicina, lincomicina) • La lincomicina no tiene razón válida para ser usada en la actualidad, ya que no es mejor que otros antibióticos como la penicilina y la probabilidad de producir colitis seudomembranosa grave es alta.

Clindamicina. • Inhibe la síntesis proteica, se absorbe adecuadamente por VO, distribuyéndose ampliamente, excepto al LCR. • También puede provocar colitis seudomembranosa independiente de dosis y de vía. Su uso se restringe a las infecciones anaeróbicas y casos muy específicos.