NEOPLASIAS V: AGENTES CARCINOGENICOS

Agentes Carcinogénicos
1. Químicos 2. Energía radiante 3. Virus oncogénicos y otros microorganismos

1. Carcinogénesis Química
 Sir Percival Pott: cáncer de escroto en desollinadores (S. XVIII)  Conceptos: iniciación y promoción

CARCINOGÉNICOS DE ACCIÓN DIRECTA AGENTES ALQUILANTES  β-Propiolactona  Dimetil sulfato  Diepoxibutano  Anticancerígenos (ciclofosfamida , cloranbucilo , nitrosureas, otros) AGENTES ACETILADORES  1-AcetIl-imidazol  Cloruro de DimetIlcarbamil PLANTAS NATURALES Y PRODUCTOS MICROBIANOS  Aflatoxina B1  Griseofulvina  Cicasina  Safrole  Betel nuts

CARCINÓGENOS QUÍMICOS

PROCARCINÓGENOS QUE REQUIEREN ACTIVACIÓN METABÓLICA HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS Y HETEROCÍCLICOS  Benzoantraceno  Benzopyreno  Dibenzoantraceno  3-Methylcholanthrene  7,12-Dimetillbenzoanthracene

OTROS AMINAS AROMÁTICAS, AMIDAS Y COLORANTES AZOICOS  Nitrosamina y amidas  2-Naphtilamine (β-naphthilamina)  Benzidina  2-Acetylaminofluorene  Dimetilaminoazobenzeno (butter yellow)  Cloruro de vinilo, níquel, cromo  Insecticidas, fungicidas  Bifenilos policlorinados

Agentes químicos iniciadores
 Tipos:
– Agentes de acción directa – Agentes de acción indirecta (requieren activación)

 Características
– – – – Altamente electrofílicos Forman productos covalentes con el ADN Pueden atacar varios sitios ricos en electrones en la célula Los agentes de acción indirecta se activan por vías metabólicas dependientes de citocromo p450 – El potencial mutágeno se estudia con la prueba de Ames (inducción de mutaciones en S. typhimurium)

 Huella dactilar: Hepatocarcinoma asociado con aflatoxina B1 presenta una mutación característica (transversión G:G→T:A en el codón 249 de p53)

Agentes químicos promotores
 Esteres de forbol. Acetato de tetradecanoil forbol activa proteincinasa C y se fosforilan varios sustratos implicados en las vías de transducción de señales  Hormonas. Dietilestilbestrol relacionado con carcinoma de endometrio  Alcohol incrementa en 10 veces riesgo de cáncer de boca, faringe y laringe  Fármacos. Fenobarbital estimula la proliferación celular asociada con el bloqueo de la vía TGF-beta

Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos
 Se producen por la combustión de tabaco  Asociados a cáncer de pulmón y vejiga  También se producen al asar carnes a la parrilla

Aminas aromáticas y colorantes azoicos
 Acetilaminofluorano y otros colorantes azoicos tienen hepatotoxicidad mediada por el sistema citocromo p450  Beta naftilamina produce cáncer de vejiga mediante metabolitos liberados por acción de la glucuronidasa urinaria

Carcinógenos naturales
 Aflatoxina B1 producida por cepas de Aspergillus flavus

Nitrosaminas y amidas
 Derivados de la reacción de las nitrosaminas estables y del nitrato utilizados como preservantes y que las bacterias convierten en nitritos

Otros
 Asbesto: carcinoma broncogénico, mesotelioma, cánceres gastrointestinales  Tabaco  Cloruro de vinilo: hemangiosarcoma hepático  Cromo, níquel y otros metales: cáncer de pulmón  Arsénico: cáncer de piel

2. Carcinogénesis por radiación
a) Radiación ultravioleta
• • • • • • UVA UVB UBC Rayos X Rayos gamma Partículas alfa, partículas beta, protones, neutrones

a) Radiación ionizante

a) Radiación ultravioleta
 Neoplasias cutáneas asociadas a radiación UVB
– – – – Ca. basocelular Melanoma Ca. Epidermoide Fibroxantoma atípico

 Efectos de la radiación UV sobre las células
– – – – Inibición de división celular Inactivación enzimática Inducción de mutaciones Muerte celular

 Lesión producida: formación de dímeros de pirimidina en el ADN

b) Radiación ionizante
 Todas las radiaciones ionizantes son carcinogénicas  Cánceres más frecuentemente asociados a radiación ionizante
– – – – – Leucemias (excepto LLC) Cáncer de tiroides Cáncer de mama Cáncer pulmonar Cánceres de glándulas salivales

 La radiación ionizante produce pocas mutaciones puntuales, pero muchas más rupturas cromosómicas, delecciones y rearreglos  A dosis altas la radiación es citotóxica porque muchas delecciones cromosómicas y muchos tipos de rearreglos cromosómicos son letales  La radiación ionizante se considera un débil activador de oncogenes, pero un fuerte desactivador de genes supresores tumorales

Radiación y promoción del cáncer
 Para actuar como promotora la radiación ionizante debe ser dada a dosis muy altas como para causar extensa muerte celular e inducir hiperplasia compensatoria  En algunas células stem sobrevivientes, previamente iniciadas por otros mutágenos o por la radiación, la hiperplasia compensatoria actúa como promotora

3. Carcinogénesis microbiana
 Virus DNA
– Virus del papiloma humano – Virus de Epstein Barr – Virus de la hepatitis B

 Virus RNA
– HTLV-1 – Virus de la hepatitis C

 Bacterias
– Helicobacter pylori

Virus y Cáncer
 Se estima que las infecciones virales son responsables del 15% de cánceres humanos  Las principales asociaciones son:
– – – – – HTLV-1 y leucemia linfoma de células T del adulto HPV y cáncer de cuello uterino HVB – HBC y carcinoma hepatocelular EBV y ciertas formas de linfoma y carcinoma nasofaríngeo HHV-8 y sarcoma de Kaposi, linfoma primario de la efusión y enfermedad de Castleman multicéntrica

 Se estima que a nivel mundial las infecciones por HPV, HVB y HBC dan cuenta del 80% de cánceres asociados a infecciones virales

a) Papilomavirus humano
 El virus infecta primero a las células de la capa basal  Se requiere microtrauma o abrasión del epitelio  Integrinas y heparán sulfato son receptores del PVH  El ADN viral se replica conforme la célula basal va madurando  En la capa basal la replicación viral es no productiva. El virus no se inserta en el ADN celular, se encuentra como un episoma de bajo número de copias, sintetizándose una copia por cada vuelta del ciclo celular

 En las capas suprabasales el virus se integra al ADN celular, sintetizando proteínas de cápside y ensamblando nuevas unidades  El ADN del PVH transcribe sólo 8 a 10 proteínas, por lo que requiere proteínas del hospedero para regular transcripción y replicación  La replicación comienza con la transcripción de las proteínas virales E6 y E7 que tienen la capacidad de desregular el ciclo celular de la célula huésped  E6 y E7 se unen a e inactivan genes supresores tumorales, ciclinas celulares y cinasas dependientes de ciclinas con el objetivo de facilitar replicación viral

Captura híbrida de PVH
       Ensayo basado en captura por anticuerpos, hibridación en solución y amplificación de señal, que utiliza quimioluminiscencia para detectar cuantitativamente del PVH El ADN de la muestra del paciente es desnaturalizado e hibridado con ARN control en una solución tamponada Prueba A: PVH de bajo riesgo (6, 11, 42, 43, 44) Prueba B: PVH de alto riesgo (16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) La hibridación produce complejos ADN/ARN que son inmovilizados en una placa cubierta con anticuerpos contra los híbridos Los híbridos son reconocidos por un segundo anticuerpo conjugado con fosfatasa alcalina La amplificación de la señal se produce porque muchas moléculas de fosfatasa alcalina se conjugan con un solo anticuerpo y múltiples anticuerpos conjugados se unen a un híbrido capturado La intensidad de la señal se mide en un luminómetro

La captura híbrida no está diseñada para ser un método de despistaje en población general Sus indicaciones son: Ayudar al Dx de ETS y distinguir entre infección por PVH de alto y bajo riesgo Hacer un despistaje de pacientes con células sospechosas detectadas por Pap a fin de determinar necesidad de colposcopía Como complemento del Pap en casos de displasia para evaluar el riesgo de desarrollar carcinoma El test no debe ser utilizado independiente del Pap Un test positivo solo no confirma la presencia de enfermedad maligna

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b) Virus de Epstein-Barr
 Asociado a:
– – – – – – Linfoma de Burkitt Linfomas B en inmunosuprimidos Linfoma de Hodkgin (algunos casos) Carcinomas nasofaríngeos Mononucleosis infecciosa ¿Cuántas otras cosas más?

 Células blanco
– Células epiteliales de orofaringe – Linfocitos B: receptor CD21

Patogenia de la infección celular por VHB
 Genoma viral ingresa al núcleo celular en forma de episoma  Infección latente: no hay replicación viral, pero la célula infectada se inmortaliza  LMP-1 simula acción de CD40, activa las vías NFKB y JAK/STAT, favoreciendo sobrevivencia y proliferación de células B (normalmente la activación de CD40 es mediada por linfocitos T y tiene el mismo efecto)  EBNA-2 activa transcripción de ciclina D, favoreciendo transición de células B en reposo de G0 a G1, y también activa LMP-1

Translocación t(8;14)
 Infección por VEB actúa como mitógeno policlonal y está asociada con mayor riesgo de t(8;14)  Esta mutación yuxtapone al MYC con uno de los loci del gen de las inmunoglobulinas  80% de linfomas de Burkitt tienen esta translocación  La sobreexpresión del gen MYC es uno de los pasos en la transformación neoplásica  La progresión tumoral implica mutaciones en p53, p14ARF, p16

c) Virus de la Hepatitis B
 Fuerte asociación epidemiológica entre VHB y hepatocarcinoma  Las vías moleculares no son muy conocidas  El ADN viral está integrado a las células malignas  El efecto de VHB probablemente sea indirecto y multifactorial

Mutagénesis de la infección por HBV
 Efecto inflamatorio inespecífico (injuria crónica hepatocelular)  Proteína viral HBx regula el número de genes celulares. También se une e inactiva a p53.

d) HTLV-1
 Enfermedades relacionadas
– Leucemia/linfoma de células T del adulto – Paraparesia espástica tropical – Dermatitis infectiva

 Tropismo celular: linfocito T helper  Vías de transmisión
– Sexual – Transfusión de sangre o hemoderivados – Lactancia materna

 La integración viral tiene un patrón policlonal

LLCTA: Características Clínicas
 Cuatro subtipos clínicos: – Agudo: 55%. Hipercalcemia, hepatoesplenomegalia, LDH↑ – Crónico: 20%. Rash cutáneo, linfocitosis – Smoldering: 5%. Menos de 5% de leucocitos periféricos son malignos – Linfomatoso: 20%. Sin células malignas circulantes – Preleucémico. Asintomático (escasas células atípicas en sangre)  Largo periodo de latencia entre la infección por HTLV-1 y el desarrollo del linfoma  Bajo riesgo de LLCTA entre los portadores de HTLV-1  El diagnóstico requiere de confirmación de infección por HTLV-1 por serología u otros medios

LLCTA: Patología

Linfocitos bizarros en forma de flor en sangre periférica Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8Genética. Anormalidades citogenéticas pueden ser vistas, pero ninguna de ellas está asociada a la enfermedad  Se puede demostrar la integración clonal del genoma del HTLV-1   

LLCTA: Compromiso Cutáneo (25%)

Superposición clínica e histológica con micosis fungoides

HTLV-1 Patogénesis
 Infección vía transplacentaria, lactancia, parenteral, sexual  99% de infectados no tienen síntomas  Integración randomizada de provirus en el ADN de linfocitos T  La transformación neoplásica se explicaría por actividad del gen viral Tax  Diferentes mutaciones genéticas son posibles  Las células tumorales sintetizan un factor parecido a la parathormona e IL-1  Células tumorales expresan CD25 (receptor de IL-2)

LLCTA Patogénesis
 Infección por HTLV-1 produce expansión policlonal de linfocitos T  Este efecto es mediado por los efectos estimuladores de Tax sobre la replicación celular  Las células proliferantes tienen riesgo aumentado de mutaciones e inestabilidad genómica  Una población neoplásica monoclonal de linfocitos T emerge de las células no neoplásicas clonalmente expandidas

e) Virus de la hepatitis C
 Fuerte asociación epidemiológica con hepatocarcinoma  El mecanismo puede estar mediado por acción inflamatoria y regeneración

f) Helicobacter pylori
 Fuerte asociación entre infección por H. pylori y linfomas gástricos  En estadíos iniciales los linfomas asociados a HP pueden regresionar con tratamiento antibiótico  Cepas tumorigénicas de cáncer gástrico expresan el gen CagA y VacA  En el adenocarcinoma gástrico asociado a HP existe una secuencia: gastritis crónica, atrofia, hipocloridia, metaplasia intestinal, displasia y carcinoma