Dr. Luis M. Zetina Toache Oncología Clínica.

Oncomedica

ANTICUERPOS MONOCLONALES
PRESENTACION DE CASO
Dr. Luis Miguel Zetina Toache Oncomédica

Anticuerpos Monoclonales

Dr. Luis M. Zetina-Toache Dr. LUIS M. ZETINA TOACHE Oncomedica. Multimedica MULTIMEDICA. ONCOMEDICA

De la BiotecnologiaAntigua a la Doble Hélice y a la Medicina Genómica
Nuevas fronteras Terapéuticas en Cancer

“ It is much more important to know what kind of patient has a disease, than to know what kind of disease a patient has”
Caleb Parry. 18th Century physician, Bath.

“We used to think our fate was in our stars. Now we know, in large measure, our fate is in our genes”
J.D Watson. Time Magazine 20 March 1989

En f. Ca rd io va s cu la r

33.5%

Cá nc er

23.5%

6.7% 4.3% 4.0% 3.7%

Ce re br ov as E cu nf la . r Ac cid en te s EN cr f, ón . ica Ob pu stru lm cti on va ar Ne u In mo flu ní en a e za Di ab et es

% DEL TOTAL DE MUERTES

2.2%

Ci rro sis

Su ici di o he p

1.4%

PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD

át ica

1.2%
HI V Ho m ici d

1.2%
io

US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 1994.

1.2%

CARGA MUNDIAL DE CASOS DE CANCER

9.1 MILLONES DE NUEVOS CASOS 6.2 MILLONES DE MUERTES 22.4 millones viviendo con Cáncer
Almzr J. National Cancer Institute. 2004. 204-209

RAZONES DEL INCREMENTO EN INCIDENCIA
FACTORES HEREDITARIOS FACTORES PERSONALES ANCESTROS

TABACO

EXPOSICION AL SOL O VIRUS RADIACION PARASITOS

DIETA

CONSUMO DE ALCOHOL

FACTORES AMBIENTALES

ESTILO DE VIDA

INCIDENCIA CANCER MUJERES tasa por 100,000 Todos los sitios, en mujeres Tasa de incidencia cruda x 100,000

99x100,000

INCIDENCIA DE CANCER HOMBRE Tasa por 100,000 Todos los sitios , Hombres Tasa cruda por 100,000

92x100,00

8

Cambios en el tratamiento del cancer
Prevención: Diagnóstico: Conocimiento: - Biología Molecular Tumoral Tratamiento: - Cirugia. - Radioterapia: AE, FMod - Radio quimioterapia - Hormonoterapia - Quimioterapia - Inmunoterapia - Drogas efectos secundarios - Terapias Blanco Biológicas

       

PROGRESO ES POSIBLE POR EL ADELANTO REVOLUCIONARIO EN LA BIOLOGIA MOLECULAR

CANCER
DESCUBRIMIENTO Genética Biología Molecular Ingeniería Genética DNA recombinate Mecanismos de activación celular

ACTIVACION DE LA CELULA TUMORAL POR DIFERENTES FACTORES DE CRECIMIENTO Y TK

VEGF

bevacizumab
imatinib erlotinib sunetinib

EGFR

cetuximab

INHB TK HER-2 CD-20

trastuzumab

Rituximab ibritumomab

Agentes Biologicos dirijidos a blancos moleculares específicos involucrados en la formación y desarrollo del tumor
Cetuximab Avastin
Receptor VEGF (control de angiogenesis) VEGF
r

PTK/ZK (TKI)

HER1/EGFR

Tarceva
TKIs Control celular De crecimiento y multiplication
HER1/EGFR = epidermal growth factor receptor; TKI = tyrosine kinase inhibitor; VEGF = vascular endothelial growth factor

Dimero transmembrana de Receptor HER 2 vias de transduccion de señales
Factor Crecimiento Sitio de Union Membrana Plasmatica Señales de transduccion Al nucleo

Actividad Tirosina Kinasa (TK)

Citoplasma

Nucleo
Division Celular

activation genetica

Inhibidor de tirosis Kinasa Especifico (imatinib)

Mejoría Diagnostico

ARMAS PARA LA DESTRUCCION, CONTROL Y PREVENCION DEL CANCER
QUIMIO TERAPIA CIRUGIA Tumor RADIOTERAPIA

Vasos sanguineos

metastasis
Apoptosis HORMONO TERAPIA Proliferacion

TERAPIA BIOLOGICA

Adaptado Hong, MDACC

OPINION PUBLICA PESIMISTA............
A PESAR DE LA EVIDENCIA CIENTIFICA DE MEJORIA EN: SOBREVIDA, PREVENCION, CONTROL Y PROBABLE CURACION HASTA EN FORMAS AGRESIVAS.............

Opinión Pública Pesimista..........
Factores emocionales Prejuicios Retardo en el tratamiento Nociones preconcebidas por parte de médicos, familiares y amigos.

“ To him who devotes his life to sciencie, nothing can give more happiness than increasing the number of discoveries, but his cup of joy is full when the results of his studies inmediately find practical applications”  Louis Pasteur

Historia de Biotecnologia
50 ANIVERSARIO DE DNA

Farmacogenómica

1950. Descubrimiento de la estructura del DNA. Watson y Crick. 1960. Código genético, demostrándose cómo la secuencia de bases de DNA 1970. Insercion genes foráneos en bacterias y tecnología para secuenciarde manera eficiente y rápida el DNA. 1975. Producción de anticuerpos monoclonales. 1977. Primera proteína humana obtenida en un microorganismo fue somatostatina 1982. Se comercializa el primer fármaco desarrollado mediante tecnología de DNA recombinante fue la insulina humana. 1986. Desarrollo de la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) . 1990. Introducción en clínica de medicamentos biotecnológicos.

Gregor Mendel. 1866
Leyes y “factores“ de la herencia.

Versuche über Pflanzen-Hybriden von Gregor Mendel. Brun.4,3-47, 1866 Experimentos en hibridizacion con plantas

Buscando anticuerpos monoclonales

Paul Erlich Premio Nobel . 1908 “Magic Bullet”

Estructura del DNA Watson y Crick. 1953
Cristalografía Rx. Rosalind Franklin. 1950

Ceremonia de Premios Nobel. Suecia. 1962

Doble Hélice

EXPLICA FACILMENTE •MUTACION, VARIACION •CAMBIOS, EVOLUCION •DIVERSIDAD DE ESPECIES •HERENCIA

Polimerasa Chain Reaction PCR

1990

Karry. Mullis. 1993. Premio Nobel

1.Amplifica secuencia de DNA y RNA 2.Identifica mutaciones puntuales en genes específicos 3.Análisis pequeñas muestras 4.Util en medicina forense , genética e infecciosa

Ingenieria Genética y DNA recombinante

Stanley Cohen Premio Nobel. 1986

Cesar Mielstein Premio Nobel. 1984 )

Medicamentos disponibles por DNA recombinante
rG-CSF Filgrastim, rG-CSF Lenograstim, rGM-CSF Molgramostim rEPO Eritropoyetina Neutropenias post-quimioterapia Díalisis , IRC prediálisis, Anemia postquimio

Interferon alfa 2a Interferon alfa 2b Interferon beta Interleukina-2 Factor VIIr Factor VIIIr TPA

Hepatitis C Esclerosis múltiple Carcinoma renal metastásicp Hemofilia Trombolisis post-infarto

Hormonas Vacunas

Insulina, Hormona de crecimiento, FSF Hepatitis B

Terapia anticancer “ideal”
Beneficio Sobrevida Alta actividad antitumoral Control de Sintomas Mejoria QoL No toxicidad irreversible No efectos sec. corto plazo Administracion conveniente Costo-efectividad

AGENTE IDEAL anticancer

La terapia ideal debe atacar solo a las celulas neoplasicas

Terapia Blanco
1.Características especificas de las células 2. 3.Diferencias entre célula normal y cáncer
1. 2.Terapia dirigida 3.Disminuir efectos secundarios

Terapia Blanco

Componentes internos de la célula
 

Pequeñas moléculas (TK)

Receptores en la superficie de la célula
 

Anticuerpos moleculares (MoAb)

Vasos sanguíneos

Terapia antiangiogenica (VEGF)

Anticuerpos Monoclonales (desarrollo histórico)
Dr. Luis Miguel Zetina Toache Unidad de Hemato-Oncología Hospital Roosevelt Guatemala

Fabricacion de Aps. Monoclonales
Hipoxantina Guanina fosforibosil transferasa

HER-2 EGRF VEGF

PEG
Linfos B ( HGPRT+) SV corta :7d

Inmortales
Hipoxantina Aminopterina Timidina

HIBRIDOMA
Antigen

Ovarian cancer ascitic fluid

Anticuerpos monoclonales (tipos)

Desnudos Radio Conjugados  Inmunotoxinas

Lista completa de nomenclatura Aps. Monoclonales Prefijo
varia

Blanco
-ci(r)- cardiovascular -co(l)-colonic tumor -me(l)-melanoma -ma(r)-mammary tumor

Fuente
-u- humano -o- raton (murino) -a- rata -e- hamster -i- primate -xi- quimerico -zu- humanizado -mu- humano

Sufijo
mab

-go(t)-testicular tumor
-go(v)-ovarian tumor -pr(o)-prostate tumor -tu(m)-miscellaneous tumor

Anticuerpos Monoclonales Terminología

 MURINO: “monomab”  QUIMERICO: “ximab”  HUMANIZADO: “zumab”  HUMANO: “mumab”

Aps Monoclonales tipos

 Murino: Aps de ratón. Móléculas extrañas. Reacciones alérgicas serias. Aps neutralizantes. HAMA Human Anti Mouse Antibodies.   Quiméricos: (Tifón y equidna: cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente). Mantiene regiones variables murinas, acopladas a regiones constantes humanas.   Humanizados:Contiene sólo regiones Hipervariables de ApMo. Murino original.

 Humanos: Estructura de ApsMo  Ig G2 completa humana


Herceptin® (trastuzumab): Anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2

•Alta afinidad (Kd=0.1nM) y especificidad •95% humano, 5% murino –potencial de

inmunogenicidad disminuído

Ejemplos de nomenclatura
• •Abciximab: Aps contra agregacion plaquetaria ab- + -ci(r)- + -xi- + -mab Anticuerpo monoclonal quimerico sistema cardiovascular •Trastuzumab: Aps contra Her-2 en cancer de mama tras- + -tu(m)- + -zu- + -mab Anticuerpo monoclonal humanizado contra tumor miscelaneo •Bevacizumab: Aps contra VEGF en cancer de colon Beva- + -ci(r)- + -zu- + -mab Anticuerpo monoclonal humanizado sistema cardiovascular •Rituximab: Aps contra CD 20 en linfomas no hodgkin Ri- + -tu(m)- + -zu- + -mab Anticuerpo Monoclonal quimerico contra tumor miscelaneo •Panitumumab: APs contra EGFR en Ca. colon Pani- + -tu(m)- + -mu- + -mab Anticuerpo Monoclonal humano contra tumor miscelaneo

Aps Monoclonales Aprobados por FDA
Anticuerpo Marca Registrada Fecha Aprobacion Tipo Blanco Tratamiento

Alemtuzumab MabCampth 2001 Bevacizumab Cetuximab Trastuzumab Rituximab Avastin Erbitux Herceptin Mabthera 2004 2004 1998 1997 2006 2003 2006

Humanizado Humanizado Quimerico Humanizado Quimerico Humano Murino Humanizado

CD 52 VEGF EGFR HER-2 CD 20 EGFR CD 20 CD 20

LLC Ca. Colon Colon, CyC Ca. mama No-Hodgkin Ca. colon No-Hodgkin LMA

Panitumumab Vectibix Tositumomab Gemtuzumab ozogamicin Bexxar Mylotarg

Aps Monoclonales Aprobados por FDA
Anticuerpo Marca Registrada Fecha Aprobacion Tipo Blanco Tratamiento

Abciximab Adalimumab Basiliximab Ranibizumab Infliximab Muromonab Omalizumab Efalizumab Palivizumab Eculizumab

ReoPro Humira Simulect Lucentis Remicade Orthoclone Xolair Raptiva Synagis Soliris

1994 2002 1998 2006 1998 1986 2004 2002 1998 2007

Quimerico Humano Quimerico Humanizado Quimerico Murino Humanizado Humanizado Humanizado Humanizado

Gly IIb/IIIa TNF a IL-2 receptor VEGF TNF a Tcel CD 3 IgE CD 11ª

Cardiovasc. Auto inmune Trasplante Deg.macular Auto inmune Trasplante Asma Psoriasis

Epitope VSR VSR Comp C5 HPN

APLICACIONES DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES
1.- Investigación biomédica Identificación y clonaje de genes Identificación y aislamiento de proteínas Activación de enzimas Arquitectura molecular, morfogénesis

2.- Diagnóstico
Hormonas, vitaminas, citocinas, factores tisulares, etc. Monitorización de drogas Enfermedades infecciosas, microbiología Alergia Hematología Trazadores de tumores e infartos de miocardio Inmunoescintografía Aplicaciones forenses Técnicas (ELISA, EIA, citometría, inmunohistoquímica, inmufluorescencia, etc.)

3.- Catálisis 4.- Biosensores 5.- Terapia
Enfermedades autoinmunes Trasplantes (órganos, médula ósea) Enfermedades infecciosas (virales, bacterianas y parasitarias) Cáncer·

6.- Otras aplicaciones:
Degradación del colesterol Modulación de hormonas Modulación de receptores Reversión de sobredosis de drogas

Table 2. Strategies for In Vivo Use of Monoclonal Antibodies as Anticancer Therapy Antibody Alone Complement mediated cytotoxicity (CMC) Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) Regulatory (ligand/receptor) interactions Anti-idiotype vaccine Immunoconjugates Radiolabeled Antibodies Immunotoxins Chemotherapy-Antibody Conjugates Cytokine Immunoconjugates Cellular Immunoconjugates

mabthera

Cel.t Cel.t ronc ronc o o

preprepre pre cel. cel. B B

Diferenciación cel. B y marcadores de sup. prepreB preB precell B celprecell B celpreB cel B cel

TDT CD 19 CD 20 CD 22

imm imm ad. ad. B B cell cell

mad mad ura ura B cel B cel

activ activ ada ada B B cell cell

plas plas ma ma cell cell

CD 21 CD 38

Cel.precursoras leucemias

Linfomas cel. B

mieloma múltiple

Binding of Herceptin to HER2
®

Rates and Durations of Responses

Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-792

HERA Trial Herceptin HERA (Randomization after chemotherapy)
Arm A Arm B Arm C
No Herceptin (1 yr) (2 yr)

Only Arms 1 and 2 analyzed in this interim analysis n = 3,307, median follow-up ~ 1 year

ONCOMEDICA, ISTHMIAN MEDICAL RESEARH. GUATEMALA Investigador Principal. Dr. Luis M. Zetina Toache. El Pilar

Combined Analysis for DFS of NSABP B-31 / NCCTG – N9831
ACTH 87% ACT % N Events ACT 1679 261 ACTH 1672 134 75% 67% 85%

HR=0.48, 2P=3x10-12

Years From Randomization

Novel triple combo provides added benefit in advanced breast cancer. CHAT report. Zetina,L. Otero D, Huggis R, et al Meeting report . ESMO. Istambul. European Society of Medical Oncology Inpharma Weekly. (1559):15-16, October 14, 2006.

Abstract:

The addition of capecitabine [Xeloda] to the combination of trastuzumab [Herceptin] and docetaxel [Taxotere] provides women with HER2-positive advanced breast cancer substantial benefits, according to late-breaking data presented at the 31st Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO) [Istanbul, Turkey; September-October, 2006]. The novel triple combination therapy significantly increased the median time to progression, compared with trastuzumab plus docetaxel alone; these results provide the first evidence to support the addition of a third chemotherapeutic agent to the most frequently used first-line regimen of trastuzumab and a taxane, and paths the way for further investigations into triple combination therapies.
Copyright 2006 Adis Data Information BV

CHAT study
1st-line therapy for HER2-positive MBC or LABC (majority MBC)
H: 8 mg/kg loading dose → 6 mg/kg q3w T: 75 mg/m2 q3w X: 950 mg/m2 bid Days 1-14 q3w HER2-positive MBC / LABC (FISH+ and / or IHC 3+) (n=225) Until PD

R
H: 8 mg/kg loading dose → 6 mg/kg q3w T: 100 mg/m2 q3w

Until PD

HER2, human epidermal growth factor receptor 2; LABC, locally advanced breast cancer; MBC, metastatic breast cancer; FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry; R, randomisation; PD, progressive disease; H, trastuzumab; T, docetaxel; X, capecitabine

Time to progression
Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 13.8 10 18.2 15 20 25 30 35 Months from randomisation 40 45 50 95% CI p value Events HR 0.697 0.488, 0.995 0.045 55 HTX 68 HT

HR, hazard ratio; CI, confidence interval

Overall survival
Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 Events 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 Months from randomisation 40 45 50 HTX HT 25 30 HR 95% CI p value 0.82 1.39, 0.48 0.459

HR, hazard ratio; CI, confidence interval

Participating countries
Finland Canada Sweden UK France Spain Mexico Guatemala Costa Rica Panama Italy Poland Greece

Brazil Australia

Acknowledgements
Sweden Australia Inger Andreasson Italy Richard Bell France Lena Malmberg Mario Bari Jane Beith David Coeffic UK Andrea Bonetti Guy Van Hazel Veronique Dieras John Le Vay Armando Santoro Ken Pittman Pierre Kerbrat Andreas Makris Mexico Michael M Slancar Xavier Pivot Timothy Perren Cesar Gonzales Guy Toner Veronique Tillet-Lenoir Flavia Morales-Vasquez Christopher Price Brazil Patrice Viens Peter Simmonds Tirzo Suarez Maria de Fátima Dias Guai Finland Denis Talbot Panama José Luiz Pedrini Seppo Pryhönen Juan Carlos Alcedo Artur Malzyner Greece Poland Canada Vassilios Georgoulias Jacek Jassem Stanley Gertler Haralambos Kalofonos Spain Costa Rica Dimosthenis Skarlos Antonio Antón Douglas Otero Guatemala Miguel Angel Segui Luis Miguel Zetina Toache José Baselga Serafin Morales

FDA Approval

BEVACIZUMAB used in combination with intravenous 5-FU– based chemotherapy, is indicated for first-line treatment of patients with metastatic carcinoma of the colon or rectum.

Phase III study ongoing: XELOX ± bevacizumab vs FOLFOX4 ± bevacizumab (NO16966C)

Dr. Luis M. Zetina T IMR Guatemala . PI. 16 ptes.

Factorial study 2 x 2
Bevacizumab FOLFOX4 (n=300) 5 mg/kg every 2 weeks (n=330) PRO Placebo (n=330) Bevacizumab XELOX (n=300) PRO

viously untreated metastatic CRC

(n=1920)

7,5 mg/kg every 3 weeks (n=330) PRO

Placebo (n=330)
Primary endpoints Time to progression with XELOX (± bevacizumab) equivalent to FOLFOX4 (± bevacizumab) Time to progression with bevacizumab + XELOX/FOLFOX superior to XELOX/FOLFOX+placebo

PRO

Cassidy J.; ESMO 2006; Saltz LB ASCO GI 2007

Ongoing phase III trial of XELOX ± Avastin vs FOLFOX4 ± Avastin (NO16966C): preliminary data
Cassidy J. ESMO 2006 ; Saltz LB ASCOGI 2007

The study met both primary endpoints:
 

1.0

XELOX = FOLFOX4 as similar activity in terms of PFS
– Bevacizumab + XELOX or FOLFOX4
significantly improved PFS

[ 97.5% CI 0.58–0.83 ]
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

HR = 0.70

p < 0.0001
PFS estimate

8.5 0 5 10

11.5 15 20 25

compared with chemotherapy alone

XELOX / FOLFOX + bevacizumab 289 events XELOX / FOLFOX + placebo 347 events

55 YEARS-OLD WOMAN RECTAL ADENOCARCINOMA DIC 12; 2004

MLA

CT SCAN JAN 22; 2005

CT SCAN AUG 22, 2005

TREATMENT. NO RADIOTHERAPY XELOX + BEVACIZUMAB

JUL 9; 2005 PATH0LOGY NEGATIVE

MLA
JUN 05; 2006 SMALL HEPATIC PROGESSION

MLA AG 21, 2006

TREATMENT CETUXIMAB + IFL METASTASECTOMY?

Protocolos actuales
Genentech AVF3694g: A multicenter, phase III, randomized, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy regimens in subjects with previously untreated metastatic breast cancer TRIAL S.A: Dr. Luis M. Zetina T. Principal Investigator recruitment 8 ptes on going… Close: Dec. 2007.

La Carga de Metástasis óseas
DOLOR

Discapacidad

Hipercalcemia

Anemia

Compresión Medular

Fracturas

Estructura de los bifosfonatos

Clodronato (oral + i.v)
=
O P CI CI OH OH OH OH O R R
2

Pamidronato (i.v.)
O H2N P OH

P

GENERICO

=

O

c

P P

OH OH OH OH

=

R2: potencia R1: fijacion

Acido Zoledronico (i.v.)
O P OH

=

1

O

Ibandronato (i.v. + oral)
=
P HO P CH3 N O OH OH OH OH

N

=

O-P-O-P-O
Pirofosfato hidroxiapatita

=
O

N HO

=

OH P OH OH O

=

HO

=

OH P OH OH O

Participating countries
Argentina Australia Belgium Brazil Canada Chile France Germany Greece Guatemala Hungary Mexico Panama Poland Puerto Rico Russia Switzerland UK USA

Further information on the metastatic bone pain trials is also available @ www.bonepain.com or by calling 1-877-860-BONE (1-877-860-2663)

Otros estudios
ToGA study- A Study of Herceptin (Trastuzumab) in Combination With Chemotherapy Compared With Chemotherapy Alone in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric Cancer. IMR. Guatemala. 3 ptes. Status: recruiting

Erlotinib (Tarceva) in non stage IIIb-IV non small cell lung disease free survival and QoL. 5 ptes. TRIAL.S:A status: Closed FACT (faslodex and combination treatment) with arimidex in first relapsed breast cancer. Hormono positve. Status: recruiting

Panitumub in Advaced colon cancer failure to complete remision with chemotherapy and bevacizumab. Status: recruiting

Nuevas armas
Aldara (imiquimod) Sutent /Sunitinib) Sorafenib Revlimid Velcade Ca. Basocelular Ca. Renal Renal avanzado Mielodisplasia Mieloma Multiple

Nuevas Terapias Blanco en Oncologia
EGFR inhibitors HER2-R inhibitors IGF-1R inhibitors MUC-1 Directed antibodie s Farnesyl Transfer ase Inhibitor s Aurora Kinase inhibitor Kinesi ns

Metastas es Inhibitors AntiAngiogen esis

HIF inhibito r Raf inhibito r

mTOR inhibitor s MEK inhibito rs

Src inhibitor Cell Cycle inhibitor s Proapoptot ic drugs HDAC Inhibito rs

Death Receptor s

Proteas ome inhibitor Tubulininteracti ng agents

HSP90 inhibito rs Mdm2 inhibito r

Molecular characterisation will enable more individualised treatment
Tumour genotype Radiotherapy Tumour type

Hormonal therapy

Treatment
Biological therapies l Herceptin l Tarceva l Avastin l Omnitarg
T M T M T M

Chemotherapy
l

Molecular phenotype

®

Disease stage

Factors driving treatment decisions
Efficacy Tolerability

Convenience

Patient’s preferences

Impact on QoL

Patient characteristics influence treatment decisions
Performanc e status Patient preference

Age

Patient history
Sit es Previ Pace of relap se Fitn ess Cardi ac funct ion

Comorbidities e.g. diabetes, impaired cardiac function

ous thera py Renal/he patic function

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