BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS

 Termo XENOBIÓTICO designa todas as substâncias naturais ou sintéticas que interferem com o metabolismo celular.  Os xenobióticos estão sujeitos a transformações metabólicas, de modo a que o organismo se assegure que a sua existência não vai perturbar o seu metabolismo normal.

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 Nas transformações produzidas durante os processos de libertação do organismo dos xenobióticos podem formar-se  1º-Compostos com uma toxicidade muito inferior ao composto original –Desintoxicação  Ex: o Cianeto que se transforma em tiocianato com um toxicidade 200 vezes inferior  2º- Compostos com uma toxicidade superior à do composto original-Intoxicação  Ex: a piridina que se transforma no ião metilpiridinium que é 6 vezes mais tóxico

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  Para que não se tornem ambíguos os termos desintoxicação e intoxicação, os processos metabólicos a que ficam sujeitos os xenobióticos, designam-se por BIOTRANSFORMAÇÕES  Todas as biotransformações resultam da evolução biológica, a que todos os seres vivos estão sujeitos.

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS

 Tendo sido lançados no ambiente, pela indústria química, milhares de substâncias sintéticas num curto espaço de tempo, a capacidade de adaptação dos seres vivos é impotente para responder adequadamente, à sua presença, pois a criação de novos enzimas leva algumas gerações.

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 Isto significa que nada nos permite prevêr, com segurança, que alterações possam vir a acontecer, num futuro mais ou menos longínquo, às características bioquímicas dos seres vivos, pela presença de tão elevado número de compostos totalmente desconhecidos das suas células. Os mecanismo gerais a que os xenobióticos ficam sujeitos encontram-se descritos na figura abaixo, sendo duas as vias predominantes de excreção a fecal e a urinária.

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 As vias metabólicas a que um xenobiótico fica sujeito são aquelas que existem nos seres vivos.  Dividem-se em duas fases:  FASE I  Esta fase envolve processos de metabolização catabólica, com introdução de grupos polares nas moléculas, produzindo compostos mais solúveis na água, tornando-os mais fáceis de eliminar

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 As enzimas responsáveis pela FASE I estão localizadas no rectículo endoplasmático das células do fígado, ligados à membrana recticular.  FASE II  Fase que engloba processos de biossíntese ou metabolização anabólica, com a criação de compostos conjugados que são excretados.  As enzimas envolvidas na FASE II encontramse solubilizadas no citosol.

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS

FASE I
Adição de grupos funcionais

FASE II
Produtos primários Produtos primários
Conjugação biosintética

XENOBIÓTICO Oxidação Redução Hidrólise

EXCREÇÃO LIPOFÍLICO HIDROFÍLICO (Ionizável)

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
FASE I Os principais sistemas enzimáticos desta fase são:

       

A-Oxigenases B-Hidrolases B1-Epóxi hidrolases B2- Esterases B3-Amidases C-Dehidrogenases C1-Alcool dehidrogenases C2-Aldeído dehidrogenases

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  FASE I  A-Monoxigenases  Neste processo há introdução de O2 no substrato em que um dos átomos de oxigénio reage com o substrato e o outro se transforma em água.  Os dois sistemas enzimáticos que o permitem são:
 1-A Monoxigenase dependente do Citocromo P450  2-A FAD-monoxigenase

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 Os electrões envolvidos nos processos de oxidação e consequente redução do citocromo P450 e FAD derivam do NADPH, que reduz o componente da enzima que reage com a molécula de oxigénio, formando um oxigénio activo intermediário, que vai oxidar o xenobiótico.

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  As oxidações podem ser mitocondriais ou não mitocondriais

 I-Oxidações mitocondriais
      a) -Hidroxilação de aromáticos b)-Hidroxilação de alifáticos c)-Hidroxilação de alicíclicos d)-Hidroxilação de heterocíclicos e)-Epoxidação de aromáticos f)-Epoxidação de alifáticos

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS

     

g)-N, S, P-oxidação h)-Desaminação oxidativa i)-Desulfuração j)-Dealquilação nos átomos de N, O e S l)-Quebra do nucleo aromático m)-Dehalogenação oxidativa

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    

II- Oxidações não mitocondriais 1) Oxidação de aminas 2)-Oxidação de alcoóis e aldeídos 3)-Oxidação de purinas 4)-Aromatização

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 I-OXIDAÇÕES MITOCONDRIAIS  a)-Hidroxilação de aromáticos  Ex: hidroxilação do Naftaleno

OH OH

OH OH

H

OH H OH

1-naftol

2-naftol

Naftaleno-1,2-diol

1,2-dihidro-naftaleno-1,2-diol

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  b)-Hidroxilação de alifáticos  Ex 1: Alcanos a ácidos carboxílicos

CH3(CH2)4CH3 n-Hexano

CH3(CH2)4CH2OH Alcool n-hexílico

CH3(CH2)4COOH ácido hexanóico

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  Ex 2: Hidroxilação do n-propilbenzeno
CH2CH2CH3

ϖ oxidação β oxidação CH2CH2CH2OH CH2CHOHCH3

α oxidação CHOHCH2CH3

3-fenil-1-propanol 3-fenil-2-propanol 3-fenil-3-propanol

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  c)-Hidroxilação de Alicíclicos  Ex: Tetralina que se transforma em três alcoóis isómeros

Tetralina OH + 1-Tetrol 2-Tetrol 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol OH HO

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 d)-Hidroxilação de heterociclos  Ex-Quinolina que se transforma em três hidroxiquinolinas isómeras

Aldeído oxidase

N Quinolina Citocromo P-450

Citocromo P-450

HO N OH 2-hidroxiquinolina OH N 3-hidroxiquinolina N 6-hidroxiquinolina

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
   e)-Epoxidação de aromáticos Ex: benzo(α )pireno a 7,8-epóxido de benzo(α )pireno

Benzo-(a)pireno

O 7,8-epóxido do benzo(a)pireno

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 f)-Epoxidação de Alifáticos  Ex: Tricloroetileno a epóxido de tricloroetileno

H Cl-C=C-Cl Cl Tricloroetileno

Cl H Cl-C C-Cl O epóxido do tricloroetileno

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
O

   

g)-N, S, P-oxidação CH -S-CH Ex: Tioéter-sulfona Tioéter Anilina-nitrosobenzeno Difenilmetilfosfina-óxido de difenilmetilfosfina NH2
3 3

CH3-S-CH3 O

CH3-S-CH3 O

Sulfóxido

sulfona

NHOH

N

O

OCH3 P

OCH3 P O
Óxido de difenilmetilfosfina anilina fenilhidroxilamin a nitrosobenzen o

Difenilmetilfosfina

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS

 h)-Desaminação oxidativa  Desaminação oxidativa CH  Ex: anfetamina-fenilacetona 3 CH3
CH2CHNH2 CH2C=O + NH3
Anfetamina Fenilacetona

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 i)-Desulfuração  Ex: Paratião a Paraoxon

OCH2CH3 O2N O P S OCH2CH3 O2N O

OCH2CH3 P O OCH2CH3

Paratião

Paraoxon

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  j)-N-Desalquilação  Ex: N,N-dimetil-p-fenilcarbamato a N-metil-pnitrocarbamato
O OCN(CH3)2 O OCN CH2OH CH3 + HCHO O OCN CH3

NO2

NO2

NO2

N,N-dimetil-p-fenilcarbamato

N-metil-p-nitrocarbamato

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS    j)-S-Desalquilação Ex: 6-metiltiopurina a 6-mercaptopurina A desalquilação processa-se num grande número de tioéteres.
S-CH3 N N N N HCHO
6-Metiltiopurina formaldeído 6-mercaptopurina

SH N N N N

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 j)-O-Desalquilação  Ex 1: Os éteres aromáticos sofrem Odealquilação com libertação do aldeído correspondente ao alquilo removido
OCH3 OCH2OH H2O OH

NO2

NO2

HCHO

NO2

p-nitro-anisol

p-nitrofenol

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 j)-O-Desalquilação em fosfatos e tionofosfatos tem um mecanismo diferente da desalquilação anterior como se mostra no exemplo abaixo.  Ex 2: Chlorfenvinphos
O CH3-CH2-O P OH OCH2-CH3 O C=CH-Cl Cl O CH3-CH2-O P OCH-CH3 O C=CH-Cl Cl CH3CHO O P O C=CH-Cl Cl OH

CH3-CH2-O

Cl

Cl

Cl

Chlorfenvinphos

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  l)- Quebra do Núcleo aromático  Ex1-quebra do indol para formar ácido antranílico

O H2O N H N H O

COOH

H2O

COOH NH2

NHCHO

Indol

Ácido Antranílico

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 l)- Quebra do Núcleo aromático  Ex2-Quebra do Benzeno para formar ácido transEx2 mucónico

OH HOOC-C=C-C=C-COOH OH
Benzeno Pirocatecol Ácido Antranílico

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 m)-Dehalogenação oxidativa  É uma reacção de remoção dos halogéneos da molécula  A dehalogenação pode ser oxidativa ou redutiva envolvendo além do Citocromo P450 a glutationa, como é o caso do DDT.  Este processo está relacionado com os isómeros p,p´e não com os o,p.

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  m)-Dehalogenação oxidativa  Ex: DDT a DDD
CHCl2 Cl CH DDD Cl

CCl3 Cl CH DDT Cl

 II Oxidações não mitocondrias  1-Oxidação de aminas
NH3, H2O2 O 2, H 2O
H N
Monoamino-oxidase

H N

CH2CH2NH 2

CH 2CHO

5-hidroxitriptamina

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
          FASE II As transformações efectuadas nesta fase fazem parte dos mecanismos naturais de biosíntese e requerem energia dada pelo ATP. Os principais enzimas desta fase são: I-Glucuronosiltransferases II-Sulfotransferases III-Metiltranferases IV-N-acetiltransferases V-N-aciltransferases VI-Glutationa S-tranferases VII-Rodanase

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 I-Glucuronosiltransferases  O coenzima deste sistema enzimático é formado pelo UDP, (uracilo dinucleótido) que forma com o ácido glucurónico o UDPGA ou com a glucose o UDPG que originam a transferência da molécula da glucose ou do ácido glucurónico para a molécula aceitadora.  Este processo designa-se-se por CONJUGAÇÃO

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O CH2OH O OH O P O OH O UTP CH2OH PPi O OH P O O O P OH O H OH O H H OH N O NH

UDP-α-D-Glucose
O CH2OH O OH O P O O O P OH O H OH O H H OH N O O NH 2NAD+ 2NADPH+H+ COOH O OH UDP-Desidrogenase O P O O O P OH O H OH O H H OH N O NH

UDP-α-D-Glucose

Ácido UDP-α-D-Glucurónico (UDPGA)

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS A conjugação pode formar: a) O-glucuronidos b) N-glucuronidos c) S-glucuronidos d) C-glucuronidos Os glucuronidos são excretados pela bílis ou por via renal.  São os pesos moleculares que determinam uma destas vias, onde a via renal recebe os de pesos moleculares inferiores a 350 D      

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  a) O-Glucuronido

O COOH O OH O P O O O P OH O H OH O H H OH N O + NH OH COOH O OH + HO P O O O O P OH O H OH O H

O NH N O

Ácido UDP-α-D-Glucurónico (UDPGA)

α-Naftol

UDP glucuronosil Transferase

H OH

UDP
O-Glucuronido

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 II-Sulfotranferases  Estes enzimas permitem a transferência do grupo sulfónico (SO3-) inorgânico para o grupo OH existente nos fenóis e alcoóis alifáticos ou aminas e hidroxilaminas  A sulfonação dos grupos OH permite uma diminuição da toxicidade dos compostos que os possuem.

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    

Há quatro tipos de sulfotransferases: a) Arilsulfotransferases b)Hidroxiesteróides sulfotransferases c) Estrona sulfotransferases d)Sais biliares sulfotransferases

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 O dador de SO3- é o 3´-fosfoadenosina-5´fosfosulfato (PAPS) que é sintetizado a partir do SO3 - inorgânico e do ATP.  O processo envolve um ataque nucleofílico do oxigénio do grupo fenólico ou do azoto do grupo amina ao enxofre do PAPS com libertação do ADP.  Neste processo muitas vezes não se dá desintoxicação mas sim intoxicação porque se formam compostos instáveis que são potentes electrófilos.

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 III-Metiltransferases
 Vários enzimas específicos e não específicos estão envolvidos na transferência do H2S produzido por bactérias anaeróbias no intestino. Este H2S é posteriormente metilado a metanotiol que passa em seguida a dimetilsulfureto  Os principais grupos funcionais que sofrem metilação são:  1-aminas alifáticas e aromáticas  2-N-heterociclos  3-mono e polifenóis  4-compostos contendo SH

 O coffactor que permite a metilação é Sadenosilmetionina (SAM)

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 IV-N-acetiltransferases  As arilaminas são biotransformadas por acetilação da função amina.  As enzimas que catalisam esta reacção têm como cofactor o Acetilcoenzima A (CoA).  São dois passos que permitem esta entrada do grupo acilo. Num primeiro passo o grupo acilo do CoA é transferido para a N-acetiltransferase formando Acetil-N-acetil transferase.no segundo passo dá-se a acetilação do grupo NH2 com regeneração do enzima.

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS
 V-N-acil transferases  A conjugação de xenobióticos contendo o grupo COOH com um ou vários NH2 é muito importante, criando ligações peptídicas.  O cofactor é também o CoA e o processo envolve duas etapas.  Na primeira etapa há activação do ácido por intermédio de ATP e formação de um tioéter derivado do CoA.  Na segunda etapa o tioéter do CoA transfere o seu grupo CO para o grupo amina aceitador.  Os compostos formados são eliminados pela urina

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  VI-Glutationa S-Tranferases  Estes enzimas catalisam a etapa inicial da formação de derivados do ácido mercaptúrico (N-acetilcisteína).  O cofactor deste processo é a Glutationa (GSH), um tripeptido formado por glicina, ácido glutâmico e cisteína.  O enzima cataliza a reacção entre o S- da glutationa com compostos contendo carbonos electrofílicos, formando pontes tioéter.  Este tipo de reacção tem sido incrementada, nos últimos anos, devido à presença de um grande número de xenobióticos

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS

 VII-Rodonase  Este enzima mitocondrial está envolvido na transformação do cianeto (CN) a tiocianato, num processo de pura desintoxicação.  O mecanismo e o cofactor não são bem conhecidos.

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS  INDUÇÃO DE ENZIMAS DE BIOTRANSFORMÇÃO  A indução de enzimas de biotransforamação está dependente da repetida administração de xenobióticos ou da exposição crónica aos mesmos.  Os principais indutores são os barbitúricos e os Hidrocarbonetos Policíclos Aromáticos.  Em termos de toxicidade a indução pode como se viu induzir desintoxicação ou intoxicação.

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 Conney considerou que as principais interacções produzidas por indutores são com :  1-A estimulação da síntese do mRNA  2-reguladores da função genética  3-o retículo endoplasmático com a translação do mRNA nos ribosomas  4- a redução da Monooxigenase e aumento dos factores inductivos endógenos

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 Ex: O uso de Clordano como indutor para protecção à intoxicação pelo Paratião actua enquanto que o DDT não o consegue  Ex: o uso de fenobarbital origina um aumento de toxicidade dos insecticidas organofosfotionatos mas diminui a dos organofosforados.

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 INIBIÇÃO DOS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO
 A inibição destes enzimas faz-se apenas com uma única dose contrariamente à activação. A inibição implica:  1- competitividade para os centros activos  2-competitividade para os cofactores  3-Inibição do transporte dos componentes  4-Diminuição da biosíntese dos enzimas ou cofactores  5-Mudanças alostéricas na conformação dos enzimas  6-Perda do tecido funcional (necrose do fígado)

BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS

 Bibliografia  S.S.Deshpande, Handbook of Food Toxicology, Marcel Dekker, Inc., New York, 2002

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