Factores que afectam o metabolismo

Docente: Professora Doutora Maria Adelaide Lobo

Factores que afectam o metabolismo
 É óbvio que a acção de um xenobiótico depende de inúmeros factores. Para além da diferente susceptibilidade que cada espécie manifesta a cada um dos xenobióticos, muitos outros factores estão em jogo.  Estes factores podem ser externos  1-A dose usada  2-Modo de administração  3-A dieta da espécie  4-Outros compostos que acompanham o xenobiótico

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 Os factores que afectam a distribuição e toxicidade de um xenobiótico podem ser divididos em:  A-Factores químicos  B-Factores biológicos  A-FACTORES QUÍMICOS  Dentre os factores químicos temos a considerar:  1-Lipofilidade  2-Tamanho  3-Estrutura  4-pKa  5-Ionização  6-Semelhança química  7-Quiralidade

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 1-LIPOFILIDADE  Dentre os factores físico-químicas dos xenobióticos tem uma grande importância a lipofilidade a qual, como vimos nos temas anteriormente dados, condiciona a absorção, a metabolização e a excreção dos mesmos.  Existe uma correlação entre a lipofilidade, medida pelo seu coeficiente de partilha octanol/água, de um xenobiótico e a acção das mono-oxigenases e outras vias de biotransformação como a Ndesmetilação

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 Os inibidores e substractos do citocromo CyP2D6 exigem uma extensa região hidrofóbica, uma carga positiva numa zona básica, grupos com factor indutivo negativo e a capacidade de aceitar ligações por pontes de hidrogénio a 5-7 do átomo de Azoto  2-TAMANHO  3-ESTRUTURA  A compreensão da acção do Paraquat está directamente relacionada com o tamanho e forma da molécula.  É a estrutura molecular que determina o tipo de transformações metabólicas sofridas pelo xenobiótico

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4-pKa  5-IONIZAÇÃO  Verificou-se que há uma correlação entre a neurotoxicidade dos antibiótico aminoglucosídicos, como a gentamicina, e a ionização. Quanto mais ionizados se apresentam os grupos amina da molécula, maior a sua neurotoxicidade. 

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 6-SEMELHANÇA QUÍMICA  A semelhança química entre o Monóxido de Carbono e o Oxigénio é importante como factor de toxicidade.  7-QUIRALIDADE  A importância dos factores de quiralidade na toxicidade de xenobióticos só foi reconhecida há relativamente pouco tempo.  O enantiomorfo S(-) da Talidomida é conhecido por apresentar maior embriotoxicidade do que o enantiomorfo R(+)

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 A presença de centros assimétricos ou de quiralidade pode influenciar a distribuição de um xenobiótico. Como se viu nos açúcares há isómeros mais doces que outros.  As quatro fases da distribuição de um xenobiótico, como se viu no capítulo “Factores que afectam a resposta tóxica” podem ser influenciados pela quiralidade.  Como se viu, a absorção da glucose depende da sua conformação, no Transporte Passivo Facilitado.  O L-DOPA é absorvido mais rapidamente no sistema gastrointestinal do que o D-DOPA.

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 Para o fármaco Ibuprofen a proporção de ligação a proteínas para os enantiomorfos (+) e (-) é de 1:5.  Verificou-se que o enantiomorfo S do Propranolol se armazena selectivamente nos terminais dos nervos adrenérgicos do músculo cardíaco.  A excreção renal pode ser afectada pela presença de centros quirálicos como é o caso do fármaco Terbutilina cuja razão de excreção dos enantiomorfos (+) e (-) é de 1:8.  A excreção biliar também é afectada pela esterreoselectividade.

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 Os efeitos da quiralidade no metabolismo podem ser divididos em:  I-Estereoselectividade do substracto  II-Estereoselectividade dos produtos de reacção  III-Inversão de configuração  IV-Perda de quiralidade  Quando se administra uma mistura racémica o metabolismo estereoespecífico pode levar à formação de:  a) Dois ou mais produtos isoméricos  b) Apenas um único isómero

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 A estereroselectividade existe nos Citocromos P450 e noutros enzimas como a epóxidohidrolase e glutationa-transferases.  O fármaco Bufuralol sofre oxidação pelo sistema CitP450. O enantiomorfo (+) é oxidado na posição 1´. OH
CH-CH2-NH-C(CH3)3 O OH CH-CH2-NH-C(CH3)3 O

1´ CH2 2´ CH3 (+) Bufuralol

1´ CH-OH 2´ CH3

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 Enquanto que o (-) Bufuralol nas posições 4 e 6 do núcleo aromático.
6 5 4 1´ CH2 2´ CH3
O

OH
OH CH-CH2-NH-C(CH3)3

5 4
HO

6
O

OH

CH-CH2-NH-C(CH3

1´ CH2 2´ CH3

(-) Bufuralol  Um outro problema que se põe é do control hormonal da substituição em 1´.

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 No caso de glutationa-transferases temos o exemplo do naftaleno que é metabolizado a epóxidos estereoespecíficos que vai originar quatro diferentes estereoisómeros.

O

O

CitP450

+ (+)-(1R,2S)óxido GSH (-)-(1S,2R) Óxido GSH-transferase

Naftaleno

OH SG

SG OH

OH SG

SG OH

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 Um exemplo de inversão de configuração é o caso do fármaco anti-inflamatório Ibuprofen que sofre passagem do seu enantiomorfo R para o S que é o farmacologicamente activo.
CH3 CH COOH

CoA Hidrólise

CH3 CH COSCoA

R-Ibuprofen

R-AcilCoA-Ibuprofen

Racemização

H C COOH

H C COSCoA

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         B-FACTORES BIOLÓGICOS Dentre os factores biológicos temos a considerar: 1-A espécie 2-A estirpe 3-O sexo 4-Os factores genéticos 5-Factores ambientais 6-Condições patológicas 7-Influências hormonais

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       8-Idade 9-”Stress” 10-Dieta 11-Especificidade de orgãos e tecidos 12-Dose 13-Indução enzimática 14-Inibição enzimática

Factores que afectam o metabolismo  1-ESPÉCIE
 A toxicidade selectiva em função das espécies é explorada comercialmente em antibióticos e pesticidas. A avaliação da segurança de xenobióticos, quando se faz a extrapolação da toxicidade em animais para o homem, apresenta um risco que tem de ser avaliado.  Temos vários exemplo sobre o assunto mas a toxicidade aguda do TCDD (tetraclorodibenzodioxina) apresenta diferentes toxicidades em função da espécie biológica. O LD50 para porco da Guiné é de 0,5-2 µ g/kg, enquanto que para as galinhas é de 25-50 µ g/kg e para o macaco Rhesus < 70 µ g/kg.

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 O metabolismo dos xenobióticos é diferente de espécie para espécie.  Por exemplo os cães não têm capacidade de acetilar os amino aromáticos não excretando esses compostos nessa forma.  2-Estirpe  Existe diferenças entre estirpes da mesma espécie na metabolização de xenobióticos. O ratinho e o rato apresentam diferenças na duração da acção do fármaco Hexobarbital

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     3-SEXO A acção de um grande número de xenobióticos está dependente do sexo dos animais sobre os quais actua. O insecticida organofosforado Paratião é duas vezes mais tóxico nas fêmeas de ratos A eliminação por conjugação na Fase II do 1-Naftol com ácido glucurónico é maior nos machos do que nas fêmeas de ratos. Considera-se que a influência do sexo está directameente dependente da acção das hormonas nos sistemas metabólicos.

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     4-FACTORES GENÉTICOS No homem há muitos exemplos da influência da variabilidade genética na resposta toxicológica. Os factores genéticos podem afectar a toxicidade de um xenobiótico de dois modos: A-Influenciando a resposta ao xenobiótico B-Afectando a distribuição do xenobiótico

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 A-INFLUENCIANDO A RESPOSTA AO XENOBIÓTICO  DEFICIÊNCIA EM G6P DESIDROGENASE  A deficiência genética humana da G6P desidrogenase está associada à susceptibilidade aos fármacos que induzem anemia hemolítica.  Nos homens de raça negra entre 5%-10% apresentam esta deficiência que é comum na área Mediterrânica em certos grupos étnicos como os homens Judeus Sefárdicos do Kurdistão, onde chega a tingir 53%.  Este fenómeno não é resultante da ausência da enzima mas o resultado da existência de variantes da mesma.

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 A reacção catalisada pela G6Pdesidrogenase leva à formação de 6fosfogluconolactona que é o primeiro passo do shunt das pentoses.  GSSG-Glutationa redutase  GPX-Glutationa peroxidase
G6P NADP GSSG Reductase GSH GPX GSSG 6Pgluconolactona NADPH

Xenobiótico reduzido

Xenobiótico

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 Por intermédio desta reacção os glóbulos vermelhos mantêm os níveis de NADP e Glutationa reduzida. Este processo protege a hemoglobina de agentes aoxidantes que iriam originar hemólise.  Numa situação de níveis baixos de NADP e Glutationa reduzida ao tomarem o fármaco primaquina ou expostos a vapores de fenilhidrazina apresentam anemia hemolítica.  Um outro aspecto desta deficiência é o Favismo de que se irá falar com mais pormenor.

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     B-AFECTANDO A DISTRIBUIÇÃO DO XENOBIÓTICO  Deficiência na G6P-desidrogenase Este aspecto é mais importante do que o primeiro, em termos de toxicidade de xenobióticos. A variabilidade da população humana torna a terapia imprevisível e a avaliação de risco para os xenobióticos muito difícil. Numa escala de variabilidade, temos o caso do Paracetamol, que pode ter respostas que variam numa grandeza de dez, em voluntários humanos. O Síndrome de Gilbert está associado à glucuroniltransferase reduzida que reduz a capacidade de conjugação de xenobióticos com a bilirrubina.

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 A Síndrome de Gilbert é muito frequente e ocorre entre 5 a 7% da população. É causada por uma mutação no gene UGT-1A1, localizado no locus 2q37 (sendo a mutação mais freqüente a (TA)7TAA, que está presente em 36% dos africanos e 7% dos asiáticos). Como resultado da mutação (que tem mecanismos variados de herança), a actividade da enzima UDP-glucuroniltransferase está diminuida em diferentes graus (o que faz com que a síndrome se manifeste diferentemente de pessoa para pessoa), mas geralmente em torno de 25% do normal, reduzindo a transformação da bilirrubina indireta (não conjugada) em bilirrubina direta (conjugada).

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 Fenótipo Acetilador  Um dos mais bem conhecidos factores genéticos que influenciam a distribuição e metabolismo de xenobióticos é o fenótipo acetilador.  É um facto conhecido há mais de trinta anos em xenobióticos que sofrem biotransformação por acetilação.  A substância mais estudada é o fármaco isoniazida que sofre acetilação na sua biotransformação

Factores que afectam o metabolismo que origina a A existência de variações na enzima

    

reacção, na população humana, não segue uma distribuição de Gauss mas a sua interpretação sugere polimorfismo genético. Este fenótipo acetilador pode ser classificado como: 1-Rápido 2-Lento Dependendo da velcidade de acetilação dos xenobióticos. Conhece-se um grande número de fármacos que apresentam perturbações no seu processo de biotransformação como resultado deste fenótipo acetilador.

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 Temos como exemplo da acção do fenótipo acetilador lento a Procainamida que origina Lupús eritmatoso, porque não é rapidamente metabolizada e excretada na sua forma acetilada.
NH2 NHCOCH3

Procainamida CNCCH2NH(C2H 5)2

CNCCH2NH(C2H 5)2

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 As aminas aromáticas podem também sofrer perturbações no seu processo de biotransformação por acetilação devido ao fenótipo acetilador rápido, produzindo fenómenos de mutagénese e carcinogénese.  Factor de Hidroxilação  Na fase I da Biotransformação, verificou-se recentemente que alguns passos de oxidação podem estar perturbados geneticamente.

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 Verificou-se que numa família, o anticonvulsivante Fenilhidantoína que normalmente é metabolizado por hidroxilação aromática e excretado no seu conjugado com ácido glucurónico, não sofre o primeiro passo rapidamente mantendo-se na circulação sanguínea e originando nistagmus (movimento não controlado dos olhos), ataxia (falta de coordenação dos movimentos) e disartria (dificuldade em articular as palavras).

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 Metabolismo do Alcool  Um outro metabolismo que é variável na população humana é o do alcool. A população humana dos Índios Canadianos é muito mais susceptível do que a Caucasiana.  A velocidade de metabolização nos primeiros é de 0,101g/kg/h e nos segundos 0,145g/kg/h.  Esta situação parece dever-se a variantes da alcool desidrogenase.

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 Actividade da Esterase  As reacções de hidrólise sofrem influência genética como é o caso da enzima plasmática, pseudocolinesterase que inactiva o fármaco Succinilcolina, transformando em duas moléculas de colina e uma de ácido succínico.
O O

(CH3)3N+(CH2)2-C-(CH2)2-C-O-(CH 2)2 N+(CH3 )3 Succinilcolina Colina

Colina

COOH(CH2)2COOH Ácido succínico

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 5-FACTORES AMBIENTAIS  Há vários factores ambientais que podem influenciar a distribuição de um xenobiótico, aumentando ou diminuindo sua toxicidade.  Quando os sistemas enzimáticos ficam sujeitos a um grande número de xenobióticos contaminantes do ambiente, como pesticidas, aditivos alimentares e produtos libertados nos locais de trabalho, produzem-se modificações enzimáticas que promovem alterações metabólicas que podem conduzir a situações de toxicidade.

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 6-CONDIÇÕES PATOLÓGICAS

 A absorção de xenobióticos nos sistemas gastro-intestinal e pele podem ser alterados por síndromes de mal formação.  A distribuição de um xenobiótico, quando absorvido, pode ser influenciada pelas proteínas que o transportam e que podem estar reduzidas numa situação de doença.

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 A anestesia por Tiopental pode ficar anormalmente prolongada, por diminuição da albumina plasmática, devido a doença crónica do fígado.  Doenças no fígado são um factor potencial de anomalias na distribuição e metabolismo de xenobióticos

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 7-EFEITOS HORMONAIS  Para além das hormonais sexuais, outras hormonas influenciam a distribuição e metabolismo de xenobióticos.  No caso de perturbações na produção de insulina, os diabetes podem induzir modificações na proporção dos isoenzimas, no fígado.  As hormonas do pâncreas, da tiróide e da pituitária, influenciam directamente a resposta do fígado à metabolização de xenobióticos.

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 8-IDADE  Sabe-se que capacidade de metabolização de xenobióticos se mdifica com a idade.  Com a idade, a capacidade de transporte proteico diminui e o organismo torna-se menos eficiente na eliminação de substâncias que passam a apresentar toxicidade.  Por exemplo o fármaco Lidocaína, que num recémnascido está ligada a proteína numa proporção de 20%, num adulto essa proporção atinge 70%.

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 A barreira sangue-cérebro modifica-se com a idade, por exemplo a morfina é três a dez vezes mais tóxica em ratos recémnascidos do que em ratos adultos.  A quantidade de água extracelular no corpo é também um factor que varia com a idade e que tem influência na distribuição de xenobióticos solúveis na água.  Um grande número de enzimas ligadas aos processos de biotransformação apresentam concentrações diferentes com a idade, sendo muitas vezes quase inexistentes nos recémnascidos e apresentando valores elevados nos adultos.

Factores que afectam o metabolismo  9-STRESS
 Por definição o Stress é o conjunto de reacções do organismo a agressões de ordem física, psíquica, infecciosas e, outras, capazes de perturbar a homeostase ou equilíbrio orgânico.  Por exemplo o stress devido ao frio faz aumentar a hidroxilação de compostos aromáticos, o mesmo acontecendo com o ruído intenso.

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 As enzimas mono-oxigenases microsomais têm um ritmo diurno, nos ratinhos e ratos, com o máximo de actividade no início da fase escura, já que são animais de vida nocturna. Nos animais com vida diurna estas enzimas têm um máximo de actividade no início da fase luminosa.

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 10-DIETA  A influência da dieta na distribuição e metabolismo de xenobióticos apresenta muitos factores a ter em linha de conta.  A presença na dieta de aditivos e contaminantes pode influenciar por inducção ou inibição um grande conjunto de sistemas enzimáticos.

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 Os caucasianos cuja dieta principal é carne têm uma maior capacidade de eliminação do fármaco antipirina do que os asiáticos vegetarianos.  A falta de proteínas é um dos aspectos mais bem estudados na distribuição de xenobióticos.  A metabolização por N-demetilação do fármaco Etilmorfina em ratos alimentados com uma dieta com 5% de proteínas é < 1 nmol de HCHO/100g/10min, enquanto com numa dieta contendo 20% de proteína a metabolização do mesmo fármaco sobe para 10,5 nmol de HCHO/100g/10min.

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 A acção carcinogénica das aflotoxinas diminuie com a diminuição da proteína na dieta.  A deficiência em gordura na dieta, também origina perturbações na acção das enzimas da Fase I do processo de biotransformação.  Deficiências de minerais e de vitaminas na dieta levam também a perturbações no metabolismo de xenobióticos.  A diminuição de hidratos de carcono não parece ter um grandee significado nestes mecanismos.

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 11-ESPECIFICIDADE DE ORGÃOS E TECIDOS  A distribuição, localização e em algns casos o metabolismo de xenobióticos pode depender das características de certos tecidos ou orgãos.  Há bastantes exemplos de organotropia em toxicologia mas o mecanismo que nesse orgão torna tóxico o composto não é conhecido.

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 A 6-hidroxidopamina é selectivamente tóxica para o os terminais do nervo Simpático. A semelhança deste composto com a nor-adrenalina e a dopamina fá-lo actuar como se delas se tratasse.  Uma vez localizado na sinapse a 6-hidroxidopamina destrói todos os terminais nervosos do sistema simpático, pensa-se por transformação num derivado p-quinona

HO

CH 2CH2NH 2 OH

O

CH 2CH2NH 2 O

HO

HO

6-Hidroxidopamina

Derivada de p-quinona

HO HO CH 2CH2NH 2 HO CHCH2NH 2

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Certos carcinogéneos têm especificidade para certos orgãos e tecidos, como é o caso do trans-4-dimetilaminoestilbeno, que induz tumores no tracto do ouvido, ou a hidrazina que causa tumores nos pulmões. Os orgãos que têm esta capacidade de se ligarem a compostos que vão induzi-lhes toxicidade diz-se que apresentam capacidade de reserva funcional.

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 12-DOSE  Como se viu no conceito Dose-Efeito, a dose é o maior factor de risco de toxicidade de um xenobiótico. O tamanho da dose pode influenciar a distribuição do composto. Uma dose elevada pode ficar mal distribuida e permanecer no local de administração como num depósito.  Uma grande dose de um composto administrado oralmente, pode não ser absorvida, dependendo da relação entre a absorção e o time de trânsito no tracto gastro-intestinal.

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 Logo que o composto tóxico é absorvido , a saturação da sua ligação às proteínas plasmáticas pode levar a uma situação de toxicidade, pois o excesso do tóxico já não tem possibilidade de ligação e acumula-se, excedendo o deu limite de toxicidade.

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 13-INDUÇÃO ENZIMÁTICA  A indução enzimática é o aumento de produção de uma enzima, ou da velocidade dos processos enzimáticos, devido à presença de um indutor que age por activação do gene responsável pela síntese da enzima.  Um grande número de enzimas envolvidas no metabolismo de substâncias estranhas aos organismos sofrem indução.

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 O resultado da indução enzimática é o aumento da quantidade de enzimas porque a indução origina a síntese de “novo” de proteínas.  Um grande número de substâncias têm manifestado uma acção indutiva, sendo na sua maioria substâncias orgânicas lipofílicas. As mais importantes moléculas com efeitos indutores são os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (PAH), os bifenilos policlorados (PCB), dioxinas e os barbitúricos.  Um dos mais potentes indutores é o TCDD (tetraclorodibenzo-dioxina)

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 A indução pode modificar a proporção de isoenzimas de uma enzima. Por exemplo o fenobarbital pode induzir a concentração dos Citocromos P450 três vezes no fígado e dos seus isoenzimas 70 vezes.  Os barbitúricos podem causar por efeito indutivo:  1-Aumento do rectículo endoplasmático liso  2-Aumento do fluxo de sangue no fígado  3- Aumento do fluxo biliar  4-Aumento da síntese proteica  5-Aumento do tamanho do fígado  6-Aumento da síntese de fosfolípidos

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7-Aumento do conteúdo da célula em Citocromo P450 8-Aumento em NADPH da CYT P450 redutase 9-Aumento das glucuronosil transferases 10-Aumento das glutationa transferases 11-Aumento das epóxido hidrolases 12-Ocorrência da indução do CYT P450 na área centrilobar do fígado.  No caso dos PAH não há influência sobre os fluxos sanguíneo e da bílis, há um menor aumento do tamanho do fígado e a indução do CYT P450 é também feita fora da área centrilobar do fígado. Não há aumento da síntese de fosfolípidos e a síntese das proteínas fica ligeiramente aumentada. Outras enzimas sofrem a acção indutiva dos PAH mas a NADPH CYT P450 redutase não é actuada.      

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 Com os indutores do tipo Clorofibratos (hipolipidémicos) que diminuem a síntese de colesterol, dá-se a proliferação dos perroxissomas e a indução de uma forma particular do CYT P450 envolvido no metabolismo de ácidos gordos. Outras enzimas envolvidas no metabolismo de lípidos como as carnitina aciltransferases e catalases sofrem aumento.  A acção dos indutores depende de vários factores:  A- Extrínsecos, como a dose e duração do contacto com o indutor  B-Intrínsecos como a idade, o sexo, a espécie e tipo de tecido exposto à sua acção.

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 No caso do CYT P450 os mecanismos de indução devem ser considerados tendo em conta os tipos de indutores. Como a indução origina um aumento de síntese proteica esta pode dar-se por vários mecanismos:  1-Aumento da síntese do mRNA ou do precursor rRNA  2-Aumento da estabilidade do mRNA ou rRNA  3-Diminuição da degradação do grupo hémico  4-Diminuição da degradação da apoproteína  5-Aumento do transporte de RNA  6-Efeitos na polimerase do DNA dependente do RNA

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 A detecção do efeito indutivo pode ser observada de vários modo:  1-Diminuição do tempo de semi-vida de um biocomposto  2-Diminuição da concentração de um biocomposto no plasma  3-Mudanças na proporção de metabolitos  4-Mudanças no efeito farmacológico de um medicamento  Ex: aumento do tempo de sono por acção de um barbitúrico  5-Mudança no efeito tóxico  6-Aumento no plama da γ -glutamil transferase  7-Aumento da excreção urinária do ácido D-glucárico  8-Aumento da excreção urinária do 6-β -hidroxicorticol nos humanos

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 INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Contrariamente ao que se passa na indução a inibição requer normalmente uma única dose. A interacção entre diferentes tipos de xenobióticos ambientais e fármacos pode ter consequências muito mais significativas em termos de inibição enzimática do que de indução. A inibição pode causar diminuição, aumento ou nenhuma modificação da toxicidade de um composto estranho ao organismo. A inibição, em senso lato, pode ser definida como uma diminuição da actividade de uma enzima in vivo ou in vitro, causada pela presença de uma substância estranha.

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       A inibição pode dividir-se em vários tipos: A-Formação de complexos B-Inibição competitiva por duas substâncias diferentes ao mesmo centro activo C-Destruição da enzima D-Síntese reduzida da enzima E-Efeitos alostéricos F-Falta de cofactores

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 A-Formação de complexos  Há um grande número de substâncias que formam complexos estáveis com o CYT P450, tais como piperonil butóxido (insecticida sinergético de toxicidade IV)

CH3(CH23OCH2CH2OCH2CH2OCH2 CH3(CH2)2

O O

Piperonil butóxido IUPAC 5-[2-(2-butoxietoxi)etoximetil]-6-propil-1,3-benzodioxol

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 A triacetiloleandomicina (antibiótico de origem bacteriânica), a anfetamina (estimulante do sistema nervoso central que origina dependência)

Anfetamina IUPAC-2-fenil-1-propanamina Triacetiloleandomicina

NH 2

Factores que afectam o metabolismo
 B-Inibição competitiva  Dois compostos que sejam metabolizados pela mesma enzima podem competitivamente inibí-la. Temos como exemplo o tratamento do envenenamento com metanol usando como competidor o etanol para a enzima alcool dehidrogenase.

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 C-Destruição da enzima  Os derivados halogenados alcanos, compostos com duplas e triplas ligações Carbono-Carbono podem destruir a CYT P450. Nesta inibição designada por “Inibição suicida” é o produto da reacção que destrói a enzima.  Como exemplos desta acção temos o cloreto de vinilo (monómero do PVC) e o fluoroxeno (gás anestésico)

Cloreto de vinilo

CH=C

Cl

Fluoroxeno (éter trifluoretilvinilico )

F3C

O

CH2

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 D-Efeitos alostéricos  Quando o Monóxido de carbono interage como competitivo do oxigénio para a hemoglobina origina uma modificação alostérica que afecta a ligação deste último.  E-Falta de Cofactores  A diminuição da glutationa no fígado por compostos como o maleato de dietilo ou a inibição da sua síntese pela butionina sulfoximina diminuem a possibilidade de um animal conjugar compostos estranhos por esta via.

Maleato de dietilo

COOCH 2CH3 COOCH 2CH3

butionina sulfoximina

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 As duas maiores vias de eliminação de paracetamol, a sulfatação e a glucuronidação são inibidas pela salicilamida, auentando muito a toxicidade do primeiro.

Paracetamol

Salicilamida

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