Introducción

 El desequilibrio entre ingesta y gasto
energético, que origina la obesidad
está influenciado por una
predisposición genética además de las
posibles interacciones con el estilo de
vida (dieta, actividad física, etc.).


La regulación del peso corporal
constituye un proceso dinámico y
complejo controlado por múltiples
genes que afectan a mecanismos
fisiológicos.
Aspectos genéticos de la obesidad infantil
Vol. VI - Nº 1. enero-mayo 2003
Introducción
 La obesidad es el
resultado de un balance
energético positivo,
mantenido a lo largo del
tiempo, que se
caracteriza
fundamentalmente por
un depósito excesivo de
grasa en el tejido
adiposo
Aspectos genéticos de la obesidad infantil
Vol. VI - Nº 1. enero-mayo 2003
La Epidemia del Siglo XXI
 La prevalencia está aumentando de forma
alarmante en todo el mundo y en todas las edades.

 Las complicaciones aparecen cada vez antes, son ya
visibles en niños y adolescentes: problemas
psicológicos, de adaptación social, ortopédicos,
hiperlipidemia, hipertensión, apneas del sueño...

 más de un billón de adultos con sobrepeso, y al menos
300 millones de ellos son obesos.
Revista Pediatría de Atención Primaria
Volumen XI. Suplemento 16, 2009
Epidemiologia
 México, las tasas de
obesidad son
intermedias (18.6% en
hombres y 28.1% en
mujeres.

 La evidencia científica
actual indica que los
factores genéticos
están involucrados en
el desarrollo de
obesidad en
aproximadamente 30
a 40%
Epidemiología y genética del sobrepeso y la obesidad. Perspectiva de México en el contexto mundial.
Vol. 65, noviembre-diciembre 2008, p. 421-430.
Prevalencia de Obesidad
Estudio CARMELA (Cardiovascular Risk factor Multiple Evaluation in Latin America),
Genetica de la Obesidad
 El componente genético resulta ser el factor
determinante de algunos síndromes congénitos y
supone un elemento de riesgo para distintas
enfermedades como la obesidad.


 Los estudios de segregación de núcleos familiares, de
individuos adoptados y entre gemelos, así como de
ligamiento y asociación genética, corroboran la
afirmación de que el riesgo de obesidad es mayor en
los descendientes de personas obesas

Genética de la obesidad en humanos: rumbos de investigación.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
Genética de la Obesidad
 enfermedades monogénicas de transmisión
mendeliana también indican que la obesidad
puede ser un rasgo característico compañante
en enfermedades:
 Autosomico-dominantes (Prader-Willi, Schinzel),
 Autosomico-recesivas (Bordet-Bield, Ahiston, Cohen)
 ligadas al cromosoma X (Wilson-Turner).
Genética de la obesidad en humanos: rumbos de investigación.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
Genética de la Obesidad
Genética de la obesidad en humanos: rumbos de investigación.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
IMC
Etiologia
Genes
Monogenicos Genes susceptibles
Tasa metabólica Cultura

Ejercicio Ingesta energetica
Factores ambientales
Obesidad y genes
VOX PAEDIATRICA, 10,2 (40-45), 2002
Causas potenciales de obesidad por alteraciones de
genes que se expresan en el tejido adiposo.
Genética de la obesidad en humanos: rumbos de investigación.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
Genes implicados en el metabolismo
energético
 Genes intervienen en el
mantenimiento estable
del peso y la grasa
corporal a través de:

1. péptidos y monoaminas
involucrados en la regulación
del apetito,
2. variaciones individuales en el
metabolismo basal, efecto
térmico de los alimentos o
actividad física espontánea,
3. utilización metabólica
específica de nutrientes
energéticos y
4. procesos de diferenciación y
metabolismo de los adipocitos
Genética de la obesidad en humanos: rumbos de investigación.
Rev Esp Obes 2004; 2 (6): 351-362
Genes implicados en el control del balance
energético
Nutrigenómica y obesidad.
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 48, Nº 2, 2004, 36-48
 Los genes más frecuentemente identificados
con variantes asociadas con fenotipos de
obesidad, en la mayoría de las poblaciones,
entre ellas la mexicana, son el del
 receptor adrenérgico beta 3 (ADRB3),
 receptor de la leptina (LEPR) y el del receptor activado
por proliferadores de peroxisoma gamma (PPAR-G),
 Lo que sugiere que, independientemente de la
raza, estos genes tienen un impacto importante
sobre el desarrollo de la obesidad.
Chen L, Velasco-Mondragón HE, Lazcano-Ponce E, Collins, A, Shugart YY. Effect of the peroxisome proliferators-activated receptor
(PPAR) gamma 3 gene on BMI in 1 210 school students from Morelos, Mexico. Pac Symp Biocomput. 2006; 11: 467-77.
N Engl J Med 2010;363:2339-50. december 9, 2010
N Engl J Med 2010;363:2339-50. december 9, 2010
Regulación de la ingesta
Los mecanismos de control de ingesta son extremadamente complejos e
implican una respuesta a la necesidad de nutrientes que tiene el organismo.
ALIMENTACIÓN
Señales que modulan la ingesta
Se dividen en tres grupos:
Señales sensoriales
Señales del tubo digestivo
Señales postprandiales
Señales reguladoras energéticas
Todas las señales alcanzan
centros nerviosos superiores
e informan al Hipotálamo.

El control de ingesta depende
de núcleos cerebrales
destacando:

Núcleo hipotalámico
paraventricular
Núcleo ventromedial
Hipotálamo lateral
Núcleo arqueado
Señales orexígenas
En las señales del apetito
participan
neuromoduladores,
neurotransmisores,
vías y receptores, algunos
ejemplos son:

 Neuropéptido Y (NPY)
 Grelina
 Galanina
 Péptidos opioides endógenos
 MCH
 Orexinas
 Ácido g-amino butírico

Dentro de las señales anorexígenas
están:

•Leptina
•CART
•Péptidos de la familia CRH
•Neurotensin
•GLP-1
•Melacortina
•Proteína agouti

Leptina
 Leptina, del griego
leptos, que
significa delgado,
 Douglas Coleman
(del Laboratorio
Jackson en Maine)
y Jeffrey Friedman
(de la Universidad
de Rockefeller),
por la
identificación y
aislamiento de la
leptina.

Leptina
 Proteína de 167 aa con una secuencia
señal de 21 aa que se divide antes de
pasar al torrente sanguíneo.

 Sigue un patrón de secreción pulsátil con
una duración de 30 min. Relacionado con
el patrón de secreción de ACTH y cortisol.

 Las concentraciones son más altas en
mujeres que en varones lo que provoca la
diferencia de depósitos subcutáneos más
abundante en el sexo femenino que
expresa más leptina que la abdominal;
 efecto inductor de los estrógenos y
represor de los andrógenos.
Leptina
 El gen ob está en el cromosoma 7.

 Leptina se secreta en el tejido adiposo, placenta, tejidos fetales, estómago,
músculo esquelético y cerebro.

 El ayuno disminuye concentraciones de la hormona y la sobrealimentación el
aumento sin cambios, evidentes en el sistema adiposo.

 L a estimulación adrenérgica inhibe la expresión de leptina y el SNS media la
supresión ante estímulos como el frío, Tabaco y el ejercicio.

 Los glucocorticoides aumentan la expresión tanto e Humanos como en
ratones.
Leptina
 La leptina está sujeta a regulación por citocinas como el TNF-α,
IL-1 y LIF.

 Los estrógenos aumentan su producción y la testosterona la
disminuye. La hormona tiroidea influye también.

 El receptor OB-R tiene varias isoformas OB-Ra, b,c,d y e.

 La isoforma b está detectada en el cerebro, plexo coroideo,
hígado, corazón, pulmón, intestino, testículos, ovarios, útero,
bazo, tej. adiposo, músculo esquelético, estómago, piel, hueso,
vejiga y suprarrenales.

 Está implicada en la regulación de la presión arterial,
hematopoyesis, reproducción, inmunidad, angiogénesis y
regulación de la ingesta.
Leptina
Las mutaciones del gen ob causan obesidad extrema desde edades
tempranas.
La primera familia de origen paquistaní era a causa de una deleción de un
nucleótido en el codón 133 originando una proteína que sufría degradación
antes de ser secretada.
La segunda familia, tres hermanas con splicing del exón 16 provocando un
receptor truncado capaz de unirse a leptina pero no de transducir la señal.
Mutaciones del gen Leptina
Mutaciones en el Receptor de la Leptina
Grelina
 Péptido de 28 aa, liberador de la hormona
de crecimiento. Posee un fuerte poder
orexígeno.

 La inmunorreactividad de ésta se ubica en
el fundus gastrico contribuyendo a las
señales de saciedad desencadenas por la
Ingesta, a corto y largo plazo.

 En ayuno está elevada, su administración
provoca hiperglucemia.

 En obesos se encuentra disminuida y la
mutación Arg51Gln está asociada a la
disminución de la hormona y por lo tanto
a la obesidad, hipertensión y diabetes.


Neuropéptido Y
 Compuesto por 36 aa, está
expresado en el núcleo arqueado del
hipotálamo.

 Potente estimulador del apetito que
se ve aumentado durante el ayuno.

 Receptores principales son el Y1 y Y5

 Interviene en la reproducción e
influye sobre el sistema circulatorio

 Los ratones carentes de los
receptores desarrollan obesidad pero
en humanos las mutaciones de los
receptores y/o en NPY no se
relaciona con la obesidad.

Neuropéptido Y
Orexina
 Son de dos tipos OX1R y OX2R,
se expresan en neuronas
situadas lateralmente del
hipotálamo.

 Codificadas por el gen prepo-
orexina que es regulado por la
leptina y la glucemia.

 En ratones los que carecen de
ella
 son obesos y presentan
narcolepsia por lo que ésta
hormona también está implicada
en el sueño.

AgRP
(el péptido relacionado agouti)
 Expresado en el núcleo
arqueado, estimula el apetito y
la ganancia de peso corporal.

 Su expresión se suprime con
leptina

 También se encuentra en la
circulación sanguínea con
concentraciones elevadas en
obesos

 El polimorfismo A67T en el
tercer exón del gen que
codifica el AgRP en humanos
no está asociado a fenotipos de
obesidad o diabetes.
POMC
(Proopiomelanocortina)
 Proopiomelanocortina es una
prohormona peptídica expresada en
cerebro.

 Intervienen en funciones
adrenocorticales, sistema inmune, SNC,
SNP, pigmentación y regulación de
reservas energéticas.

 Inhibe el apetito tras su unión al receptor
MC3R Y MC4R.

 Las mutaciones de MC4R provocan
fenotipos de obesidad mórbida en
edades tempranas.
Mutaciones del gen POMC
MCH (melanin-concentrating hormone)
Neuropéptido con acción orexígena, su concentración se eleva en
el ayuno y en ratones obesos.

Los antagonistas de la MCH disminuyen el apetito causando
efectos antidepresivos y ansiolíticos.

Las alteraciones genéticas en MHC pueden afectar el apetito y
peso corporal en humanos.
CART
(transcrito regulado por cocaína y anfetamina)
 Su gen se localiza en el
cormosoma 5 y codifica la pt. de
116 aa.

 Neuropéptido que se expresa en
Cerebro, reduce el apetito e
induce a la pérdida de peso.

 También se localiza en SNS
regulando
 termogénesis, gasto energético,
comportamiento locomotor y en
respuesta al estrés.

 La mutación Leu34Phe produce
un genotipo obeso y disminución
del gasto energético.
Regulación del gasto energético
Para la supervivencia un factor importante es la capacidad de mantener
un continuo suministro de energía a pesar de las fluctuaciones en la
cantidad
de energía disponible en el entorno.
Organismos
superiores
Almacenan
energía
Triglicéridos
Tejido
adiposo
El gasto energético se compone de:

Metabolismo basal

Efecto termogénico de los alimentos

Efecto térmico del ejercicio

Termogénesis adaptativa
PPARs
Son factores de transcripcion que dependen de un
ligando perteneciente a la superfamilia de receptores
nucleares de hormonas.

Sus ligandos naturales son los ácidos grasos y
productos de su metabolismo por lo que traducen
estímulos nutricionales, metabólicos y
farmacológicos en cambios en la expresión génica.

Participan en la homeostasis energética a traves de
acciones reguladoras sobre el metabolismo lipídico y
glucídico, procesos inflamatorios, procesos tumorales,
procesos de reproducción y desarrollo embrionario.
PPARa
Desempeña un papel importante en la b-oxidación de ácidos grasos y su
expresión es abundante en los tejidos con elevado catabolismo de los mismos.

Reducen las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas ricas en triglicéridos
con aumento de las HDL.

Reprimen la expresión de moléculas de adhesión inducidas por citocinas,
inhiben proliferación de células del músculo liso vascular y la concentración de
proteínas de la fase aguda y aumentan el transporte inverso de colesterol en
macrófagos.
PPARd
 Se expresa en multitud de
tejidos.

 Participan en el desarrollo de
algunos tumores,
diferenciación de células del SN
y en procesos inflamatorios
además de la regulación del
peso corporal.

 El gen que codifica a la PPARd
se ha encontrado en algún
polimorfismo que afecta las
concentraciones plasmáticas de
colesterol.