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Validación de Procesos

Rebeca Rodríguez
Experto Nacional en
Medicamentos, FDA

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 2
Temario
 Requisitos Regulatorios
 Referencias de Validación
 Definiciones
 Elementos de Validación
 Tipos de Validación
 Métodos Estadísticos y Herramientas
para Validación
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Temario
 Resumen
 Acrónimos
 Referencias
Requisitos Regulatorios
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Requisitos Regulatorios
 21 CFR 211.110(a) – “Tales
procedimientos de control se deben
establecer para monitorear la
producción y validar el desempeño de
aquellos procesos de fabricación que
puedan ser responsables de causar
variabilidad en las características del
material en-proceso y el producto
farmacéutico.”
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Requisitos Regulatorios
 21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán
y seguirán procedimientos escritos
apropiados, diseñados para prevenir la
contaminación microbiológica de
productos farmacéuticos que
pretendan ser estériles. Tales
procedimientos incluirán la validación
de cualquier proceso de esterilización.”
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Requisitos Regulatorios
 211.68 Equipo automático, mecánico y
electrónico
 211.100 Procedimientos escritos;
desviación
 211.165 Pruebas y autorización para la
distribución
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Requisitos Regulatorios
 Ingredientes activos (APIs)
– La sección 501(a)(2)(B) del Acta de
FDA (FD&C Act) requiere que todas las
drogas (medicamentos) sean
fabricados, procesados, empacados y
almacenados de acuerdo con las
buenas prácticas de manufactura
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Requisitos Regulatorios
 Ingredientes activos (APIs)
– La definición de “droga” en el Acta
incluye los ingredientes activos
– Las regulaciones de BPM (21 CFR 210
y 211) aplican solamente a la
preparación de productos
farmacéuticos
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Requisitos Regulatorios
 Ingredientes activos (APIs)
– En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A
la guía oficial para la fabricación de
ingredientes activos
– No son requisitos legales

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Requisitos Regulatorios
 Ingredientes activos (APIs)
– Los procesos de fabricación de
ingredientes activos se deben validar,
pero las expectativas difieren en
algunos aspectos de aquellas para
productos farmacéuticos

Referencias de
Validación
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Referencias de Validación
 Pauta en Principios Generales de
Validación de Proceso (FDA, Mayo
1987)*
– Define los principios generales que FDA
considera como elementos aceptables de
validación de proceso para la preparación
de medicamentos humanos y
veterinarios.
– No son requisitos legales
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Referencias de Validación
 Orientación de Validación de Proceso
(GHTF, Junio 29, 1999)^
– Suministra guía sin compromiso para las
autoridades regulatorias para uso en la
regulación de dispositivos médicos.
– Suministra sugerencias generales de las
formas como los fabricantes pueden
prepararse para y realizar las validaciones
de proceso.
Definiciones
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Definiciones
 Calificación de Instalación (IQ):
Establecer por evidencia objetiva que
todos los aspectos claves del equipo
de proceso y la instalación de sistemas
auxiliares cumplen con las
especificaciones aprobadas del
fabricante, y las recomendaciones del
abastecedor del equipo son
consideradas de manera apropiada.^
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Definiciones
 Calificación Operacional (OQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva los límites de control de
proceso y los niveles de acción que
resultan en un producto que cumpla
con todos los requerimientos
predeterminados.^
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Definiciones
 Calificación de Desempeño (PQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva que los procesos, bajo
condiciones anticipadas, producen de
manera consistente un producto que
cumple con todos los requerimientos
predeterminados.^
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Definiciones
 Validación: Establecer evidencia
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso específico producirá
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
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Definiciones
 Validación de Procesos: Establecer
por medio de evidencia objetiva que
un proceso produce de manera
consistente un resultado o que un
producto cumple con los
requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
 Validación Prospectiva: Validación
conducida antes de la distribución de
un producto nuevo, o producto hecho
bajo un proceso de fabricación
revisado, donde las revisiones pueden
afectar las características del
producto.*

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Definiciones
 Validación Retrospectiva:
Validación de un proceso para un
producto ya en distribución basada en
datos acumulados de producción, de
prueba y de control.*
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Definiciones
 Protocolo de Validación: Un plan
escrito que indica cómo la validación
será conducida, incluyendo los
parámetros de prueba, las
características del producto, equipo de
fabricación, y puntos de decisión en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.*
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Definiciones
 Protocolo de validación de
proceso: Un documento que indica
como se realizará la validación,
incluyendo parámetros de prueba,
características de producto, equipo de
fabricación, y puntos de decisión en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.^
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Definiciones
 El “peor caso”: Un conjunto de
condiciones que abarcan
circunstancias y límites de proceso
superiores e inferiores, incluyendo
aquellos dentro de procedimientos
operacionales estándar, que plantean
la mayor oportunidad de fallo de
proceso o producto en comparación
con condiciones ideales.*
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Definiciones
 ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Diseño (DQ): verificación
documentada de que el diseño propuesto
para las facilidades, equipo o sistemas es
adecuado para el propósito intencionado
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Definiciones
 ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Instalación (IQ):
verificación documentada de que el
equipo o sistemas, como instalados o
modificados, cumplen con el diseño
aprobado, las recomendaciones del
fabricante y/o los requerimientos del
usuario
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Definiciones
 ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Activos)
– Calificación Operacional (OQ): verificación
documentada de que el equipo o
sistemas, como instalados o modificados,
ejecutan como intencionado a través de
los rangos de operación anticipados
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Definiciones
 ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Desempeño (PQ):
verificación documentada de que el
equipo y los sistemas auxiliares, al
conectarlos, pueden ejecutar efectiva y
reproduciblemente basado en las
especificaciones y método de proceso
aprobado
Elementos de Validación
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Elementos de Validación
 Validación: Establecer evidencia
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso específico producirá
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
*Pauta de Validación de FDA
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Elementos de Validación
 Los tres componentes de ésta
definición incluyen:
– Evidencia documentada
– Reproducibilidad
– Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados

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Elementos de Validación
 Evidencia documentada
– Incluye los experimentos, datos y
resultados analíticos que apoyan la
fórmula maestra, las especificaciones de
producto en-proceso y terminado, y el
proceso de fabricación aprobado.



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Elementos de Validación
 Reproducibilidad
– Se deben fabricar múltiples lotes (por lo
menos tres) de tamaño comercial para
demostrar que el proceso es
reproducible.
– ¿Se demuestra reproducibilidad
solamente demostrando que los lotes de
validación cumplen con las
especificaciones del producto?

Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
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Elementos de Validación
 Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
– Los controles para producto en-proceso y
las especificaciones para el producto
farmacéutico deben haber sido
establecidas durante el desarrollo del
proceso y del producto.

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Elementos de Validación
 Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
– Especificaciones, tales como dureza y
tamaño de partícula, deben establecerse
previo a la validación del proceso y deben
incluirse en el protocolo de validación.
– El uso de corridas de desarrollo para
establecer especificaciones y validar el
proceso a menudo causa problemas.

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Elementos de Validación
 La validación de un proceso es el
mecanismo o sistema usado por el
fabricante para planear, obtener
datos, registrar datos, e interpretar
datos.
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Elementos de Validación
 Esas actividades caen en tres fases:
1) una calificación inicial del equipo usado
y la disposición de los servicios necesarios
-también conocida como calificación de
instalación (IQ);

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Elementos de Validación
 Esas actividades caen en tres fases:
2) una demostración de que el proceso
producirá resultados aceptables y
establecerá limites (en el peor de los
casos) de los parámetros del proceso -
también conocida como calificación
operacional (OQ); y

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Elementos de Validación
 Esas actividades caen en tres fases:
3) establecimiento de la estabilidad del
proceso a largo plazo - también
conocida como calificación de desempeño
(PQ).
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Elementos de Validación
 Formar equipo multi-funcional
– Aseguramiento de calidad
– Ingeniería
– Fabricación
– Laboratorio
– Servicios técnicos
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Elementos de Validación
 Formar equipo multi-funcional
– Investigación y desarrollo
– Asuntos regulatorios
– Ingeniería clínica
– Compras / planeación

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Elementos de Validación
 Planear el enfoque y definir los
requerimientos
– Plan de Validación Maestro
 procesos que se van a validar
 el programa de las validaciones
 las interrelaciones entre los procesos que se
van a validar
 el tiempo para las revalidaciones
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Elementos de Validación
 Desarrollar el protocolo de validación
– Identificación del proceso que se va a
validar
– Identificación de el (los) producto(s) que
se van a fabricar usando este proceso
– Criterios objetivos y que se pueden medir
para una validación exitosa
– Longitud y duración de la validación

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Elementos de Validación
 Desarrollar el protocolo de validación
– Turnos, operadores, equipo que se va a
usar en el proceso
– Identificación de servicios para el equipo
de proceso y la calidad de los servicios
– Identificación de los operadores y
calificación del operador requerido
– Descripción completa del proceso

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 51
Elementos de Validación
 Desarrollar el protocolo de validación
– Especificaciones relevantes que se
relacionan con el producto, componentes,
materiales de fabricación, etc.
– Cualquier control o condición especial que
se coloque en los procesos precedentes
durante la validación

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 52
Elementos de Validación
 Desarrollar el protocolo de validación
– Parámetros de proceso que se van a
monitorear, y métodos para controlar y
monitorear
– Características de producto que se van a
monitorear y métodos para monitorear
– Cualquier criterio subjetivo usado para
evaluar el producto
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 53
Elementos de Validación
 Desarrollar el protocolo de validación
– Definición de lo que constituye no-
cumplimiento para los criterios que se
pueden medir y los criterios subjetivos
– Métodos estadísticos para recolección y
análisis de datos
– Consideración del mantenimiento y
reparaciones de equipo de fabricación
– Criterios para revalidación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 54
Elementos de Validación
 Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
– Determinar qué se debe verificar / medir
– Determinar cómo se debe verificar /
medir
– Determinar cuanto se debe verificar /
medir, es decir significancia estadística
– Determinar cuando verificar / medir

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Elementos de Validación
 Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
– Definir los criterios de aceptación /
rechazo
– Definir la documentación requerida
– Resolución de discrepancias



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Elementos de Validación
 Calificación de Instalación (IQ)
– ¿Está instalado de manera correcta?
(Considerando los requerimientos del
suplidor del equipo)
– ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares
necesarios para operar correctamente?
– ¿Son estables los sistemas auxiliares?

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Elementos de Validación
 Calificación de Instalación (IQ)
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
variaciones en los sistemas auxiliares?
– ¿Debe estar nivelado el equipo?
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
vibración del equipo?
– ¿Afectan las condiciones ambientales el
desempeño del proceso?
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Elementos de Validación
 Calificación de Instalación (IQ)
– Consideraciones importantes
 Características de diseño del equipo (por
ejemplo, facilidad de limpieza de los
materiales de construcción, etc.)
 Condiciones de instalación (cableado,
servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)
 Calibración, mantenimiento preventivo,
programa de limpieza
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 59
Elementos de Validación
 Calificación de Instalación (IQ)
– Consideraciones importantes
 Características de seguridad
 Documentación del suplidor, dibujos y
manuales
 Documentación del “software”
 Lista de repuestos
 Condiciones ambientales (tales como
requerimientos para cuartos limpios,
temperatura, humedad)


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 60
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– En esta fase los parámetros de proceso
deben ser retados para asegurarse de
que resultarán en un producto que
cumpla todos los requerimientos deifnidos
bajo todas las condiciones de fabricación
anticipadas, incluyendo “el peor de los
casos”.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 61
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– Durante la producción de rutina y el
control de proceso, es deseable medir los
parámetros de proceso y/o características
de productos para permitir el ajuste del
proceso de fabricación en varios niveles
de acción y mantener un estado de
control.
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 62
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– Esos niveles de acción deben ser
evaluados, establecidos y documentados
durante la validación del proceso para
determinar la capacidad del proceso y la
habilidad para evitar acercarse a las
"condiciones del peor de los casos“.
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 63
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– Cuando se comienza el proceso, ¿opera el
equipo como se requiere?
– ¿Conectan y desconectan los relevadores
(“relays”) cuando se alcanzan los valores
establecidos?
– ¿Abren y cierran las válvulas a los valores
especificados?

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 64
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– ¿Están el agua de enfriamiento u otros
fluídos necesarios para el proceso
fluyendo a la velocidad requerida para el
desempeño especificado?
– ¿Suenan las alarmas a los valores
establecidos?
– ¿Se conocen los parámetros de control?
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 65
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– ¿Están los instrumentos que miden los
parámetros calibrados?
– ¿Es el desempeño del equipo estable?
– ¿Se han determinado itinerario y
actividades de mantenimiento del equipo
para el desempeño adecuado a largo
plazo?
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 66
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– En resumen: ¿Opera el proceso dentro de
los límites establecidos?
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 67
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes
 Límites de control de proceso (tiempo,
temperatura, presión, condiciones de
configuración, etc..)
 Parámetros de software
 Especificaciones de materia prima
 Procedimientos de operación de proce
 Requerimientos de manejo de material



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Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes
 Control de cambios de proceso
 Estabilidad y capacidad a corto plazo del
proceso (estudios de latitud y tablas de
control)
 Modos de falla potencial, niveles de acción y
condiciones en el peor de los casos (modo de
falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de
árbol de fallas (FTA))
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 69
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes
 Entrenamiento
 El uso de técnicas estadísticamente válidas
tales como experimentos de muestreo para
establecer parámetros claves del proceso y
experimentos diseñados estadísticamente
para optimizar el proceso se pueden usar
durante esta fase.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 70
Elementos de Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– Prueba en el peor de los casos
 Los parámetros de proceso deben ser
estudiados para asegurar que darán como
resultado productos que cumplan todos los
requerimientos definidos bajo todas las
condiciones anticipadas de fabricación.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 71
Elementos de Validación
 Prueba en el peor de los casos
– ¿Cuáles son las condiciones que pueden
afectar el proceso negativamente?
– Analizar cómo se comporta el proceso
cuando esas condiciones ocurren
– Identificar señales cuando esas
condiciones ocurren
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 72
Elementos de Validación
 Prueba en el peor de los casos
– Entender reacción del proceso cuando se
dan esas condiciones
– Incluir información acerca de “el peor de
los casos” en el plan y los métodos de
control del proceso
– No se ejecuta para determinar
reproduciblidad


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 73
Elementos de Validación
 Prueba en el peor de los casos (Para
procesos dependiente del equipo)
– Diseño de Experimentos
 Límites operacionales
 Límites ambientales
 Cambios en lotes de material
 Cambio de operadores
 Movimiento de equipo de fabricación
 Otros

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 74
Elementos de Validación
 Prueba en el peor de los casos
(Procesos dependientes del personal)
– Fuentes de tensión
 Límites ambientales (comodidad, factores
ergonómicos)
 Fatiga
 Tareas repetitivas
 Otros
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 75
Elementos de Validación
 Prueba en el peor de los casos (Para
sistemas auxiliares)
– Desempeño bajo condiciones de estrés
 Carga máxima que se puede utilizar


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 76
Elementos de Validación
 Calificación de Desempeño (PQ)
– En esta fase el objetivo clave es
demostrar que el proceso producirá de
manera consistente un producto
aceptable bajo condiciones normales de
operación.
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 77
Elementos de Validación
 Calificación de Desempeño (PQ)
– Los estudios del proceso deben simular
las condiciones que se encontrarán
durante la fabricación real.
– Estos estudios deben incluir el rango de
condiciones tal como se define por los
diferentes niveles de acción permitidos en
procedimientos operativos tal como se
establece la fase OQ.
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 78
Elementos de Validación
 Calificación de Desempeño (PQ)
– Los estudios deben repetirse suficientes
veces para asegurar que los resultados
sean significativos y consistentes.
– Los datos de proceso y de producto se
deben analizar para determinar cual es el
rango normal de variación para el
proceso.
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 79
Elementos de Validación
 Calificación de Desempeño (PQ)
– Conocer la variación normal del proceso
es importante para determinar si está
operando en un estado de control y si es
capaz de producir el resultado específico
de manera consistente
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 80
Elementos de Validación
 Calificación de Desempeño (PQ)
– Consideraciones importantes
 Parámetros de producto y proceso y
procedimientos establecidos en OQ
 Aceptabilidad del producto
 Aseguramiento de la capacidad de proceso tal
como se establece en OQ
 Repetibilidad del proceso, estabilidad del
proceso a largo plazo
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 81
Elementos de Validación
 Resultados de OQ y PQ
– Desarrollo de atributos para monitoreo y
mantenimiento continuos.
– Los datos de proceso y de producto
deben ser analizados para identificar y
eliminar o reducir cualquier variación
debida a causas controlables.
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 82
Elementos de Validación
 Causas controlables de variación
– Temperatura
– Humedad
– Variaciones de suministro eléctrico
– Vibración
– Contaminantes ambientales
– Pureza del agua usada en el proceso
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 83
Elementos de Validación
 Causas controlables de variación
– Luz
– Factores humanos (entrenamiento,
factores económicos, tensión, etc.)
– Variabilidad de los materiales
– Desgaste del equipo

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 84
Elementos de Validación
 Informe final
– Resume y presenta todos los protocolos y
resultados
– Deriva conclusiones relacionadas con el
estado de validación del proceso
– Debe ser revisado y aprobado por el
equipo de validación y la administración
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 85
Elementos de Validación
 Mantenimiento de un estado de
validación
– Monitoreo y control
 Investigar causa de tendencias negativas
 Tomar acción correctiva/preventiva
 Considerar revalidación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 86
Elementos de Validación
 Mantenimiento de un estado de
validación
– Cambios en los procesos y/o el producto
se deben evaluar para detectar efecto y
extensión de revalidación considerada
 Procedimientos
 Equipo
 Personal
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 87
Elementos de Validación
 Mantenimiento de un estado de
validación
– Cambios en materia prima
 Ingrediente activo
 Excipientes
– Referirse a guías “SUPAC” de FDA para
ver ejemplos de clasificación de cambios
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 88
Elementos de Validación
 Mantenimiento de un estado de
validación
– Estado de control continuado
 Cambios en la materia prima y/o procesos,
que pasen sin ser detectados, y considerados
en el momento como sin consecuencias (por
ejemplo, un proceso de esterilización).
 La revalidación periódica se debe considerar
para ese tipo de proceso.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 89
Elementos de Validación
 Revalidación
– Evaluación documentada; debe incluir:
 resultados históricos a partir de indicadores
de calidad
 cambios en los productos
 cambios en el proceso
 cambios en el requerimiento externo
(regulaciones o normas)
 otros
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 90
Elementos de Validación
 Revalidación
– Puede no ser tan extensa como la
validación inicial
– Ejemplos para discusión
 Una nueva pieza de equipo
 Cambio en suplidor de materia prima


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 91
Elementos de Validación
 Ejemplos de razones para revalidar
– Cambios en el proceso
– Cambios en el diseño de producto que
afectan el proceso
– Tendencias negativas en indicadores de
calidad
– Transferencia de procesos desde una
instalación a otra
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 92
Elementos de Validación
Validar todos los
pasos de fabricación,
tales como limpieza,
pesadas, medidas,
mezclado, llenado,
empaque y
etiquetado
Validar los pasos de
fabricación críticos
que pueden afectar
la calidad y pureza
del API
Productos
farmacéuticos
APIs
Elementos de Validación
Formas Sólidas Orales
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 94
Elementos de Validación
 Formas Sólidas Orales
– 21 CFR 211.110(a)(3) – Adecuacidad de
la mezcla para asegurar uniformidad y
homogeneidad
– Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage Units
- Stratified In-Process Dosage Unit
Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, FDA, October 2003
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 95
Elementos de Validación
 Pauta de FDA para pruebas de
uniformidad y homogeneidad de
mezcla y unidades de formas sólidas
orales
– Describe los procedimientos para:
 Evaluar la adecuacidad de la mezcla
 Correlacionar los resultados para la mezcla y
las formas orales
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 96
Elementos de Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Describe los procedimientos para:
 Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricación de rutina
– No establece requisitos legales

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 97
Elementos de Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Describe los procedimientos para:
 Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricación de rutina
– No establece requisitos legales

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 98
Elementos de Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Muestreo estratificado
 Muestrear unidades de producto a intervalos
predeterminados y colectar muestras
representativas de puntos específicamente
determinados durante las operaciones de
compresión o llenado que tienen el mayor
potencial para producir resultados de análisis
extremadamente altos o bajos.

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 99
Elementos de Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Los resultados de análisis del muestreo
estratificado se utilizan para:
 Monitorear las partes del proceso que es
responsable por la mayor variabilidad en el
proceso
 Desarrollar un procedimiento de control que
asegure una mezcla adecuada y uniformidad
de contenido en las unidades de producto
terminado
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 100
Elementos de Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Provee recomendaciones sobre cómo:
 Conducir muestreo y análisis de muestras
 Establecer los criterios iniciales para el
muestreo estratificado de unidades de formas
sólidas orales en-proceso y evaluación de
resultados
 Analizar las muestras estratificadas y evaluar
los datos
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 101
Elementos de Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Provee recomendaciones sobre cómo:
 Correlacionar los resultados de la muestra
estratificada con los datos de la mezcla
 Evaluar la uniformidad de la mezcla
 Correlacionar los datos de la muestra
estratificada con los datos de las unidades
terminadas y evaluar la uniformidad de
contenido
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 102
Elementos de Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Provee recomendaciones sobre cómo:
 Probar los lotes de exhibición y de validación
para adecuacidad de la mezcla
 Probar y evaluar los lotes de fabricación
rutinaria
 Informar del uso de muestreo en la aplicación
de droga nueva (NDA, ANDA)

Tipos de Validación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 106
Tipos de Validación
 Prospectiva
– “Validación conducida antes de la
distribución de un producto nuevo, o
producto hecho bajo un proceso de
fabricación revisado, donde las revisiones
pueden afectar las características del
producto.”*
* Pauta de Validación de FDA
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 107
Tipos de Validación
 Prospectiva
– “Validación de procesos prospectiva es
requerida, particularmente para aquellos
productos que han sido introducidos en
los últimos 7 a 8 años, o para aquellos en
los cuales se han hecho cambios de
fabricación.”*
Pauta para Inspección de Formas
Sólidas Orales, Enero 1994
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 108
Tipos de Validación
 Prospectiva
– “La validación de procesos para APIs se
debe completar antes de la distribución
comercial del producto final farmacéutico
fabricado con ese API.”*

ICH Q7A, Agosto 2001
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 109
Tipos de Validación
 Prospectiva (ICH Q7A)
– En general, tres lotes consecutivos con
resultados aceptables (aplica también a la
validación concurrente)
– En algunos casos se pueden necesitar
corridas de proceso adicionales (por
ejemplo, procesos complejos o extensos)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 110
Tipos de Validación
 Retrospectiva
– “Validación de un proceso para un
producto ya en distribución basada en
datos acumulados de producción, de
prueba y de control.”*
– Considerada por FDA de valor antes que
se desarrollaran métodos más científicos
para validar los procesos
* Pauta de Validación de FDA
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 111
Tipos de Validación
 Retrospectiva
– Es posible su uso para validar, en cierta
medida, productos que han estado en el
mercado por varios años sin suficiente
validación prospectiva
– Puede también ser útil para aumentar la
validación prospectiva de productos
nuevos o procesos con cambios

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 112
Tipos de Validación
 Retrospectiva
– No es meramente el repaso de resultados
de prueba de el producto final
– El proceso de fabricación debe ser
específico y el mismo cada vez que se
fabrica un lote
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 113
Tipos de Validación
 Retrospectiva
– Especificidad en:
 Especificaciones de materia prima (incluyendo
tamaño de partícula cuando sea necesario)
 Especificaciones de producto en-proceso
 Características operacionales del proceso
(tiempo, temperatura, humedad y parámetros
de equipo)


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 114
Tipos de Validación
 Retrospectiva
– Especificidad en:
 Instrucciones de fabricación
 Resultados de prueba
– Deben ser resultados numéricos
– En caso de fallos de lotes atribuídos al
proceso, se debe concluir que el proceso
no está validado y no es adecuado.




5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 115
Tipos de Validación
 Retrospectiva (ICH Q7A)
– Excepción para procesos bien
establecidos utilizados sin cambios
significativos a la calidad del API debido a
cambios en:
 Materia prima
 Equipo
 Sistemas
 Facilidades
 Proceso de fabricación






5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 116
Tipos de Validación
 Retrospectiva (ICH Q7A)
– Se puede usar cuando:
 Los atributos críticos de calidad y los
parámetros críticos de proceso se han
identificado
 Se han establecido criterios y controles de
aceptación de producto en-proceso
adecuados







5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 117
Tipos de Validación
 Retrospectiva (ICH Q7A)
– Se puede usar cuando:
 Fallos de proceso/producto son atribuíbles
mayormente a errores de operador o fallos
esporádicos de equipo no relacionado a la
suficiencia del equipo
 Los perfiles de impurezas se han establecido
para el API existente








5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 118
Tipos de Validación
 Retrospectiva (ICH Q7A)
– Los lotes de API deben ser:
 Representativos de todos los lotes
producidos durante el período de revisión,
incluyendo aquellos que fallaron
especificaciones
 Suficiente en número para demostrar la
reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)






5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 119
Tipos de Validación
 Retrospectiva (ICH Q7A)
– Se pueden analizar muestras de retención
para obtener datos para validar
retrospectivamente el proceso.








5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 120
Tipos de Validación
 Concurrente
– Distribución comercial de producto
concurrente con la aprobación de cada
lote de validación
– Puede ser aceptable para:
 Medicamentos “huérfanos”
 Productos con vida útil muy breve
 Productos de uso limitado (por ejemplo,
algunos radiofarmacéuticos)



5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 121
Tipos de Validación
 Concurrente
– FDA evaluará:
 La justificación de la compañía para distribuir
lotes individuales antes de completar los lotes
de validación (incluyendo el desarrollo del
producto y del proceso)
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 122
Tipos de Validación
 Concurrente
– FDA evaluará:
 El protocolo/plan y datos disponibles para
verificar que existen controles y pruebas
adecuadas antes de aprobar cada lote para
distribución, y que proveen para la evaluación
adecuada y oportuna de la validez del
proceso una vez se hayan completado los
lotes de validación


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 123
Tipos de Validación
 Concurrente
– FDA evaluará:
 El programa de la compañía para monitorear
los lotes distribuídos y provisiones para una
respuesta rápida a información que sugiera
que el proceso no está bajo control (fallos de
lotes subsiguientes, problemas de producción
relacionados al diseño o desempeño de
equipo, querellas, etc.)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 124
Tipos de Validación
 Concurrente (ICH Q7A)
– Se utiliza cuando no hay datos
disponibles de corridas de producción
replicadas
 Número limitado de lotes de API producidos
 Lotes de API producidos con poca frecuencia
 Lotes de API producidos usando un proceso
validado que ha sido modificado
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 125
Tipos de Validación
 Concurrente (ICH Q7A)
– Los lotes de API se pueden aprobar y
utilizar en la fabricación de productos
farmacéuticos para distribución comercial
basándose en el monitoreo y prueba
cabal de los lotes de API

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 126
Tipos de Validación
 Monitoreo, evaluación y ajuste
continuo
– Utilizando ciencias farmacéuticas
avanzadas, principios de ingeniería y
tecnologías de control de fabricación
(Tecnologías Analíticas de Proceso,
conocidas por sus siglas en inglés “PAT”)


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 127
Tipos de Validación
 Monitoreo, evaluación y ajuste
continuo
– Para procesos desarrollados y controlados
de esta manera podría no ser necesario
fabricar múltiples lotes de validación
antes de distribuir comercialmente el
producto

Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 129
Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
 Diseño de Experimentos (DOE)
– Un experimento diseñado involucra
cambiar a propósito una o más entradas
(inputs) y medir el efecto resultante en
una o más salidas (outputs)
– Se pueden usar para obtener un
entendimiento de los parámetros críticos
de control
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 130
Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
 Pruebas de Hipótesis
– Se pueden utilizar para determinar si hay
diferencias significativas en los atributos
críticos de calidad (por ejemplo, potencia)
entre múltiples lotes de producto (por
ejemplo, los lotes de validación) por
medio de comparar estadísticamente los
promedios y las desviaciones estándar del
(los) atributo(s) bajo evaluación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 131
Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
 Estudio de Capacidad
– Mide la habilidad del proceso para cumplir
consistentemente con las especificaciones
– Es apropiado para características
medibles en donde los fallos se deben a
las variaciones y a condiciones fuera de
objetivo
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 132
Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
 Refiérase al documento “Orientación
de Validación de Proceso” de la GHTF
para ejemplos adicionales
– Los métodos discutidos son comúnmente
usados por la industria de dispositivos
médicos, pero pueden ser utilizados a
mayor o menor grado por la industria
farmacéutica.
Resumen
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 134
Resumen
 Actividades de Validación
– Formar un equipo multi-funcional para
validación
– Planear el enfoque y definir los
requerimientos
– Identificar y describir los procesos
– Especificar los parámetros de proceso y el
resultado deseado
– Crear un plan maestro de validación

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 135
Resumen
 Actividades de Validación
– Seleccionar los métodos y herramientas
para validación
– Crear protocolos de validación
– Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar
los resultados
– Determinar controles de procesos
continuos
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 136
Resumen
 Actividades de Validación
– Preparar el informe final y asegurar la
aprobación de la administración
– Controlar el proceso de manera continua
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 137
Resumen
 Mantener un estado de validación
– Monitorear y controlar el proceso de
manera continua
– Revalidar según sea apropiado
Acrónimos
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 139
Acrónimos
 FDA – siglas en inglés para la
Administración de Alimentos y Drogas
(Food and Drug Administration)
 CFR – siglas en inglés para el Código
Federal de Regulaciones (Code of
Federal Regulations)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 140
Acrónimos
 API – siglas en inglés para
ingredientes farmacéuticos activos
(“Active Pharmaceutical Ingredients”)
 GHTF – siglas en inglés para el Grupo
de Trabajo para la Harmonización
Global (Global Harmonization Task
Force)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 141
Acrónimos
 DQ – siglas en inglés para Calificación
de Diseño (“Design Qualification”)
 IQ - siglas en inglés para Calificación
de Instalación (“Installation
Qualification”)
 OQ - siglas en inglés para Calificación
Operacional (“Operational
Qualification”)
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 142
Acrónimos
 PQ - siglas en inglés para Calificación
de Desempeño (“Performance
Qualification”)
 FMEA - siglas en inglés para Modo de
Falla y Análisis de Efectos (“Failure
Mode and Effects Analysis”)
 FTA - siglas en inglés para Análisis de
Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”)
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 143
Acrónimos
 PAT - siglas en inglés para Tecnologías
Analíticas de Proceso (“Process
Analytical Technologies)
 FD&C Act – Acta de Alimentos, Drogas
y Cosméticos del FDA (“Food, Drug
and Cosmetic Act”)
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 144
Acrónimos
 ICH – siglas en inglés para la
Conferencia Internacional de
Harmonización (“International
Conference of Harmonization”)
 SUPAC – “Scale-Up and Post-Approval
Changes”
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 145
Acrónimos
 NDA – siglas en inglés para Aplicación
de Droga Nueva (“New Drug
Application”)
 ANDA - siglas en inglés para Aplicación
Abreviada de Droga Nueva
(“Abbreviated New Drug Application”)

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 146
Acrónimos
 DOE – siglas en inglés para Diseño de
Experimentos (“Design of
Experiments”)

Referencias
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 148
Referencias
 GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES
OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY
1987
http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm
 Orientación de Validación de Proceso,
GHTF, Junio 29, 1999
http://www.ghtf.org


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 149
Referencias
 Sec. 490.100 Process Validation
Requirements for Drug Products and
Active Pharmaceutical Ingredients
Subject to Pre-Market Approval (CPG
7132c.08), FDA, Revised 3/12/04

http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/
cpg/cpgdrg/cpg490-100.html

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 150
Referencias
 Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified In-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, October 2003

http://www.fda.gov/cder/guidance/5831
dft.htm

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 151
Referencias
 GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL
SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST
APPROVAL ISSUES FOR
DEVELOPMENT AND VALIDATION,
January 1994

http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/
solid.html


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 152
Referencias
 GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE
FABRICANTES DE FÁRMACOS EN
FORMAS DE DOSIFICACIÓN – CGMPR,
FDA, Octubre 1993

http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
dosage.htm


5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 153
Referencias
 Guidance for Industry Q7A Good
Manufacturing Practice Guidance for
Active Pharmaceutical Ingredients,
ICH, August 2001

http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.
pdf



5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 154
Referencias
 Pautas del Centro de Drogas, FDA (en
inglés)
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
 Pautas de FDA en Español
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
iachome.htm#Spanish

5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 155
Referencias
 Página de Internet de PAT de FDA
http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm