You are on page 1of 62

Toxicologia de contaminantes químicos

Claudia Regina dos Santos
crs@usp.br

O que você entende por Toxicologia?

Quais são possíveis causas de intoxicação no
ambiente de trabalho?

INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA

Objeto de Estudo
 Toxicologia
Substância química - Organismo vivo
Conceitos
 Agente tóxico, toxicante, xenobiótico
Produz efeito nocivo
 Toxicidade
Potencial de produzir efeito
 Intoxicação
Sinais e sintomas

TOXICOLOGIA

ORGANISMO
EFEITO
AGENTE TÓXICO
TOXICOLOGIA
CIÊNCIA MULTIDISCIPLINAR
Toxicologia
Biologia
Epidemiologia
Químicas
Ecologia
Outras...
Histopatologia
Fisiologia
Patologia
Bioquímica
História da Toxicologia
Idade Antiga

 Egito - Idéia divina de veneno
Ebers papirus (1500aC)

 Grécia - Idéia Médica Legal
Sócrates (470-399)
Hipócrates (400aC)
Theophrastus (Pai da Farmácia)

 Roma - Idéia Criminal, Política
Midrídates - Combate individual
Lex Cornelia (82aC) - Lei
História da Toxicologia
Idade Média

 Homicídios
Maimonídes (1135-1204)
Venenos e seus antídotos (1198)

 Itália - Apogeu dos envenenamentos
Cosméticos a base de arsênio

 França
Teste em crianças
Punição envenenadores profissionais (Luis XIV)
História da Toxicologia
Idade Média

Renascença
Paracelsus (1493-1541)
Idade médica científica
Experimentação
Propriedades terapêuticas e tóxicas
Relação com a dose

 Revolução industrial (1775)
Sinais iniciais de Doenças Ocupacionais
História da Toxicologia
Idade Moderna / Contemporânea

Fase Científica
Orfila (1787-1853)
Pai da Toxicologia (Traite de toxicologie)
Toxicologia forense

 Análises Toxicológicas
 Estudos de mecanismos de ação
 Novos tóxicos e antídotos

Após a Segunda Guerra Mundial
 Desenvolvimento extraordinário
Finalidades
 Avaliação de risco;
 Medidas de segurança;
 Prevenção

Áreas
 Alimentos - aditivos e contaminantes
 Ambiental - macroambiente
 Medicamentos
 Social - drogas de abuso
 Ocupacional - ambiente de trabalho
Agentes causadores de doenças ocupacionais

 Físicos

 Biológicos

 Ergonômicos

 QUÍMICOS




Agentes Químicos
Portaria 25 (alterou NR-9)
“Substâncias, compostos ou produtos que
possam penetrar no organismo pela via
respiratória, nas formas de poeiras, fumos,
névoas, neblinas, gases ou vapores, ou que
pela natureza da atividade da exposição,
possam ter contato ou serem absorvidos pelo
organismo através da pele ou por ingestão”
“NÃO EXISTE SUBSTÂNCIA QUÍMICA INÓCUA.
EXISTEM MANEIRAS SEGURAS DE
UTILIZÁ-LAS, DENTRO DE CERTAS CONDIÇÕES
DE EXPOSIÇÃO.”

Contaminantes atmosféricos
Estado físico
 Gases e vapores
 Poeiras, fumos, fumaças e névoas

Aerosóis

 Dispersão no estado gasoso, fase dispersa de partículas
líquidas ou sólidas
 Atenção para TEMPO DE PERMANÊNCIA


ORIGEM
 Dispersão - desintegração mecânica
 Condensação
Classificação dos aerosóis
Poeiras
diâmetro maior que 1m (até 100m);
desintegração mecânica;
manuseio nos processos industriais.

Fumos
diâmetro menor que 1m;
a partir de reações de condensação, combustão,
sublimação ou reações químicas;
partícula formada é diferente do material de
origem.

Fumaças
diâmetro menor que 1m;
combustão incompleta.

Névoas
diâmetro entre 0,1 e 100m;
condensação de partículas líquidas.


Fases da intoxicação
I. Exposição
Dose
Via de administração
Tempo e freqüência
Características físico-químicas
Susceptibilidade individual

II. Toxicocinética

III. Toxicodinâmica

IV. Clínica

CARACTERÍSTICAS DA EXPOSIÇÃO
Aparecimento e intensidade da intoxicação

Dose - relação direta

Via de administração - diferenças na absorção

Tempo e freqüência das exposição
Benzeno - curto prazo - neurotóxico
longo prazo - mielotóxico

Características físico-químicas
Lipossolubilidade,
Volatilidade,
Tamanho das partículas

Susceptibilidade individual
 Idade - idosos e crianças

 Sexo - hormônios

 Estado nutricional – obesos, deficientes em proteínas

 Características genéticas

 Patologias - nefropatias e hepatopatias

 Hábitos - fumar e ingerir bebidas alcoólicas

 Uso de medicamentos
Cronicamente
Esporadicamente
Medicamentos
Uso esporádico
Antiácidos a base de alumínio
Al urinário
Complexos vitamínicos
Analgésicos a base de fenil salicilatos
Uso crônico
Indução e inibição de biotransformação
Vias de introdução
 Via digestiva (oral ou gastrointestinal)
 Via cutânea
 Via pulmonar (ou respiratória)
 Via parenteral
 Via Ocular
Via Digestiva
Instestino / microvilosidades
Via Cutânea
Contato com o agente tóxico
Ação local (irritação queimadura)
Penetrar (ação sistêmica)
Fatores que condicionam a penetração do agente na
pele
 Ligados ao agente
Solubilidade, grau de ionização, peso molecular, volatilidade e
viscosidade

 Ligados ao indivíduo
Região e integridade da pele, vascularização e pilosidade local

 Ligados às condições de trabalho
Duração e tipo de exposição, umidade e temperatura local

Exemplos:
 n-hexano - neuropatia periférica
 tetracloreto de carbono - dano hepático
Via pulmonar
Contato com o agente tóxico
 Retenção no aparelho respiratório
 (ação local)
 Absorção (ação em diferentes sítios de ação)
Fatores que facilitam a absorção
 Estado físico das substâncias (gases e vapores)
 Volume considerável de ar inalado (5-6L/min)
 Elevada vascularização

“ELKINS” comparou pulmões - bombas captadoras
Vias áereas superiores
 Vias de passagem
Partículas
 diâmetro, forma, número, densidade, composição e carga
elétrica
 partículas de aproximadamente 1m
 partículas grandes
Gases e vapores
 Retenção (total e parcial) - solubilidade
 Umidade - dissolvendo ou hidrolisando-o

RETENÇÃO E ABSORÇÃO NÃO SÃO
SINÔNIMOS DE PROTEÇÃO
Alvéolos pulmonares
 Comportamento da substância - características físico-
químicas

Partículas
 Tamanho e superfície - pneumoconioses
 Densidade (ex: amianto e metais)
 Outros fatores – Velocidade e intensidade de respiração
Atividade física
Temperatura
Destino das partículas

 Passagem do alvéolo para o sangue (1-3m)
 Remoção até os brônquios
 Fagocitose
 Passagem para o sistema linfático
 Retenção nos alvéolos - pneumoconioses

Gases e vapores nos alvéolos
Alvéolo há o equilíbrio entre duas fases
 Fase gasosa - ar alveolar
 Fase líquida - sangue

Absorção e eliminação a favor do gradiente

Sangue composto por 3/4 de água
 Excelente solvente para compostos hidrossolúveis

 Pouco solúveis - FLUXO LIMITADO

 Muito solúveis - VENTILAÇÃO LIMITADA
TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO
Passagem da substância para a circulação sanguínea
Barreiras biológicas - membranas celulares
Fatores interferentes no transporte das membranas
 Solubilidade da substância
 Coeficiente de partição óleo/água
 Grau de ionização
 Tamanho
 Carga elétrica
 Estrutura da membrana

Mecanismos de transporte
 Não requer energia
 Mais frequentemente substâncias lipossolúveis
 Compostos hidrossolúveis passam pelos poros

Difusão depende
 Solubilidade em lipídeos
 Da forma não ionizada das substâncias
Transporte passivo
Difusão passiva e filtração
Fatores que interferem na lipossolubilidade
Ácidos e bases forma ionizada e não ionizada
 Constante de dissociação (pKa)
 Constante de ionização é o pH do meio

Se pH da solução = pKa da substância, então
50% está na forma ionizada e 50% na não ionizada

O pKa não indica se uma substância é ácida ou básica

 Grau de ionização depende
pKa da substância
pH do meio

EQUAÇÃO
HENDERSON-HASSELBACH
Para ácidos pKa - pH = log NI
I

Para bases pKa - pH = log I
NI

Exemplo da aplicação do cálculo
Verificar onde o Ácido Salicílico, cujo pKa é 3, é melhor absorvido, no estômago
pH = 2, ou no intestino pH = 6.
No estômago pH = 2
pKa - pH = log (NI / I)
3 - 2 = log (NI / I)
1 = log (NI / I)
10 = (NI / I)

No intestino pH = 6
pKa - pH = log (NI / I)
3 - 6 = log (NI / I)
-3 = log (NI / I)
1000 = (I / NI)
EXERCÍCIO

Uma substância X de pKa 2,0 (ácida) e outra
substância Y de pKa 5,0 (básica), estão presentes no
ambiente e serão hipoteticamente veiculadas aos
trabalhadores. Aplicando a equação de Henderson-
Hasselbach, para cada substância, explique onde
haverá preferencialmente absorção considerando os
seguintes compartimentos orgânicos:

Estômago pH=1,0
Intestino pH=6,0

Resolução do exercício
X pKa – pH = log (NI/I) Y pKa – pH = log (I/NI)

 Estômago pH=1
2,0 – 1,0 = log (NI/I) 5,0 – 1,0 = log (I/NI)
1,0 = log (NI/I) 4,0 = log (I/NI)
10 = NI/I 10000 = I/NI

 Intestino pH=6
2,0 – 6,0 = log (NI/I) 5,0 – 6,0 = log (I/NI)
- 4,0 = log (NI/I) -1,0 = log (I/NI)
10000 = I/NI 10 = NI/I

Transporte especializado
(substâncias insolúveis nos lipídeos ou grandes)
Transporte ativo
 Contra o gradiente de concentração
 Depende de carreadores
 Há consumo de energia

Características do Transporte Ativo
 Seletividade
 Natureza química do transportador
 Natureza das enzimas
 Saturabilidade do transportador
Difusão Facilitada
 Requer proteína carreadora
 Podem ser inibidas
 Ocorre a favor do gradiente de concentração
 Não há gasto de energia
Pinocitose e fagocitose
 Remoção de material particulado dos alvéolos

 Remoção de substâncias tóxicas do sangue
Distribuição
 Fluxo sanguíneo

 Facilidade da substância atravessar a rede capilar

 Molécula pequenas, hidrossolúveis e íons - canais aquosos e
poros

 Moléculas lipossolúveis – membranas

 Moléculas hidrossolúveis e íons maiores - mecanismos
especiais de transporte
Distribuição cont.
 Distribuição restrita ou total

 Acúmulo de substâncias
Sítio de ação
Outros tecidos

 Fração livre - Efeito Tóxico


Conceito

“Volume hipotético de fluido necessário para
dissolver a quantidade total do agente na
mesma concentração daquela encontrada no
sangue”
Volume de distribuição
Volume de distribuição
 Extensão da distribuição

 Relação dependente
Concentração sanguínea - volume de distribuição

 Proteínas plasmáticas

 Grande Volume de distribuição
Várias partes do organismo

 Pequeno Volume de distribuição
Substância no plasma
Armazenamento

 Órgãos ou tecidos a fins

 Órgãos alvo

 Locais de armazenamento - proteção

 Há o equilíbrio
Substância armazenada - fração livre no plasma

 Armazenamento pode aumentar t1/2
t1/2 ou meia vida
Conceito

“Tempo necessário para reduzir a
concentração plasmática do agente à
metade”
Locais de armazenamento

 Proteínas plasmáticas
Albumina
b1 Globulina
Ceruloplasmina
a, b lipoproteínas

 Fígado e rins
Eliminação de agentes do organismo

 Tecido Adiposo
Glândulas endócrinas, nervos (bainha de mielina)

Locais de armazenamento cont.
 Ossos
Afinidade com minerais

 Cabelos e unhas
Afinidade em se conjugar com grupos -SH da queratina

Outras formas de proteção
Barreira hemato-encefálica
Menos permeável
Passagem do agente livre
Não está completamente desenvolvida em recém-nascidos
Ex: organoclorados, sulfeto de carbono, tetracloreto de carbono

Barreira placentária
Transporte de xenobióticos por difusão passiva
Não ionizadas e com elevada solubilidade, atigem mais rapidamente o equilíbrio

Redistribuição de agentes tóxicos
 Passagem do sítio de ação para o local de armazenamento
Ex:. Redistribuição do chumbo
Biotransformação
 Reações que facilitam a excreção renal

Principais locais
 Fígado
 Pulmões, intestino, sistema nervoso central e plasma

Fases da biotransformação

 Pré-sintética
Reações de oxidação, redução ou hidrólise
Aumentam hidrossolubilidade
Adicionam grupos funcionais (-OH, -SH, NH
2
,-COOH)
 Sintética
Formação de novas substâncias

Ex:.



Tolueno
Ácido benzóico (62%)
glicina
Ácido Hipúrico Benzoilglicuronídeo
É possível destoxificar ou biotoxificar
Principais reações:

Paration Paraoxon b-nitrofenol
Codeína Morfina
Ativação
Inativação
Com intermediários
Fenobarbital r-hidroxifenob. o-hidroxifenobarbital
Sem intermediários
Sulfanilamida
N’acetilsulfanilamida
Excreção
 Via de excreção depende de propriedades físico-químicas

Principais vias

 Via Renal
Filtração glomerular passiva

Difusão tubular passiva

Secreção tubular ativa

Reabsorção tubular (hidrossolubilidade e forma não ionizada)

Excreção Benzeno e Tolueno
Benzeno Tolueno
Oxidação
Fenol
Oxidação
Ácido benzóico
Alta lipossolubilidade
Absorção
Conjugação
UDPGA
Glicuronídeo
Conjugação
Gilicina
Ácido Hipúrico
pKa = 3,4
(NI) = 0,1%
(I) = 99,9%
pKa = 3,8
(NI) = 0,25%
(I) = 99,75%
Alta hidrossolubilidade
Eliminação
(urina)
 Via pulmonar

Gases, vapores e partículas

Difusão simples
Intensidade da ventilação pulmonar
Solubilidade plasmática
Tensão de vapor


Diferença na eliminação de gases e vapores sob forma
inalterada
Anilina = 1%
Sulfeto de Carbono = 10%
Tolueno = 18%
Benzeno = 40%
Clorofórmio = 90%
Tetracloreto de Carbono = 98%

 Suor e Saliva
Difusão passiva

Saliva - eliminação incompleta
Ex:. Estricnina, álcool etílico, atropina

 Leite
Mãe - recém nascido
Leite de animais

 Fezes

Substâncias pouco absorvidas pelo TGI
Substâncias hidrosolúveis
Substâncias lipossolúveis - ciclo entero-hepático
Substâncias excretadas pelo TGI