You are on page 1of 61

TERAPI INHALASI

(Prinsip - Devices & Tekhnik)


Prinsip Dasar
&
Manfaat Terapi Inhalasi
Dr.
Keuntungan Terapi
Inhalasi versus Oral
*) EIA : Exercise Induced Asthma
Inhalasi Oral
Dosis Kecil Besar
Efek samping Sedikit Banyak
Mula kerja obat Cepat Lambat
Tempat kerja obat Langsung Tidak
Lama kerja obat Sama Sama
Mencegah EIA Baik Tidak
Cara Pakai (koordinasi) Perlu Tidak perlu
Tujuan penghantaran obat inhalasi
Penghantaran yang konsisten ke paru
Tergantung dari: 1. formulasi obat dan
2. alat (device)

Pharmacokinetics of inhaled drugs

Pedersen & OByrne, 1997
Metered
dose
Delivered dose
to patient
Pulmonary
availability
Systemic
availability
Metabolism
Liver
GUT
Portal
vein
At inhalation,
systemic availability
is the sum of the
pulmonary and the
oral component
Prinsip Dasar Terapi Inhalasi
Benturan inersial
Sedimentasi gravitasi
Difusi gerak Brown
Mekanisme
Pengendapan
Benturan inersial / kelembaman
Partikel besar
Aliran udara cepat, turbulen partikel terpecah
mengikuti tempat saluran napas terbagi
Hidung, mulut saluran napas 2 mm
Partikel > 6 proksimal laring
Prinsip Dasar Terapi Inhalasi
Sedimentasi gravitasi
Partikel kecil
Kesimbangan antara efek gravitasi &
resistensi udara
Saluran napas < 2 mm
Partikel 1-6 : saluran napas besar -
alveoli
Prinsip Dasar Terapi Inhalasi
Difusi
Partikel sangat kecil
Terjadi proses difusi dan gerak brown
Partikel 5 : bronkiolus - alveoli
Prinsip Dasar Terapi Inhalasi
C
A
B
Mechanisms of deposition within the respiratory tract.
A, Impaction. B, Sedimentation. C, Diffusion
Everard ML, et al. Pediatr Respir Med 1999; 286

Kecepatan udara
Keadaan jalan napas
Frekuensi napas
Lama menahan napas

Cara inhalasi
Volume tidal
Besar partikel
Jenis pernapasan
Aerosol Teurapeutik 1 5
Faktor yang menentukan pengendapan
partikel zat
Prinsip Dasar Terapi Inhalasi
Defining the Airway Targets - Airways Anatomy
0



1

2

3
4
5
6

16
C
O
N
D
U
C
T
I
N
G





Bronchi



Bronchioles


Terminal bronchioles
17

18
19
20
21
22

23 R
E
S
P
I
R
A
T
O
R
Y

Respiratory Bronchioles


Alveolar Ducts

Alveolar Sacs

B
r
o
n
c
h
o
d
i
l
a
t
i
o
n

A
n
t
i


i
n
f
l
a
m
m
a
t
i
o
n

Adapted from Lee SL et al., AAPS J. 2009 ;11(3):414-23.
TOTAL
OROPHARYNX
BRONCHIAL/CONDUCTING
AIRWAYS
ALVEOLAR
0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20
Log Aerodynamic Diameter (m)
D
e
p
o
s
i
t
i
o
n

(
%
)

100


80


60


40


20


0
Ukuran Partikel &Lokasi Deposisi
Adapted from Laube et al., Eur Respi J 2011:37:1308-1331
Fine particle dose
Pengaruh Ukuran Partikel
dalam Terapi Inhalasi
TERLALU KECIL
(<1 micron)

- Keluar saat expirasi
- Berpotensi akan
terdeteksi sebagai
benda asing dan dapat
difagositosis
- Terabsorpsi lewat
alveolus dan masuk ke
sirkulasi darah
- Mempunyai efek klinis
lokal yang kecil dalam
pengobatan asma


TERLALU BESAR:
(>5 microns)

- Terdeposisi di orofaring
dan tertelan
- Meningkatkan efek
samping seperti
kandidiasis di
orofaring
(3)

- Meningkatkan absorpsi
sistemik melalui usus
- Tidak ada efek klinis
OPTIMUM RANGE
(1-5 microns)
(2)

Mencapai saluran
napas kecil dan besar
Aksi bronkodilatasi
melalui reseptor
2
otot
polos bronkus
Efek anti inflamasi
lokal melalui reseptor
kortikosteroid
Memberikan efek klinis

1. Scheuch Advanced Drug Delivery Reviews 2006; 58: 9961008; ; 2 Scichilone et al. Journal of Asthma and Allergy 2013:6 1121;
3. Gentile. Curr Opin Pharmacol. 2010;10:260265
Efek arus inspirasi pada MDI
dengan respon bronkodilatasi
Usmani et al. Am J Respir Crit Care Med. 172, 1497-1504, 2005
Slow
Fast
FEV
1

(ml)
Particle size
Diskus

Turbuhaler

Turbuhaler memerlukan arus inspirasi yang kuat
agar dapat menghantarkan jumlah FPM (fine
particle mass) yang tepat
0

5

10

15

20

25

28 L/min

60 L/min

Fine
Particle
Mass
(%)
Hill S., Slater A., A comparison of the performance of two modern multidose dry powder asthma inhalers, Respiratory Medicine (1998)
92,Pg 105-110
Resistensi alat DPI



0
2
4
6
8
10
0 20 40 60 80 100 120
Rotahaler

Diskhaler


Aerolizer

Diskus


Turbuhaler



Twisthaler

*
Inhalation Flow Rate (L/min)
Assi and Chrystyn. J Pharm & Pharmacology 2000;52:58
Highest
resistance
Lowest
resistance
Alat-Alat / Devices
dalam Terapi Inhalasi
Jenis-jenis Devices dalam
Terapi Inhalasi
Inhaler Dosis
Terukur
(IDT / MDI)
Inhaler Bubuk
Kering
(DPI)
Nebuliser
Ultrasound
nebuliser
Jet
nebuliser
Spacer
Inhaler Dosis Terukur (IDT)
Metered Dose Inhalers (MDI)
(Jumlah Dosis yang dilepaskan untuk
setiap semprotan adalah Terukur)
Propelant adalah cairan pendorong yang
membantu membawa partikel obat kedalam
saluran napas
Kecepatan arus tinggi 30 m/dtk
Partikel 14
>80% mengendap di Orofaring
10% masuk paru
Dahulu : propelant adalah CFC (Chlorfluoro
Carbon)
Sekarang : HFA 134a (Hydrofluoro Carbon)
Ramah lingkungan
Propelant MDI
Lepaskan penutup Kocok inhaler Ekspirasi maksimal
Inspirasi secara perlahan dan dalam sambil Tahan napas selama
menekan kanister 10 detik
(Ulangi langkah diatas untuk dosis selanjutnya setelah 1/2-1 menit)
Cara Pakai MDI
Kurang koordinasi
Terlalu cepat inspirasi
Tidak berhenti sesaat
Tidak mengocok kanister sebelum memakai
Tidak cuci mulut (kumur)
Terbalik pemakaiannya
Kesalahan yang Sering
pada Pemakaian MDI
Bagaimana cara mengetahui
dosis tersisa di MDI?
Bolehkah memakai floatation technique?
Tidak
dianjurkan
Hasil Floatation technique berdasarkan studi Bruce K. Rubin:
Semua canister pMDI mempunyai pola terapung yang sama
MDI akan terapung saat kosong dan ketika sisa 50% dari dosis
Air bisa menyumbat katup pembuka (terjadi sekitar 27%)

Bruce et al Chest 2004;126:1134-1137
Diskusi berdasarkan studi Bruce dkk.
Pasien tidak menyadari berapa jumlah dosis obat
yang sudah dipakai
Pasien tidak menyadari kapan mereka harus
membuang MDI ketika jumlah maksimum semprotan
sudah digunakan.

Solusi: Perlu dose counter
untuk memastikan
dosis yang tersisa
MDI dengan SPACER
Pengendapan di orofaring berkurang
Obat yang masuk ke paru 20%, baik pada :
Anak-anak
Orang dewasa
Macam-macam spacer :
Volumatic
Babyhaler
Nebuhaler
Aerochamber
Kenapa membutuhkan spacer ?
Kecepatan aerosol berkurang
Terdapat katup pengaman
Tidak membutuhkan Koordinasi
Efek samping minimal
Deposisi di orofaring menurun
80.9% => 16.5% (p<0.001)
Deposisi di paru meningkat
8.7% => 20.9%
Sisa obat dalam spacer 56%
Newman SP, et al. Thorax 1984; 39: 935-941.
Hassanally D, Ganderton D. J Pharm Pharmacol 1987; 39 (Suppl.): 75P
Strategi memilih Jenis Alat
Inhalasi dan Spacer untuk Anak
< 4 tahun: pMDI dengan spacer + face mask atau
nebuliser + face mask
4-6 tahun: pMDI dengan spacer + 'mouthpiece' atau
nebuliser + face mask
> 6 tahun yang belum bisa pakai pMDI: pMDI dengan
spacer, DPI (dry powder inhaler) atau nebuliser
Serangan yang berat: pMDI + spacer atau nebuliser
GINA 2002
Note : DPI membutuhkan tenaga untuk menghisap dan ini akan sulit dicapai
pada serangan yang berat dan pada anak umur kurang dari 6 tahun
Dry Powder Inhaler(DPI)
Menggunakan serbuk kering
Tidak memerlukan propelan (kurang
iritatif)
Sulit pada anak kecil
Perlu penghisapan yang kuat
Deposisi di paru lebih besar
Tidak perlu spacer
Mudah dan praktis untuk dibawa
Diskhaler - Glaxo Wellcome
Needle Lever/Lid
Body
Mouthpiece Tray
Mouthpiece Hole
Support Wheel
Mouthpiece Cover
Bubuk kering
Cara pakai sederhana
Usaha inspirasi <<
Diskus - Glaxo Wellcome
Turbuhaler - Astra
Mouthpiece
with Insert
Inhalation Channel
One Metered Dose
Drug Reservoir
Rotating Dosing Disc
Air Inlet
Turning Grip
Storage Unit for Drug Compound Inhalation Channel
Scraper
Pressure Plate Dosing Unit
Bubuk kering
Kesalahan pemakaian
Usaha inspirasi >>
% doses remaining
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Turbuhaler
DISKUS
%

L
a
b
e
l

Malton A, et al. J Pharm Med 1996; 6: 3548
Total dosis yang
dikeluarkan pada
hirupan 30 L/mnt
% doses remaining
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Turbuhaler
DISKUS
%

L
a
b
e
l

Total dosis yang
dikeluarkan pada
hirupan 60 L/mnt
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
% doses remaining
Turbuhaler
DISKUS
%

L
a
b
e
l

Total dosis yang
dikeluarkan pada
hirupan 90 L/mnt
% doses remaining
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Turbuhaler
DISKUS
%

L
a
b
e
l

Malton A, et al. J Pharm Med 1996; 6: 3548
Total dosis yang
dikeluarkan pada
hirupan 30 L/mnt
% doses remaining
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Turbuhaler
DISKUS
%

L
a
b
e
l

Total dosis yang
dikeluarkan pada
hirupan 60 L/mnt
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
% doses remaining
Turbuhaler
DISKUS
%

L
a
b
e
l

Total dosis yang
dikeluarkan pada
hirupan 90 L/mnt
Diskus secara konsisten
menghantarkan obat dari awal
sampai habis pada berbagai variasi
kecepatan arus hirupan
Semakin dekat jarak antara lokasi obat dengan mouthpiece,
semakin kecil usaha yang diperlukan untuk menghirup obat
jarak
Turbuhaler
Usaha inspirasi
DISKUS
TM
mouthpiece
lokasi
obat
Desain Alat
Nebuliser
Nebuliser
Alat medis yang membawa
cairan obat dalam bentuk
kabut (aerosol) ke dalam
saluran pernapasan
http://www.aanma.org/childcare/cc_usingnebulizer.htm
Nebuliser
Aerosol keluar terus menerus
Ukuran partikel 2 5
Pengendapan di paru 10% dosis
Efek samping minimal
Tipe Nebuliser
(cara kerja)
http://www.aanma.org/childcare/cc_usingnebulizer.htm
Jet
Nebuliser
Ultrasound
Nebuliser
Prinsip Bernoulli : Udara dikompres
pipa sempit tekanan tinggi menarik
cairan obat dari reservoar melalui tabung
pecah partikel kecil dalam aliran gas
Jet Nebuliser
Ref : Asthma - Chapman & Hall Medical, Third Edition
Prinsip Piezoelektrik : Signal ultrasonik
frekuensi tinggi (1 - 3 MHz) Energi
membentuk partikel aerosol ditumbuk
pada baffle partikel yang lebih kecil
Ultrasonik Nebuliser
Ref : Asthma - Chapman & Hall Medical, Third Edition
Perbedaan Jenis Nebuliser

Jet Ultrasound
Perawatan Mudah Lebih Rumit
Mudah Media Air ?
Bidang Datar ?
Harga Murah Mahal
Suara Kasar Suara halus
Partikel Lebih Kasar Lebih Halus
B2-agonis + +
Kortikosteroid + -
Penggunaan
Keuntungan & Kekurangan - Nebulizer
1. Udara dalam ruangan harus segar, mempunyai
ventilasi yang baik
2. Pasien duduk tegak dan relaks, atau tidur miring
setengah duduk
3. Bernapas biasa (volume tidal). Sesekali menarik
napas dalam.
4. Pergunakan mouth piece atau masker
(Anak-anak usia < 6 thn harus memakai masker)
5. Waktu yang digunakan berkisar 5-15 menit. Jika
diperlukan dapat dilakukan beberapa kali dalam
sehari.
Cara menggunakan nebuliser
6. Jika ada bronkokonstriksi, berikan pertama-tama
bronkodilator terlebih dahulu (atau bisa digabung
dengan steroid, tetapi jangan steroid tunggal)
7. Jangan memberikan mukolitik pada saat pasien
masih sesak, terutama pada serangan akut berat
8. Sekret yang dikeluarkan jangan sampai tertelan oleh
pasien, pergunakan tempat tissue atau sputum
9. Perhatikan tanda-tanda yang tidak biasa pada pasien
seperti cyanosis, sesak yang makin parah, dll
10. Sebaiknya pergunakan alat-alat yang disposable dan
pisahkan terhadap pasien-pasien tertentu
11. Jika terapi selesai, bersihkan peralatan yang dipakai.

Cara menggunakan nebuliser
Apakah obat generik sama
efektif dan aman seperti
obat original?
Three-step approach to assessing the equivalence of inhalation
medication by EMA (the European Medicines Agency)
Trukhacheva et al. Clin Pharmacol Ther 2012;21(4):73-77
Testing for bioequivalence in vitro.
Criteria: confidence interval (90%) within
15% (0.85-1.18)
Step 1
Testing for bioequivalence in vivo in healthy
volunteers. Criteria: confidence interval
(90%) within 20% (0.80-1.25)

Efficacy: deposition in lungs.
Safety: systemic exposition
Step 2
Testing for therapeutic equivalence in
patients with asthma.
Efficacy: pharmacodynamic studies &
phase III trials. Safety: phamacokinetic
studies
Step 3
Further studies
are not
required
Further studies
are not
required
No
No
yes
yes
Evaluasi perbandingan in-vitro dari MDI
generik (Cipla) and MDI original (GSK)
Tujuan: membandingkan distribusi aerodinamik ukuran partikel dari MDI
original (Seretide GSK) & MDI generik (Tevacomb Cipla) secara in vitro,
yang mana keduanya mengandung FP & Salmeterol , dan menilai ekuivalen
keduanya menurut guideline EMA (ekuivalensi dari 2 MDI bila CI (confidence
interval) dari setiap tahap impaktor harus berkisar 15% (0.850-1.18)

Bahan & Metode:
Device: The Next Generation Impactor (NGI; Copley Ltd, UK).
Definisi fine particles fraction : partikel dengan diameter <5 mcm
Obat yang diuji: Seretide and Tevacomb 25/250 mcg

Trukhacheva et al. Clin Pharmacol Ther 2012;21(4):73-77
MDI Seretide (GSK)
Salmeterol 25 mcg/dose
FP 250 mcg/dose
1,1,1,2-tetrafluoroethane up to
75.0 mg/dose
MDI generic (Cipla - India)
Salmeterol 25 mcg/dose
FP 250 mcg/dose
ethanol 1,56 mg/dose
lecithin 0.017 mg/dose
1,1,1,2-tetrafluoroethane up to 76.4 mg/dose
Penilaian ukuran partikel secara in-vitro
Next Generator Impactor
Impaction disc
Air flow
Jet exit
Hasil
Salmeterol Fluticasone
Seretide Cipla Seretide Cipla
Mass median aerodynamic
diameter of particles, mcm
3.50.06 2.10.07 3.40.06 2.20.07
Fine particles fraction, %
42.060.71 35.530.64 42.940.59 35.440.71
Emitted dose, mcg 23.460.57 20.060.64 250.054.23 225.415.23
MSD
Table: Parameters of active
ingredients particles distribution
Tk. atas: terutama mengumpulkan
partikel non-respirable
Tk. 3-5: mengumpulkan partikel
respirable efek terapeutik
Tk. 6-7 & dan filter: mengumpulkan
partikel < 1,36 mcm terdeposisi di
alveoli atau keluar saat ekspirasi atau
diabsorpsi ke sirkulasi darah
Trukhacheva et al. Clin Pharmacol Ther 2012;21(4):73-77
Deposisi FP pada Next Impactor
Kesimpulan
Hasil pemeriksaan ukuran aerodinamik
partikel menunjukkan bahwa MDI generik
(Cipla) tidak ekuivalen dengan MDI
original (GSK). Perbedaan ekuivalen dari
kedua obat ini akan bisa menyebabkan
perbedaan efek farmakologi.
Trukhacheva et al. Clin Pharmacol Ther 2012;21(4):73-77
Obat2 yang diberikan secara inhalasi :
1. Adrenergik bronkhodilator
Salbutamol (Ventolin) 2,5 mg / nebules
Fenoterol
Terbutaline
Orciprenaline

2. Kortikosteroid
Fluticasone Propionate (Flixotide)
Budesonide

3. Antiholinergik
Ipratropium bromide

4. Mukolitik
- Acetyl cysteine
- Bromhexine Hcl
Rotahaler
A Safe, Efficacious, Cost-effective,
Easy-to-use Rescue Medication for
Asthma


Obat pelega asma yang aman, efektif,
terjangkau harganya dan mudah dipakai
Catatan: albuterol = salbutamol
Rotahaler termasuk unit dose DPI (dry powder inhaler)
Rotacaps
Dosis yang kecil (200 mcg per kapsul)
Mula kerja efek bronkodilatasi yang cepat : respons
yang berarti terlihat kurang dari 5 menit
1
dan efek
maksimum dicapai sekitar 10 menit
2
Efek samping sangat rendah
Dapat dibeli eceran

Kotak penyimpan (Carry case)
Kotak plastik kecil berwarna biru
yang dapat menyimpan 1 alat
Rotahaler dan 2 buah Rotacap
1. Orgel H. et al., J Allergy Clin Immunol 1985; 75 :468-471 2. Price & Clissold. Drugs 1989;38(1):77-122
Cara pemakaian Rotahaler:
3 langkah mudah pemakaian

1. Masuk 2.Putar 3. Hirup
Mekanisme Kerja Rotahaler
Kesalahan yg bisa terjadi
saat pemakaian Rotahaler
Kesalahan memasukkan kapsul ke rotahaler
Kesalahan tidak memutar rotahaler kapsul
tidak terbuka
Tidak memegang horisontal obatnya tumpah
Posisi mouthpiece yang kurang tepat
Hirupan kurang kuat
Tidak tahan napas setelah menghirup
Pastikan bagian mulut ROTAHALER bersih, kering dan
bebas dari benda apapun.
Pegang bagian putih dan putar bagian biru sejauh
mungkin

Masukan dan tekan kapsul ROTACAPS ke dalam
lubang yang menonjol pada bagian belakang
ROTAHALER yang berwarna biru. Bagian kapsul yang
transparan harus masuk terlebih dahulu lalu tekan
kapsul kedalam sampai sejajar dengan bagian atas
lubang.
Instruksi Cara Pakai
Pegang ROTAHALER horisontal / mendatar dengan
garis cetakan menghadap ke atas. Putar bagian biru
sejauh mungkin. Gerakan ini akan membuka kapsul
didalam ROTAHALER.
Pastikan posisi ROTAHALER tetap horizontal
Pegang ROTAHALER menjauh dari mulut. Buang
napas.
Letakkan bagian ujung PUTIH ROTAHALER di mulut
antara gigi dan bibir. Lakukan 1 tarikan napas
dengan cepat dan dalam melalui bagian mulut alat.
Tahan napas sebisa mungkin, sekurang-kurangnya
beberapa detik.
Keluarkan ROTAHALER dari mulut dan buang napas
Bila dokter menyarankan untuk memakai 2 kapsul,
tunggu sekitar 30 detik sebelum memakai kapsul
selanjutnya dengan mengulang langkah ke-2 diatas.
Tarik kedua bagian ROTAHALER sehingga terbuka
dan buang kapsul keluar. Pastikan kedua bagian
kapsul telah dikeluarkan sebelum menggunakan
ROTAHALER kembali.
Cara perawatan Rotahaler
Pastikan ROTAHALER selalu bersih dan
kering dan jauhkan dari panas berlebih.

Bersihkan ROTAHALER setiap 2 minggu
Tarik dua bagian sehingga terbuka dan
buang keluar kapsul ROTACAPS yang telah
kosong
Bersihkan kedua bagian di air hangat dan
keringkan sebelum memasangkannya
kembali.

Bila diperlukan, ganti ROTAHALER setelah 6
bulan pemakaian

Source: PI Salbutamol Rotacap