Dr.

Mi chael Ayudant Ramos

Sede Docente Hospi tal San Jos
AUPSJB
FISIOPATOLOGA DE LA
DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)
LAS ESTADSTICAS ACTUALES HAN SUPERADO LAS
ESTIMACIONES DE HACE 15 AOS
IDF, 2012
IDF, 2012
Per (2012):
- 1108610 casos
diagnosticados
- Prevalencia: 6.81%
- 8150 muertes anuales
por DM
- 509960 casos no
diagnosticados

Conj unto de enfermedades caracteri zadas por una
hi perglicemia crni ca
Se consi deran 4 grupos pri nci pales:
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes mellitus gestacional
Otros tipos de diabetes mellitus
DEFINICIN DE DIABETES MELLITUS
DIAGNSTICO

Paciente con sntomas

Glicemia

200 mg/dl

Paciente asintomtico

Glicemia 126 mg/dl ayunas
(dos ocasiones)

TTOG 75 g (0-60-120 min)

Glicemia 2 horas 200
mg/dl
Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care 2012; 27:S5S10.
HbA1c 6.5 %
CLASIFICACIN DE LA DIABETES MELLITUS
CLASI FI CACI N DE LA DI ABETES MELLI TUS
Predisposicin gentica: HLA DR3 y DR4 Al teraciones en l a
i nmuni dad de l as cl ulas beta
Factor desencadenante (vi rus, estrs, toxi nas) Desarrollo
de i nmuni dad cel ul ar y humoral (anti cuerpos contra l as
cl ulas beta: Anti GAD- 65, anti - i nsulina, anti cl ulas de
i sl otes)
Destruccin de cl ulas beta, con prdida de produccin de
i nsul ina Hi pergl icemia

FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES
MELLITUS TIPO 1
Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 1
Predisposicin Gentica
Genes ligados al locus HLA
Respuesta Inmune a
clulas beta normales o alteradas
Ataque Autoinmune
DESTRUCCIN DE CELULAS BETA
Diabetes Tipo 1

Factores Ambientales

Infeccin Viral
y/o
Dao directo a clulas beta

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 1
Mecanismo destruccin
de las clulas beta
Es mul tifactorial
Se descri be tendencia gentica, aunque vari abl e
En general, son dos grandes mecanismos:
Resistencia a la insulina
Dficit de produccin de insulina
FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2
GLICEMIA
NORMAL
GLUCOSA
ALTERADA EN
AYUNAS
INTOLERANCIA A
LA GLUCOSA
DIABETES MELLITUS
TIPO 2
LA INCAPACIDAD DE LA CLULA BETA PARA COMPENSAR LA
RESISTENCIA A LA INSULINA DETERMINA LA APARICIN DE LA DM
TIPO 2
INFLUENCIAS GENTICAS
NORMOGLUCEMIA
HIPERINSULINEMIA
INTOLERANCIA
A LA GLUCOSA
HIPERINSULINEMIA
MXIMA
DM T2
INFLUENCIAS AMBIENTALES
RESISTENCIA
TISULAR
A LA INSULINA
HIPERGLUCEMIA
CLULA
BETA
FALLA
PANCRETICA
A
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180;
Rhodes CJ Science 2005;307:380384.
Hiperglicemia
Produccin excesiva
de glucosa
Resistencia a la insulina (menor
captacin de glucosa)
Hgado
Dficit de insulina
Pncreas
Msculo y grasa
Exceso de
glucagn
Islote
Menos
insulina
Menos
insulina
clula alfa
produce
exceso de
glucagn
clula beta
produce
menos
insulina
Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2
Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2
Respuesta de insulina y glucagn a una comida rica en carbohidratos
I
n
s
u
l
i
n
a

(

U
/
m
l
)

G
l
u
c
a
g

n

(

g
/
m
l
)

G
l
u
c
o
s
a

(
m
g
/
1
0
0

m
l
)

*Insulina medida en cinco pacientes
Mller WA et al N Engl J Med 1970;283:109115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*
Controles no diabticos (n=11)
150
0
140
90
360
80
240
60
Tiempo (minutos)
30
60
90
120
110
270
300
330
100
110
120
130
Comida
Glucagn no suprimido
0 60 120 180 240
Respuesta insulnica retardada/diferida
Incretinas
Son hormonas producidas en el intestino en respuesta a una comida :
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)

Aumentan la produccin de insulina y disminuyendo la produccin de glucagon
en respuesta a una elevacin de la glicemia.

Estudios experimentales in vitro: Papel importante en la replicacin de las
clulas beta y descenso de la apoptosis relevancia clnica desconocida.
GLP-1 y GIP
Clulas L
(ileum+ colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH
2
]
Clulas K
(yeyuno)
ProGIP
GIP [1-42]
SNTESIS Y SECRECIN DE GLP-1 Y
GIP
La glucosa oral estimula en mayor medida la secrecin de insulina (en
comparacin con la va IV)
El efecto incretina es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
Enzima DPP 4: Responsable de la degradacin rpida de las incretinas
biolgicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el efecto incretina esta ausente o reducido de manera
significativa
Incretinas
Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr
Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.
Incretinas y homeostasis de la glucosa: efectos sobre clulas insulares
GLP-1 y GIP
activos
Liberacin de
hormonas
intestinales
incretinas
Pncreas
Control de
glucosa en
sangre
Tracto GI
Dependiente de glucosa
Insulina
de clulas beta
(GLP-1 y GIP)
Clulas
La insulina
aumenta la
captacin
perifrica
de glucosa
Ingestin de
alimentos
Glucagon
de clulas alfa
(GLP-1)
Dependiente de
glucosa
El aumento de
insulina y la
reduccin
de
glucagon
reducen liberacin de
glucosa
Diabetes TGA Obesidad
350
250
150
50
250
200
150
100
50
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
G
l
u
c
o
s
a

(
m
g
/
d
L
)
F
u
n
c
i

n

r
e
l
a
t
i
v
a
(
%
)
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucemia posprandial
Insulinorresistencia
Glucemia de ayuno
Falla de clula B
Insulinemia nor mal
Aos de diabetes
Aos de diabetes

TIPO 1 TIPO 2
Prevalencia 0. 2-0.4 2-4
Edad de inicio < 30 > 40
Cetosis comn rara
Anticuerpos circulantes si no
Complicaciones frecuentes frecuentes
Produccin de insulina nula relativa
Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo
plazo)
Resistencia a insulina no si
Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL
Producida por cambios hormonales durante el
embarazo
Importante rol del lactgeno placentario humano
Estado de resistencia a la insulina Hiperglicemia
Predomina la hiperglicemia postprandial: Glucosa en
ayunas puede ser normal
Se resuelve despus del parto

Defectos genticos en la funcin de la clula beta: MODY
Defectos genticos en la accin de la insulina
Enfermedades del pncreas exocrino (Pancreatitis aguda y crnica)
Endocrinopatas: Sndrome de Cushing, Feocromocitoma,
Acromegalia
Frmacos y drogas: Corticoides, adrenalina, risperidona, pentamidina
Infeccin: Rubeola, citomegalovirus
Formas raras de diabetes relacionadas con procesos inmunes
Otros sndromes genticos:
Sd. Wolfram: Diabetes mellitus + atrofia ptica
Prader- Willi: Obesidad, apetito, diabetes, retraso mental
Sd. Rabson-Mendenhall: Hiperinsulinemia + malformaciones dentarias +
hiperplasia de glnd. pineal
Leprechaunismo: Rarsimo. Resistencia a la insulina, orejas alargadas,
nariz ancha

OTROS TIPOS DE DIABETES MELLITUS
TRATAMIENTO DE LA
DIABETES MELLITUS
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Mejora sintomtica. Prevencin de
complicaciones agudas.
Permitir una buena calidad de vida
Mantener glicemias normales.
Evitar complicaciones crnicas.
Tratamiento de las enfermedades metablicas
concomitantes (HTA, dislipidemias, obesidad,
etc.).
METAS DE LA GLICEMIA EN EL
MANEJO CLNICO DE LA DIABETES
HbA
1c
< 6.5 %
Glucemia ayunas

< 110 mg/dl
Glucemia post prandial
< 140 mg/dl
En pacientes con bajo riesgo de complicaciones cardiovasculares
En pacientes con mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares
HbA
1c
7 a 8 %
Glucemia ayunas

90-130 mg/dl
Glucemia post prandial
< 180 mg/dl
INDIVIDUALIZACIN DE METAS DE
GLICEMIA
I ndi vi dual i zar

Historia de hipoglicemia, complicaciones crnicas, esperanza de vida
limitada, hay que ser cauteloso.

Menos riesgo CV (de menor edad), se puede procurar bajar la HbA1c a
menos de 6.5 %.

PLAN ALIMEN EJERCICIO EDUCACIN FARMACOS
BASES DEL TRATAMIENTO
Restri ccin de azcares si mpl es (sacarosa).
Reduccin del vol umen de hari nas
Fraccionamiento de l as comi das para evi tar hi pergli cemi a
postprandi al
DIETA EN EL PACIENTE CON DIABETES
MELLITUS
Agentes hipoglicemiantes
Sensibilizadores (Metformina, Tiazolidinedionas)
Secretagogos (Sulfonilreas, Meglitinidas)
Inhibidores de absorcin de glucosa (inh. de alfa-
glicosidasa).
Agonistas GLP -1
Inhibidores de DPP-4
Insulina
FRMACOS PARA EL MANEJO DE LA
DIABETES MELLITUS
RECOMENDACIONES PARA EL USO DE
FRMACOS
A1c
6.0-7.5 %


A1c
7.5 9.0%

A1c
>9.0%





Monoterapia:
Agente Oral
Terapia combinada:
Agentes Orales/Insulina

Terapia combinada:
Agentes Orales/Insulina
Insulina

Mecanismos de accin de los medicamentos
para diabetes mellitus tipo 2
Secretagogos de insulina: Sulfonilureas y
meglitinidas, aumentan la liberacin de
insulina
Biguanidas y Tiazolidinedionas reducen la
produccin de glucosa
Las tiazolidinedionas y las biguanidas reducen la
resistencia a la insulina
Los inhibidores de la
alfa-glucosidasa
enlentecen la absorcin
de almidn
Inhibidores de la DPP-
4, GLP-1 (incretinas)
mejoran la respuesta
ante el nivel de
glucosa
Hgado
Intestino
delgado
Msculo
esqueltico
Tejido
adiposo
AGENTES ORALES: SULFONILUREAS Y
MEGLITINIDAS

Mecanismo acci n

Liberacin de
insulina

Efectos adversos

Peso
Hipoglicemia
Neutro sobre mortalidad CV ?
SULFONILREAS
Primera generacin:
- Clorpropamida
- Tolbutamida
Segunda generacin:
- Glibenclamida
- Glimepirida
- Glipizida
- Gliclazida
MEGLITINIDAS
- Nateglinida
- Repaglinida
BIGUANIDAS
Mecani smo acci n

Gluconeogenesis
heptica

Captacin de
glucosa en msculo
Efectos adversos

Peso

Aci dosi s l acti ca ?

I ntol eranci a GI

Ri esgo CV
Metformina
Fenformina y Buformina (retiradas del mercado)
AGENTES ORALES:
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS)
Mecanismo acci n

Accin de la insulina

Liplisis

Inflamacin


Efectos adversos

Peso

Riesgo en pacientes con
ICC

Riesgo de fracturas
Rosiglitazona
Pioglitazona
Molculas similares al GLP-1
Se unen a receptores del
GLP-1
Resistente a la inactivacin
de la DPP-4
Se utilizan por va subcutnea
AGONISTAS DEL RECECPTOR DE GLP-1
EFECTOS ADVERSOS:
- Nusea e hiporexia
- Prdida de peso
Exenatide (exendina 4)
Liraglutide
Aumentan y prol ongan l a
acci n de l as i ncretinas (GLP-
1 y GIP) al i nhi bi r l a enzi ma
DPP- 4
Di smi nuye l as
concentraciones de gl ucagon.
Se puede usar en i nsuficiencia
renal , aj ustando l a dosi s.
INHIBIDORES DE LA DPP-4
EVENTOS ADVERSOS:
- Similares al uso de placebo en
ensayos clnicos
- Se describe un riesgo mayor de
faringitis
Vildagliptina
Sitagliptina
Saxagliptina
Linagliptina
Alogliptina
TERAPIA ORAL EN DIABETES TIPO 2
Medicamento
Reduccin A1C ( %)
Monoterapia Oral Sulfonilureas 0.9-2.5
Metformina 1.1-3.0
Tiazolidinedionas 1.5-1.6
Glinidas 0.5-1.0
Inhibidores de la -
Glucosidasa
0.6-1.3
Inhibidores de DPP-4 0.8
ACE/AACE. Endocr Pract. 2007;13:1-68; Bolen et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-389.
INSULINOTERAPIA EN DIABETES
MELLITUS
Est i ndi cada en:
Hi perglicemia si ntomtica
Emergencia o estrs agudo que agrava l a di abetes
Di abticos desnutridos
Infarto mi ocrdico agudo
Respuesta i nsufi ciente a dosi s adecuadas de hi poglicemiantes
oral es
Rev. Soc. Arg. Diabetes Vol 38 N 4 2004
ACCIN DE LAS INSULINAS
0 1 2 4
24 16
6 8
Horas
Glargina
NPH
Asparta y Glulisina
Regular
Lispro
Detemir
3
INSULINAS DISPONIBLES
Ultra-rpidas: Lispro, Asparta y Glulisina
Regular (Cristalina)
NPH (protamina neutra Hagedorn)
Mixta: NPH + Cristalina (70/30)
Mixta: Lispro + Protamina (25/75)
Glargina
Detemir
TERAPIA INSULNICA INTENSIFICADA
Ultra Rpida Ultra rpida Ultra Rpida
Desayuno
Almuerzo

Cena Al acostarse
Glargina