ANTIPSICTICOS

Antipsicticos o
tranquilizantes mayores
Esquizofrenia
Otros estados psicticos
Alucinaciones
Paranoia
Delirio
Grandiosidad
CLASIFICACIN DE PSICOSIS
Dentro de los trastornos considerados psicticos se
describen:
La esquizofrenia
El trastorno esquizofreniforme
El trastorno esquizoafectivo
El trastorno delirante
El trastorno psictico breve
El trastorno psictico compartido
El trastorno psictico inducido por sustancias
El trastorno psictico debido a enfermedad mdica
El trastorno psictico no especificado
Psicofrmacos: antipsicticos
Esquizofrenia
Trastorno esquizoafectivo
Trastorno esquizofreniforme
Psicosis reactivas breves
Psicosis (epilepsia, txicos)
Agitacin
Trastorno de la personalidad
Trastorno bipolar
Tics motores
Vmitos
Hipo
Psicosis
En la psicosis parece existir hiperactividad
dopaminrgica
Ej. Sndrome de supresin al alcohol
Dficit de GABA
Hiperactividad dopaminrgica
Delirios
Alcinaciones
Conducta agitada
Varias lneas de prueba sugieren que la
actividad dopaminergica lmbica excesiva
participa en la psicosis:

Psicofrmacos: antipsicticos
ANTIPSICTICOS
Tradicionales o tpicos,
antipsicticos convencionales o de
1 generacin
Antagonistas competitivos sobre
diversos receptores
Antagonismo competitivo sobre
receptores de la dopamina
Difieren en potencia: baja y alta
potencia
Nuevos antipsicticos,
atpicos o de 2 generacin
Antagonismo sobre receptores de
serotonina y dopamina
Se utilizan en el tratamiento actual
para evitar la aparicin de trastornos
debilitantes asociados a los tpicos
Presentan eficacia, o a veces
superiora la de los neurolpticos
tpicos
Los neurolpticos no son curativos y no eliminan el
trastorno fundamental y crnico del pensamiento
Intensidad de las alucinaciones
y delirios
Permite que el sujeto con
esquizofrenia funcione en un
ambiente que lo apoye
Sntesis de Dopamina
CH
2
-CH-NH
2

CH
2
-CH-NH
2

CH
2
-CH
2
-NH
2
COOH
COOH
OH
OH
OH
OH
H
2
0
L-Dopa
DOPAMINA
Tirosina
Hidroxilasa
O
2

Fe
++

Tetrahidro
Biopteridina
Descarboxilasa de los
aminocidos L-aromticos
Fosfato de
piridoxal
Tirosina
2
Sinapsis
Dopaminrgica
Tirosina ATP
Na+
Tirosina
L-Dopa
DOPA
Decarboxilasa
Hidroxilasa
de Tirosina
MAO
Nomifensina
Fenotiacinas
Butirofenonas
D1 D2
+ -
AMPc
Autoreceptor
Reserpina
Selegilina
Carbidopa
Clozapina
Sinapsis Dopaminrgica

Receptores Dopaminrgicos
Sistema Dopamingico
Nigroestriado-------estrium motor
Mesolmbico--------del tegmento ventral al sistema
lmbico
Mesocortical--------del tegmento ventral a la corteza
frontal
Tuberoinfundibular-funcin neuroendcrina
Regulacin de la prolactina
Dopamina----factor inhibidor la secrecin de
prolactina
Funciones dopaminrgicas
Sistema extrapiramidal
Inicio y mantenimiento de conductas con
objetivo y defensa
Percepcin de estmulos relevantes y no
relevantes
Regulacin del afecto
ANTIPSICTICOS
CLASIFICACIN
FENOTIACINAS
TIOXANTENOS
DIBENSOXACEPINAS
BUTIROFENONAS
DIHIDROINDOLONAS
DIBENSOXACEPINAS
BENZISOXASOLESTIENOBENZODIACEPINAS
DIBENZOTIACEPINAS
BENZISOTIAZOLIL
DIFENILBUTILPEPERIDINAS
ALCALOIDES DE LA RAWOLFIA
Neurolpticos
Tpicos
Baja potencia
Clorpromazina
Proclorpezina
Tloridazina
Alta potencia
Flufenazina
Haloperidol
Pimozida
Tiotixeno
Atpicos
Aripiprazol
Clozapina
Olazapina
Quetiapina
Paliperidona
Risperidona
Ziprasidona
Fenotiazinas
Cadena alifatica


Cadena piperidinica


Cadena piperazinica
Cadena aliftica
CLOROPROMAZINA
Es el mas viejo de todos los neurolpticos, es til
para la psicosis agudas acompaadas de una
gran actividad psicomotriz

LEVOMEPROMAZINA
Existe en el cuadro bsico y tiene efectos
hipnticos se usa para dormir al psictico
CADENA PIPERIDINICA



TIORIDAZINA
Muy efectivo en psicosis crnicas es
decir cuando el paciente tiene que
tomar el tratamiento por varios aos

CADENA PIPERAZINICA

DECANOATO DE FLUFENAZINA
Se usa cuando el paciente se niega a
tomar medicamento o la familia es muy
descuidada para seguir el tratamiento.
PERFENAZINA
Se usa cuando la psicosis es acompaada
con delirios y alucinaciones.
TRIFLUOPERAZINA
Esquizofrenia


BUTIROFENONAS
HALOPERIDOL
Es el mas viejo de este grupo y es de
primera eleccin en pacientes psicticos con
gran inquietud psicomotriz y peligrosidad
(camisa de fuerza qumica)
Decanoato
Penfluridol

Todos los neurolepticos deben de ir
acompaados por un antiparkinsonico
Mecanismos de
accin
1. Accin antagonista sobre los receptores de dopamina
en el cerebro
Neurolpticos
Dopamina
Efectos antagonistas
sobre los receptores
cerebrales y perifricos
de dopamina
Neurolpticos
antiguos y algunos
modernos
D
1
D
2
D
3
D
4
D
5
5 tipos de receptores de dopamina
Activan adenilato ciclasa y a menudo excitan las neuronas
Inhiben la adenilato ciclasa o intervienen en la apertura
del canal del K
+
en la membrana celular, con
hiperpolarizacin de la neurona

Las acciones de los neurolpticos son antagonizadas por los agentes que elevan las
concentraciones sinpticas de dopamina: levodopa y anfetaminas
* bloquean receptores dopaminrgicos D2
(antipsictico)
Antipsicticos atpicos:
Bloquean parcialmente:
Via mesolmbica
Antipsicticos clsicos:
Bloquean:
Vas mesolmbicas
Vas mesocorticales
Vas nigroestriatales
Sistema tuberoinfundibular
Nivel bulbar (antiemtico)
Mecanismo de accin
* Efecto bloqueante alfa-adrenrgico central y perifrico:
hipotensin ortosttica
Mecanismo de accin
* Efecto anticolinrgico central y perifrico:
menor incidencia efectos extrapiramidales,
sequedad boca, atona GI, confusin mental, etc
* Bloqueo receptores histaminrgicos (H1):
sedacin
* Bloqueo receptores 5-HT2A
reduccin o ausencia de efectos extrapiramidales
controlar la sintomatologa negativa de la esquizofrenia
ANTIPSICOTICOS
MECANISMO DE ACCION
Tracto mesolimbico y mesocortical
Efecto Antipsictico
Tracto nigroestriado
Efectos Extrapiramidales
Tracto tubero-infundibular
Aumento de prolactina

ANTIPSICOTICOS
MECANISMO DE ACCION
Bloqueo central de receptores dopaminrgicos (D
1
,
D
2
, D
4
)
Disminucin de frecuencia de descarga de las
neuronas A-10 del tracto dopaminrgico
Efecto en otros neurotransmisores:
Acetilcolina
Serotonina
Norepinefrina
GABA
Glutamato
Neuroppticos
TIPOS QUMICOS
A. Derivados de fenotiacinas
Tres familias de fenotiacinas, sobre todo
aquellas con molculas con cadena lateral,
alguna vez fueron las ms utilizadas como
antipsicticos. Los derivados alifticos
como la cloropromacina y los derivados
de la piperacina como la tioridacina, son
los menos potentes.

Estos frmacos producen ms sedacin y
aumentan de peso. Menor costo.

B. Derivados del tioxanteno
El tiotixeno es un frmaco de este
grupo.

C. Derivados de la butirofenona
De este grupo el haloperidol es el ms utilizado,
tiene una estructura muy diferente de los dos
grupos procedentes. El haloperidol es una
butirofenona y es el frmaco utilizado de los
antipsicticos tpicos, a pesar de la elevada
frecuencia de sntomas extrapiramidales
relacionada con este grupo.
D. Estructuras diversas
La pimocida y la molindona son
frmacos antipsicticos tpicos. No hay
diferencia significativa en la eficacia
entre estos nuevos antipsicticos tpicos
y los antiguos.

E. Antipsicticos Atpicos
Loxapina, clozapina, asenapina, olanzapina,
quetiapina, palireridona, risperidona,
sertondol, ziprasidona, zotepina y
aripiprazol son frmacos antipsicticos
atpicos.

FARMACOCINTICA
A. Absorcin y Distribucin
La mayor parte de los frmacos
antipsicticos se absorbe con facilidad
pero en forma incompleta. La Clozapina
nunca debera interrumpirse en forma
abrupta, a menos que se requiera desde
el punto de vista clnico por los efectos
adversos como miocarditis o
agranulocitosis que son urgencias
reales.
B. Metabolismo
La mayor parte de los frmacos
antipsicticos se degrada casi por
completo por oxidacin. Deben
considerarse las interacciones entre los
frmacos cuando se combinan
antipsicticos con otros psicotrpicos
diversos o medicamentos como el
cetoconazol.
FARMACODINMICA
Los primeros antipsicticos
fenotiacnicos, con la cloropromacina
como prototipo, mostraron una amplia
variedad de efectos en el sistema
nervioso central, autonmicos y
endocrinos.

A. Sistemas dopaminrgicos
Para la comprensin de la esquizofrenia
y el mecanismo de accin de los
frmacos antipsicticos son importantes
cinco sistemas o vas dopaminrgicas.

Va Mesolmbica-mesocortical
Va Negroestriada
Sistema tuberoinfundibular
Va medular periventricular
Va incertohipotalmica

B. Efectos psicolgicos
Casi todos los frmacos antipsicticos causan
efectos subjetivos desagradables en individuos
sin psicosis. Los EPS leves a graves, que
incluyen acatisia, somnolencia, inquietud y
efectos autonmicos, son poco probables en
relacin con los sedantes o hipnticos ms
conocidos.
No obstante, se usan dosis menores de algunos
de estos frmacos, en particular la quetiapina,
para promover el inicio del sueo su
mantenimiento, aunque no hay indicacin
aprobada para tal uso.
Las personas sin psicosis tambin
experimentan alteracin del desempeo
segn varias pruebas psicomotoras y
psicomtricas. Los individuos con
psicosis, sin embargo, en realidad
pueden mostrar mejora en su
desempeo conforme se alivian.

La capacidad de los frmacos antipsicticos
atpicos de mejorar algunos aspectos de la
cognicin en pacientes con esquizofrenia y
trastorno bipolar es tema de controversia.
Algunos individuos experimentan mejora
notoria y por ese motivo debera valorarse
el estado cognitivo en todos aquellos con
esquizofrenia y considerar el intento
teraputico con un antipsictico atpico
incluso si los sntomas positivos son bien
controlados con antipsicticos tpicos.

C. Efectos endocrinos
Los frmacos antipsicticos tpicos ms
antiguos as como la risperidona y
paliperidona producen efectos adversos
notorios por elevacin de prolactina. Los
antipsicticos recientes como
olanzapina, quetiapina y aripiprazol, no
causan aumentos de prolactina o estos
son mnimos disminuyentes el riesgo de
disfuncin del sistema extrapiramidal y
discinesia tarda.

D. Efectos cardiovasculares
Las fenotiacinas de baja potencia a
menudo causan hipotensin ortosttica y
taquicardia. La presin arterial media, la
resistencia perifrica y el volumen
sistlico disminuyen. Se han registrado
ECG anormales, en especial con la
tioridacina.

2. Actividad antagonista sobre el receptor de
serotonina en el cerebro
Nuevos agentes
atpicos
Inhiben receptores de la serotonina (5-HT)
C
l
o
z
a
p
i
n
a

Alta afinidad
Antagonista
5-HT
2A
D
1
, D
4
muscarnicos y adrenrgicos
D
2
Risperidona =
olanzapina
Bloque receptores de 5-HT
2A
mayor que los D
2


Aripripazol
Agonista parcial en los receptores D
2
y 5-HT
1A
Antagonista en los receptores 5-HT
2A
Quetiapina
Inhibe ms intensamente los receptores D
2
que los receptores 5-
HT
2A
, pero el antagonismo es dbil

Acciones
1. Acciones antipsicticas
Sntomas negativos

Embotamiento afectivo
Falta de hedonismo
Apata
Trastorno de la atencin
Alteracin cognitiva

No responden a tratamiento
con n. tpicos, pero frmacos
atpicos como la clozapina
mejoran los sntomas -.




Sntomas positivos

Alucinaciones
Delirios

Inhibicin de receptores
de la dopamina en el
sistema mesolmbico
cerebral





Poseen tambin un efecto calmante y reducen los movimientos fsicos
espontneos. No deprimen la funcin intelectual, y la falta de coordinacin
motora es mnima.
2. Efectos extrapiramidales
Distonas:
(contraccin muscular sostenida con posturas
distorcionadas)
Sntomas de tipo
parkinsoniano
Acatasia:
(inquietud motora)
Discinesia tarda:
(movimientos involuntarios de la lengua,
labios, cuello, tronco y extremidades)
3. Efectos antiemticos
4. Efectos antimuscarnicos
Clorprozamina
Tioridazina
Clozapina
Olanzapina
Efectos anticolinrgicos

Visin borrosa

Sequedad de la boca

Estado confusional

Inhibicin del msculo liso del tracto gastrointestinal
y urinario

Estreimiento

Retencin urinaria
Clozapina produce sialorrea
5. Otros efectos
Antagonismo en receptores adrenrgicos:
Hipotensin ortosttica

Aturdimiento
Alteran mecanismos termorreguladores y pueden ocasionar poiquilotermia (la
temperatura ambiental varia con la corporal)
Inhiben receptores D2 liberacin de prolactina
Clorpromazina
Olazapina
Quetiapina
Clozapina
Sedacin
Antagonistas potentes del receptor histamnico H1
Usos teraputicos
1. Tratamiento de la esquizofrenia
Efectivos en
sntomas
positivos:
delirios,
alucinaciones,
procesamiento
del
pensamiento y
agitacin
N.
tradicionales
Inhiben el receptor
5-HT
2A
Tratamiento de sntomas
negativos: retraimiento
social, penuria emocional,
ambivalencia y menor
capacidad para
relacionarse con los dems
N. nuevos
NOTA: no todos los pacientes responden, y rara veces
se logra la normalizacin completa de la conducta
2. Prevencin de nuseas y vmito intensos
Neurolpticos antiguos (ej. proclorperazina):
3. Otros usos
Agitacin y conducta perturbadora secundaria a otros trastornos
Tranquilizantes
Neurolpticos
Analgsicos narcticos
Tratamiento de dolor
crnico acompaado de
ansiedad intensa
Clorpromazina:

Hipo intratable
Prometazina:

No es buen antipsictico pero se emplea
para tratar prurito por sus propiedades
antihistamnicas
Pimozida:

Tics motores y vocales del
trastorno de Tourette
Risperidona y
haloperidol
Tratamiento de
mantenimiento
Pacientes que han sufrido 2
ms episodios psicticos
Las dosis bajas de antipsicticos no son tan eficaces como las dosis altas en el tratamiento
del mantenimiento para prevenir de las recadas
TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS
ANTIPSICOTICOS TIPICOS
Bloqueo de receptores D
2
postsinpticos
Eficaces en sntomas positivos
Efectos colaterales parkinsnicos
ANTIPSICOTICOS ATIPICOS
Bloqueo de receptores Dopaminrgicos y
5HT
2

Eficaces en sntomas positivos
Eficaces en sntomas negativos
Menos efectos parkinsnicos
TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS
Antipsicticos Atpicos
Clozapina
Nuevos antipsicticos atpicos
Risperidona
Olanxapina
Quetiapina
Zyprasidona
Sertindole
Aripiprazol

HISTORIA DE ANTIPSICTICOS

1952 Laborit1 et al.:
utilizan clorpromacina para potenciar el efecto de los anestsicos
descubren: produce somnolencia y desinters por lo que rodea al sujeto,
acciones neurolpticas
Nuevas investigaciones: Haloperidol
accin neurolptica prcticamente pura
Delay y Deniker
utilizan clorpromacina en pacientes psicticos
efecto sobre la psicosis en s, adems de la agitacin
psicomotriz
Pacientes psicticos
* mejoraban en: (accin antipsictica)
aspectos de agitacin e inquietud,
capacidad de comunicacin cuando estaban retirados o autistas,
disminuyendo de forma gradual las alucinaciones y delirios.
* efectos secundarios (neurolgica)
bradicinesia o temblor (enfermedad de Parkinson)
NEUROLPTICOS
Aos 70: aparicin de la clozapina:
menor incidencia de efectos extrapiramidales
superior eficacia sobre los sntomas negativos
ANTIPSICTICOS
ANTIPSICTICOS
teora de la hiperactivacin dopaminrgica ; esquizofrenia
- NRL bloquean receptor dopaminrgico D2:
correlacin entre
antagonismo ejercido
potencia clnica
-Agonistas dopaminrgicos como la anfetamina inducen
sntomas psicticos.
Reorientar esta hiptesis
* un 20% pacientes son refractarios a bloqueantes dopaminrgicos
* responden al tratamiento:
sntomas positivos >>> sntomas negativos
* No hay correlacin:
potencia antipsictica - efectos extrapiramidales
implicados otros sistemas de neurotransmisin
como la serotonina
* Nuevos antipsicticos
Antipsicticos
Aceptable

Mala

++
+/-
++++
Extrapiramidales +

Sntomas + y -
>
Sntomas +
<

Bloqueo receptores
dopaminrgicos
y serotoninrgicos
Bloqueo receptores
dopaminrgicos
ATPICOS

CLSICOS
Tolerancia

Efectos adversos

Eficacia

Mecanismo de
accin

Psicofrmacos: antipsicticos

* Antipsicticos atpicos
* Clozapna (leponex)
* Risperidona (risperdal)
* Olanzapina (zyprexa)
* Quetiapina (seroquel)
* Ziprasidona (zeldox)
* Amisulpirida (solian)
* Aripiprazol (abilify)
* Antipsicticos tpicos
* Butiferonas
* Haloperidol
* Fenotiazinas
* Levopromazina (Sinogan)
* Clorpromazina (Largactil)
* Tioridazina (Meleril) Retirado,
2005, AGEMED
* Tietilperazina (Torecan)
* Flufenazina (Modecate)
Antipsicticos Toxicidad
Las curvas Dosis-respuesta y Dosis-Eventos Adversos
suelen ser similares

Sntomas Extrapiramidales Agudos
Sndrome Parkinsnico
Distona Aguda
Acatisia
Sntomas Extrapiramidales Agudos
Sndrome Parkinsnico
Facies de Mscara
Temblor de reposo
Rigidez en rueda dentada
Marcha parkinsnica
Retardo psicomotor (Akinesia)
Otros
Aplanamiento afectivo
Sntomas Extrapiramidales Agudos
Distona Aguda
Tortcolis
Retrocolis
Crisis oculgiras
Opisttonos
Antipsicticos
Efectos extrapiramidales y Discinesia tarda
Extrapiramidalismo
Prevalencia: 50%-100%
Discinesia tarda
Prevalencia: 20%-50%
Fuente ms importante de morbilidad por tx
Provoca problemas en la funcin motora y mental
Mimifca sntomas psicticos
Baja el cumplimiento del tratamiento
Restringe la rehabilitacin
Menores Efectos extrapiramidales se correlacionan con baja
tasa de discinesia tarda
Neurollpticos Toxicidad
Con Discinesia Tarda el tiempo de exposicin es ms
importante
A mayor efectos extrapiramidales mayor incidencia de
Discinesia Tarda
ANTIPSICOTICOS
Efectos Colaterales
Hiperprolactinemia
Galactorrea
Agrandamiento mamario
Impotencia
Tratamiento
Amantadina 200-300 mg/da
Bromocriptina 7.5-15 mg/da
RISPERIDONA
Antipsictico atpico,
Bloqueante 5HT2A, tambin bloquea receptores
alfa 1 y 2, H1, 5HT1A y 5HT7.
Menor afinidad D1 y muy alta afinidad por D2,
por lo que en altas dosis produce SEP
Se absorve bien por va oral, sin interferencia con
los alimentos
Facil psoslogia y administracin
Bien tolerada en nios y ancianos
Efecto adversos :hiperprolactinemia y SEP,
OLANZAPINA
Antipsictico atpico.
Tiene mayor afinidad por los receptores 5HT2A
que por los D2, bloquea receptores D1 y D4 , los
alfa1, H1 y M1.
Buena absorcin por va oral. Su vida media es de
31 hs. Se elimina por orina.
Facil posologia y administracion
Muy sedativo a dosis altas.
Su efecto adverso ms fercuente es el aumento de
peso, con hiperglucemia y alteraciones en las
pruebas de tolerancia oral a la glucosa. Este
efecto se podra contrarrestar con la suma de un
bloqueante H2.
OTROS ANTIPSICOTICOS
PIMOZIDA
BROMPERIDOL
TRIFLUOPERAZINA
TIORIDAZINA
QUETIAPINA
AMISULPRIDE
Efectos secundarios

Distonias agudas
Parkinsonismo medicamentoso
Crisis convulsivas
Problemas cutneos
Visin borrosa

FARMACOLOGA CLNICA DE
LOS ANTIPSICTICOS
INDICACIONES
A. Indicaciones Psiquitricas
La esquizofrenia es la primera indicacin de los
antipsicticos, que tambin son utilizados en
pacientes con el trastorno bipolar psictico, la
depresin psictica y depresin resistente al
tratamiento.
Las formas catatnicas de la esquizofrenia se
tratan mejor con benzodiacepinas intravenosas.
Despus de que ha concluido la catatonia, se
pueden requerir frmacos antipsicticos para
tratar los componentes psicticos de esa forma
la enfermedad, y siguen siendo el principal
recurso teraputico para el trastorno.
Otras indicaciones para el uso de
antipsicticos incluyen los trastornos de
conducta en pacientes con la
enfermedad de Alzheimer, y la
depresin psictica, que es inducida por
antidepresivos.

Los frmacos antipsicticos tambin estn
indicados para los trastornos
esquizoafectivos, que comparten
caractersticas de esquizofrenia y trastornos
afectivos. No se ha demostrado manera
confiable una diferencia fundamental entre
esos dos diagnsticos.
La fase maniaca del trastorno afectivo
bipolar a menudo requiere tratamiento con
antipsicticos, litio o el cido valproico
complementados con benzodiacepinas de
alta potencia.

B. Indicaciones no
Psiquitricas
Casi todos los frmacos antipsicticos
tpicos ms antiguos, con excepcin de
tioridacina, tienen un fuerte efecto
antiemtico, esta accin se debe al bloqueo
de la dopamina. Algunos frmacos como
proclorperacina y benzquinamida, se
comercializan solo como antiemticos.
El droperidol es una butirofenona que se
utiliza en combinacin con un opioide, el
fentanilo, en la neuroleptoanestesia.

Esquizofrenia
Tipo particular de psicosis
Trastorno mental producido por alguna disfuncin inherente del cerebro
Se caracteriza por:
1% de toda la poblacin
Delirios

Alucinaciones (en forma de voces)

Trastorno del pensamiento o del lenguaje
Afecta a sujetos al final al final de la adolescencia o comienzos de la
vida adulta y deviene un trastorno crnico e incapacitante
Posee importante componente gentico y probablemente refleja alguna
anomala bioqumica fundamental
Disfuncin de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas o mesocorticales
Kraepelin 1919
Historia natural de la esquizofrenia
Saludable


Empeoramiento
Severidad de
signos y
sntomas
Gestacin/
nacimiento
10 20 30 40 50
Aos
Deterioro
Margen de prevencin
Premrbida Prodromal Inicio /
deterioro
Crnica / residual
Pubertad
Lieberman et al 2001
Desarrollo
cerebro
anormal
Disregulacin
neuroqumica
Neurodegenerativa?
Sensibilizacin por dopamina
Neurotoxicidad excitatoria del
glutamato
Etapas de la enfermedad
Preguntas que necesitan ser
contestadas
Primer episodio
Tiempo ms
oportuno
para la
prevencin
Perodo crtico
Pueden los
antipsicticos
prevenir el progreso
y mejorar los
resultados de la
esquizofrenia?
Son los atpicos
ms efectivos que
los antipsicticos
convencionales en
los pacientes con
primer episodio?
Son algunos
atpicos mejor
tolerados que
otros?
Estudios aleatorios controlados de pacientes con
primer episodio: en progreso
Estudio de la Unin Europea
en primer episodio psictico
(EUFEST)
Comparacin de atpicos en primeros
episodios psicticos (CAF)
Hallazgos de estudios
en primer episodio
Buena respuesta a la mayora de los antipsicticos atpicos
Igual eficacia en los sntomas
Mayor eficacia en la cognicin
Mejora en la prevencin de recada
Requiere menor dosis que en pacientes crnicos
Sensibilidad a eventos adversos y adherencia al
tratamiento pobre
El mejor tratamiento es la droga que funciona y es bien
tolerada
Comparada con los
agentes convencionales
Lecciones aprendidas acerca
de la esquizofrenia
Tiende a ser un trastorno recurrente y de por
vida
La capacidad de respuesta al tratamiento es
mejor en la fase temprana de la enfermedad
La intervencin temprana puede mejorar los
resultados y cambiar el curso de la enfermedad
DEFINICION
Enfermedad cerebral severa de curso
habitualmente deteriorante, a menos que se
diagnostique precozmente.
Esta enfermedad fue descrita en 1893 por E.
Krapelin con el nombre de Demencia
Precoz, poniendo el acento en su temprana
irrupcin y en conducir a la demencia, y,
posteriormente, Bleuler le di el nombre
Esquizofrenia, que significa mente dividida.
Hiptesis del neurodesarrollo
Defecto en desarrollo cerebral:
Alteracin placa cortical relaciones celulares
mal desarrolladas conectividad anmala.
Proceso mrbido antecedera en aos a los
sntomas
Migracin celular es en 2 trimestre de
embarazo.
Hiptesis del neurodesarrollo
Sutiles alteraciones neurolgicas y
conductuales en infancia.
Mayor exposicin a noxas en vida
intrauterina ej: gripe.
Ausencia de gliosis presente en lesiones
de adultos.

Como muchas enfermedades humanas,
la EQZ puede ser el resultado de
mltiples vas patognicas ( sndrome).

Esquizofrenia:
Consideraciones generales
Enfermedad compleja de mal pronstico:
Gravedad de los sntomas
Tendencia a recadas o al curso crnico invalidante
Alto riesgo de suicidio 10%
Deterioro de la calidad de vida.
Sufrimiento del paciente y familia
Esquizofrenia:
Consideraciones generales
Tratamiento farmacolgico es efectivo en:
Remisin de la sintomatologa aguda
Evitar recadas
Minimizar consecuencias psicosociales.
Tratamiento precoz se asocia a mejor pronstico a
largo plazo; luego del 1er brote 80% recae al
suspender frmacos.

Louis Wain
".. el personal de mi universidad, el Massachusetts Institute of Technology, y ms
tarde todo Boston, se comportaba conmigo de una forma muy extraa. (...) Empec a
ver criptocomunistas por todas partes (...) Empec a pensar que yo era una persona
de gran importancia religiosa y a or voces continuamente. Empec a or algo as
como llamadas telefnicas que sonaban en mi cerebro, de gente opuesta a mis ideas.
(...) El delirio era como un sueo del que pareca que no me despertaba."

Despus de mi retorno a la hiptesis ilusoria parecida al ensueo, a finales de los
60, me convert en una persona de pensamiento ilusorio, pero de un, relativamente,
moderado comportamiento, por lo que tenda a evitar la hospitalizacin y la directa
atencin de los psiquiatras.
John Forbes Nash
Esquizofrenia Bleuler
Sntomas fundamentales:
Perturbacin de la asociacin
Trastorno de la afectividad (discordancia afectiva)
Autismo
Ambivalencia

Sntomas accesorios:
Ideas delirantes, alucinaciones, alteraciones del
lenguaje y la escritura, sntomas somticos y
catatnicos y sndromes agudos (estados
manacos, melanclicos, crepusculares)
CROW: EQZ Tipo I y II
Tipo I:
Sntomas positivos (delirio, alucinaciones,
trastornos del pensamiento),
Potencialmente reversibles
Responden a neurolpticos
Se asocian a disfuncin dopaminrgica

CROW: EQZ Tipo I y II
Tipo II:
Sntomas negativos (aplanamiento
afectivo, pobreza del discurso)
Irreversible
No responden a neurolpticos
Se asocian a cambios estructurales del
cerebro

Andreasen (1987)
Sntomas positivos:
Alucinaciones
Delirio
Trastornos formales del pensamiento
Comportamiento extravagante

Sntomas negativos:
Pobreza afectiva
Alogia
Abulia y apata
Anhedonia y retraimiento social
Trastornos de la atencin

CUADRON CLINICO
PERCEPCIN

Ilusin: es una percepcin real,
patolgicamente deformada

Alucinacin: percepcin sin objeto
externo que estimule los rganos
sensoriales.
PERCEPCIN
Alucinacin
Localizacin
espacial externa
Corporalidad
Certeza de
realidad




Pseudoalucinacin
Se perciben en el
campo ntimo
No se perciben en
corporalidad
Pueden carecer de
certeza de realidad




CUADRO CLINICO
Alucinaciones
Alucinacin proviene del espacio externo.
Pseudoalucinaciones provienen de la propia
mente o del espacio corporal interno.
voces annimas, conversan entre s o
comentan los actos del paciente, amenazantes,
acusatorias, obscenas, insultantes, neutras o
incluso benvolas.
Alucinaciones
Se dan en cualquiera de los sentidos, son
frecuentes las alucinaciones cenestsicas
variadas y extraas (quemazn,
desplazamiento de fluidos).
Si predominan alucinaciones visuales, tctiles,
gustativas, olfatorias, debe diferenciarse de
otra patologa.
Tienden a guardarlas en la intimidad, no
toman conducta activa ante ellas.

CUADRO CLINICO
Delirio
Delirio: alteracin del juicio de realidad, lo
delirado se afirma con absoluta conviccin, no
se plantea la alternativa de imposibilidad, no
se somete a intersubjetividad y es
impermeable a la lgica. Prejudicativo

Delirante : su surgimiento no resulta comprensible

Deliroide: comprensible desde el estado de nimo/
personalidad.

Delirioso: secundario a compromiso de conciencia.
Delirio
DELIRIO CON LUCIDEZ DE CONCIENCIA:

Idea delirante primario: es incomprensible, no
necesariamente absurdo, no trasciende a la
conducta, no se verifica ni se intenta probarlas, se
lucha poco o nada contra estas ideas, se guarda en
la intimidad.

Percepcin delirante: a autnticas percepciones se
les atribuye sin mediar juicio ni motivo comprensible:
(racional o emocional), un significado anormal,
como una revelacin, generalmente autorreferente..
Son poco frecuentes.


Delirio
Ocurrencia delirante: no hay una
percepcin, slo se trata de un figurarse
puramente ideativo. Ej ideas respecto a
capacidades o misiones especiales,
puede aparecer como verosmil, (ej
afirmar que profesor la seduce).

Ideas deliroide o secundarias: es
comprensible desde la biografa, el
carcter o un estado afectivo,
trasciende a la conducta.
OTRAS MANIFESTACIONES
Sntomas catatnicos
Trastornos formales del pensar
Sntomas negativos
Formas clnicas
Simple: predominio de sntomas negativos.
Paranoide: predominio de sntomas delirio y
alucinaciones.
Catatnica: predominio de alteraciones en
psicomotilidad: hiper/hipocinesia estupor,
estereotipias, automatismos
Hebefrnica: predomina la perturbacin
conductual, payaseo
Pseudoneurtica: fenmenos
pseudoobsesivos, pseudoanorexia.
EQZ. Historia natural
EQZ Historia natural.
Libermann: psicopatologa nivel
funcionamiento
Prevalencia 1%
Incidencia 12 x 100.000 h/ao
3,5 aos de primeros sntomas a diagnstico
Durante este perodo la angustia y depresin, generan
riesgo de suicidio y abuso de drogas.

El primer episodio constituira un momento de gran
relevancia en el pronstico y evolucin de la enfermedad
hiptesis del perodo crtico: rpido deterioro a nivel
neurobiolgico, cognitivo, psicopatolgico y psicosocial.

El deterioro es mas rpido al inicio de la enfermedad,
luego se estabiliza e incluso revierte parcialmente, el
tratamiento precoz mejora el pronstico
Necesidad de deteccin precoz
Dficit precoz y
tardo en la
materia gris, en
un mismo
individiuo 6 aos
despues
Thomsom 2001
Primer episodio
La historia de un nio,
casi adolescente
que empieza a darse cuenta
que el mundo que el conoce
est cambiando para
siempre,
su vida presenta un quiebre,
ingresando a un mundo
donde el bien y el mal
adquieren caractersticas
extraas,
en que adems tendr una
misin ineludible y parece
que todo esto est
predeteminado
genticamente.

Diagnstico diferencial
Cuadros afectivos, especialmente bipolar.
Paranoia: delirio sistematizado, conducta y afecto
concordante.
Trastorno obsesivo-compulsivo: en EQZ sntomas
egosintnicos.
Psicosis epilptica esquizomorfa lcida: sistemas
delirantes contrapuestos, personalizado, afectividad
concordante, historia de crisis.
Cuadros psicticos secundarios a abuso de sustancias
Cuadros mdicos y neurolgicos: Epilepsia temporal,
tumor cerebral, SIDA, intoxicacin por monxido de
carbono, neurosfilis y Huntington.
EQZ: Curso y pronstico
20%
Pronstico
1/3 buen pronstico, sin dficit importantes ni
recadas
1/3 recadas y respuesta parcial al tratamiento,
descompensaciones, grado variable de
discapacidad
1/3 evolucin trpida, mala respuesta al
tratamiento, mltiples hospitalizaciones,
discapacidad crnica y eventualmente
institucionalizacin
Consecuencias de la EQZ
2 aos despus del primer diagnstico:
15 a 20 % remisin completa
40 % permanecen enfermos
10 a 15 % en las crceles o sin hogar
Mayor riesgo que poblacin general para:
Abuso alcohol/drogas
Enfermedades medicas
Muerte prematura
Consecuencias de la EQZ
Trastornos cognoscitivos
Suicidio: 25 a 50 % IAE, 10 % se suicida.
Pobre calidad de vida
Sufrimiento personal y familiar
Alteraciones metablicas. Aumento de peso,
Diabetes?, Dislipidemia.
Tratamiento
Tiene como objetivos:
Remisin sintomatologa aguda
Evitar recada
Minimizar consecuencias psicosociales.
Debe ser individualizado e incluir
Terapias biolgicas
Psicofrmacos: antipsicticos y coadyudantes
TEC
Intervenciones psicosociales
Rehabilitacin
Pacientes
hospitalizados
(miles)
150
100
50
0
1860 1900 2000
1 Guerra mundial
2 Guerra mundial
50s CPZ
60s
Haloperidol
Tioridazina
Flufenazina
Atpicos
Clozapina
Risperidona
Olanzapina
Quetiapina

Historia del tratamiento
Ziprazidona
Aripiprazole
Iloperidona
TEC
Coma insulnico
Factores asociados a recuperacin
TRATAMIENTO
Se debe tratar de forma eficaz y
completa ambos trastornos. En el plan
de tratamiento de cada paciente se
debe realizar una jerarquizacin de los
problemas derivados de ambos
trastornos.
El tratamiento debe ser coordinado
idealmente por una nica persona,
aunque sea tratado por un grupo.
TRATAMIENTO
Los programas integrales son los que
han evidenciado mejores resultados.
Considerar siempre la contra
transferencia del equipo teraputico, ya
que la complejidad de estos pacientes,
a menudo demanda esfuerzos
importantes del o los tratantes.
Involucrar a la familia.
TRATAMIENTO
Entregar psicoeducacin para
incorporar en el concepto, que las
descompensaciones son posibles y
frecuentes, pero se pueden enfrentar y
solucionar.
Anticipacin y deteccin precoz de la
recurrencia de psicopatologa y
descompensacin de enfermedades
mdicas.

TRATAMIENTO
Estabilizar al paciente, lo que significa
tratar inicialmente slo aquellos
sntomas generadores de un intenso
riesgo para el paciente o para los
terceros.
Por ltimo, el mejor predictor de xito es
la permanencia en el mismo. Deben
hacerse todos los esfuerzos posibles
para mantener al paciente en
tratamiento, el mximo tiempo posible.
Tratamientos Estrategia
Tradicional
Tratamiento de Mantencin (Esp. Litio)
Trat. Preventivo
Minimiza efectos colat. bajando dsis
nfasis en Adherencia

Trata Sntomas Emergentes, corto plazo

Prob. sueo, hipomana : Neurolpticos

Depresin: Hbitos/ Ter. Cog , ADS
Tratamiento Estrategia Moderna
Fases de la Enf. mas complejas
Pragmatismo lo que te cura, tambien te
mantiene sano
Trat. de Mantencin desincentivado
Trata sntomas emergentes, para estabilizar
el nimo
I.-) Batera de Estabilizadores
(Polifarmacia es validada)
II.-Antidepresivos son evitados
El Tratamiento ideal de la Mana
Aguda debe ser :

Rpido

Seguro

Bien Tolerado
El Tratamiento Ideal de la Mana
Aguda DEBE ser Efectivo :

Agitacin / Agresividad

Psicosis

Combinable
El Tratamiento ideal de la Mana
Aguda DEBE ser efectivo para:

Mixtura

No Inducir Depresin

Ciclos Rpidos

Reducir Sntomas Residuales
Objetivos Estratgicos ( de mantencin) en el Tratamiento de la Mana
Prevenir re-agudizacin de Mana Aguda

Prevenir Ocurrencia de Depresin

Carga de Efectos Colaterales Aceptable

Reduccin de Sntomas Crnicos de
Bipolaridad
Tratamientos Anti Mana

I.- Litio
II.- Anti Convulsivantes
III.-Neurolpticos Atpicos
IV.-Neurolpticos Tpicos
V .-TEC
Uso de Neurolpticos en el
Trastorno Bipolar
Uso frecuente en forma aguda junto a otros agentes para
controlar psicosos y agitacin rapidamente
Ms de 2/3 de los pacientes bipolares continuan
tomando NA. luego del alta hospitalaria
1,2
Uso de Neurolepticos de Depsito se asocia a menos
tiempo en el hospital
3
Bipolares de raza negra es ms probable que los blancos
que reciban neurolpticos tpicos por ms tiempo al
margen de que exista psicosis.
4

1 Semyak MJ.et al.Am J Psychiatry,1997;58:193-195

2 Verdoux H, et al. J Affect Disord. 1996;38:81-87

3 Littlejohn R, et al. Br J Psychiatry. 1994;165:827-829

4 Fleck DE, et al. J Clin Psychiatry. 2002,63:658-664

Receptores de los
Neurolpticos Atpicos (NA.)
Todos los NA. Interactuan con mltiples
receptores incluyendo:
Dopamina
Serotonina
Norepinephrina
Acetylcholina
Histamina
Positivos Negativos

Litio Lamotrigina
Valproato Gabapentina
Olanzapina Topiramato
Risperidona
Quetiapina
Ziprasidona
Aripiprazol
Tratamientos de la Mana Ensayos
de Monoterapia (placebo-controlados)
Tratamientos de la Mana
Ensayos de Combinacin
(placebo-controlados)
Positivos
Litio (Litemia 0.8-1.2)
Valproato(1,25g-3g)
Olanzapina (10-30mg)
Risperidona (1-4 mg)
Quetiapina (0.3-0.9g)
Ziprasidona
Aripiprazol

Negativos
Lamotrigina
Gabapentina
Topiramato

Rpida eficacia con la estrategia de
carga de Valproato
Change from baseline in patients who achieved 80 mcg/ml by Day 3
-10
-2
-4
-6
-8
0
-12
-14
-16
Change
in MRS
Placebo
Divalproex
Nonload
Lithium
Olanzapine
Divalproex
Load

Differed significantly from divalproex load at P<05
Hirschfeld RMA et al J Clin psychiatry. 2003 In Press
Estudios Randomizados, Doble ciego, de eficacia
de Monoterapia con Olanzapina en Mana
1. Tohen M et al. Am J Psychiatry . 1999;156(5):702-709.
2. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry . 2000;57(9):841-849.
3. Berk M et al. Int Clin Psychopharmacol . 1999;14(6):339-343.
4. Tohen M et al. Presented at: WPA International Congress; Sept 30-Oct 4, 2001; Madrid, Spain.
5. Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017.
6. Zajecka JM et al. Presented at: 39th ACNP Annual Meeting; Dec 10-14, 2000; San Juan, Puerto Rico.
7. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.
Study Study
Duration
Sample
Size
Total=1452
Efficacy
p-Value
4 weeks 115 OLZ vs PBO
2
<.001
251 3 weeks OLZ vs DVPX
5
.028
OLZ vs HAL
4
6 weeks 453 .152
OLZ + Li
+
or VPA
vs Li
+
or VPA
7
6 weeks 344 .003
OLZ vs DVPX (Abbott study)
6
3 weeks .210 120
4 weeks 30 OLZ vs Li
+
( Berk et al)
3
.44
Eficacia de Olanzapina vs Valproato en
pacientes con Mana No Psictica

-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
*p<.001
25.7 26.1
Among psychotic patients, improvement comparable between olanzapine and divalproex groups, p=.93.
T ohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017.
Olanzapine (n=63)
Divalproex (n=72)
M
e
a
n

Y
M
R
S

C
h
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n
g
e

(
L
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C
F
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l
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i
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t

(
W
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k

3
)

I
m
p
r
o
v
e
m
e
n
t

*
Baseline
Mejora en Sntomas Depresivos Comorbidos con
Mana
Comparaciones Olanzapina-Valproato
-4,9
-3,5
-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
Olanzapine (n=123)
Divalproex (n=123)
M
e
a
n

C
h
a
n
g
e

i
n

H
A
M
-
D

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n
e

t
o

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o
i
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t

(
W
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e
k

3
)

-6,9
-6,3
-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
Olanzapine (n=53)
Divalproex (n=56)
13.4 14.8 Baseline:
p=NS
Tohen M et al. Am J Psychiatry.
2002;159(6):1011-1107.
p=NS
I
m
p
r
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v
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m
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n
t

M
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v
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m
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n
t

14.9 15.1
Zajecka JM et al. Presented at: 39th ACNP
Annual Meeting; Dec 10-14, 2000; San Juan,
Puerto Rico.
Mejora en sntomas depresivos Comorbidos con
Mana, durante el tratamiento con Olanzapina
-11,5
-6,8
-15
-10
-5
0
25.0 25.4
Baseline:
Pooled 3-week efficacy findings in manic or mixed patients with baseline depression defined as HAMD-21. Total score 20 at
baseline.
Baker RW et al. J Clin Psychopharmacol. In press.
*
Olanzapine (n=33)
Placebo (n=35) M
e
a
n

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n

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M
D
-
2
1

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t

(
L
O
C
F
)


*p=.038
Olanzapine (5-20 mg/day) Compared to Placebo
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 1 2 3 4 5 6 7 14 21
Days
Divalproex (n=123)
Olanzapine (n=125)
Only significant p-values are shown.
Mean modal dose was 17 mg/day for olanzapine and 1400 mg/day for
divalproex.
Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017.
V
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l

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C
F
)

Control Rpido de la Mana:
Olanzapina vs Valproato
Olanzapina vs Valproato:
Mejora en escala de Mana
Olanzapine-treated patients had a significantly greater mean improvement on the
primary efficacy measure (YMRS Total score) than divalproex-treated patients.
Tohen M et al. Presented at: 13th Congress of the ECNP; Sep 9-13, 2000; Munich, Germany.
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Baseline: 27.4 27.9
Olanzapine (n=125)
Divalproex (n=123)
-13.4*
-10.4




M
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n

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3
)

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M
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a
l

S
c
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e

*p=.028
Mejora en pacientes con mana leve moderada:
Olanzapina vs Valproato
-10,72
-6,81
-15
-10
-5
0
Olanzapine (n=60)
Divalproex (n=63)
B
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O
C
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)

*p=.011
*
I
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v
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m
e
n
t

Baseline:
22.89 22.98
Less severely manic patients defined as those with baseline YMRS
Total score below the median baseline of 27.
Data on file, Eli Lilly and Company.
Coterapia con Olanzapina Mejora Sntomas Maniacos (breakthrough) en
Pacientes en Litio o Valproato



Olanzapine 5-20 mg/day or placebo added to ongoing open
treatmentwith lithium or divalproex.Tohen M et al.
Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
M
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6
)

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M
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a
l

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c
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r
e

OLZ
+ Li
+
/VPA (n=220)
PBO +
Li
+
/VPA (n=114)
-13.11
-9.10
*
Baseline: 22.31 22.67
*p=.003

M
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a
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t

Mejora de Sntomas de Mana
Olanzapina Comparada con Placebo
*p<.05
**p<.01
**
*
*
OLZ (n=122)
PBO (n=124)
**
**
*
*
*
*
*
1. Elevated mood
2. Increased motor
activity/energy
3. Sexual interest
4. Sleep
5. Irritability
6. Speech (rate and amount)
7. Language/thought disorder
8. Abnormal thought content
9. Disruptive/aggressive behavior
10. Appearance
11. Insight
-3
-2
-1
0
Olanzapine demonstrated a statistically significant improvement
compared to placebo on all YMRS items except (11) insight.
Pooled data from:
Tohen M et al. Am J Psychiatry. 1999;156(5):702-709.
Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(9):841-849.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
11
-4,0
-3,5
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
Olanzapine (n=123)
Divalproex (n=123)
PANSS-EC ratings during 47-week mania study.
Data on file, Eli Lilly and Company.
M
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Hostility Poor Impulse
Control
Excitement Uncooperativeness Tension Overall PANSS-
EC Score
Mejora de sntomas de agitacin en
Mana:Olanzapina Comparada a Valproato
Mejora de Sntomas especficos de Mana
Coterapia con Olanzapina vs Litio/Valproato
en Monoterapia
Olanzapine cotherapy demonstrated a statistically significant
improvement compared to monotherapy on the YMRS
items of (5) irritability, (6) speech, (7) language/thought disorder,
and (9) disruptive/aggressive behavior.
Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.
Scale Legend:
1. Elevated mood 5. Irritability 9. Disruptive/aggressive behavior
2. Increased motor activity/energy 6. Speech 10. Appearance
3. Sexual interest 7. Language/thought disorder 11. Insight
4. Sleep 8. Content
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2
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6
)

OLZ cotherapy (n=220)
Li
+
/VPA
monotherapy (n=114)
*
*
*
**
*p<.025
**p=.002
Coterapia con Olanzapina mejora lo depresivo comorbido con Mania
Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
OLZ +
Li
+
/VPA (n=220)
PBO +
Li
+
/VPA (n=114)
-4.98
-0.89
*
Baseline: 14.52 13.54
*p<.001
M
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6
)

6-Week Trial of Olanzapine or Placebo Added to Lithium or Valproate for Mixed or Manic Episodes
-1
0
OLZ (n=220)
PBO (n=114)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Mejora de lo depresivo en la Mana : Coterapia
con Olanzapina Comparado a Monoterapia con
Litio o Valproato
M
e
a
n

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M
-
D

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t

(
W
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k

6
)

I
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p
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o
v
e
m
e
n
t

1. Depressed mood
2. Feelings of guilt *p<.001
3. Suicide **p=.029
4. Early insomnia

p=.028
* * **
||
Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.
10. Psychic anxiety

p=.003
20. Paranoia
||
p=.001
Tolerancia a la Olanzapina en
Mania
Results are from short-term (3- and 4-week) placebo-controlled
trials of olanzapine 5-20 mg/day in acute bipolar mania.
Difference between olanzapine and placebo was not statistically significant.
Tohen M et al. Am J Psychiatry. 1999;156(5):702-709.
Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(9):841-849.
% of Patients Discontinuing Due to Treatment-Emergent
Adverse Events in Placebo-Controlled Registration Trials
0
10
20
2.3%
1.6%
Olanzapine (n=125)
Placebo (n=129)
100
%

o
f

P
a
t
i
e
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t
s

Quetiapina en Mana Juvenil:
Porcentaje de Respondedores
DVP DVP + QUET
Manic Mixed Psych NPsych
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

%
DeBello et al. J Am Acad Child Adolesc Pysichiatry- 2002
60
50
40
30
20
10
0
Response Remission
%resp
Quetiapine o Placebo Plus Litio/VPA en
Mana Aguda
*
*
* P<0.01 vs placebo
P<0.01
Response defined as > 50% decrease in YMRS score
Remission defined as YMRS <12
Sachas G. et al. Presented at: 15th Congress of Neuropsychopharmacology (ECPN); October 5-9,2002;
Barcelona, Spain
MS +quietapine (n=81)
MS +placebo (n=89)
Quetiapina Asociada
VPA + Placebo
35
30
25
20
15
10
5
0

VPA + Quetiapine
remission
N=30 in patient adolescents (mean age 14 y)
Randomized for 42 days
Quetiapine (mean dose 432 mg); VPA (100 Ug/mL)
P= 0.006 P=0.0001

VPA= valproic acid
DeBello MP et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002; 41:1216-1223
QUETIAPINA EN MANIA AGUDA
JonesM Huizar K paper presented at Annual Meeting of the American Psychiatric Assoation, May 17-22-2003
San Francisco California
Ziprasidona vs Placebo:
Reduccin en YMRS (Mana)
Cambio de lnea de Base
0 2 4 7 14 21
Study Day
0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14
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(
L
O
C
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)

Aripiprazole en Mania Aguda:
Tasa de Respuesta

45
40
35
30
25
20
15
10
50
0
Day 4 Week
3
Response defined as > 50% reduction in YMRS
P< 0.01 LOCF analysis
Jody et al. Int J Neuropsychopharmol. 2002:5 (suppl 1):S57
Placebo
Aripiprazole
*
*
%
Aripiprazol en Mana Aguda
Keck PeJr.,et alAm J Psychiatry, 2003:160:1651.1658
Mejora en escala CGI-1 en 2 Estudios Doble Ciego
Placebo + MS Risperidone +MS Haloperidol +MS Placebo +Ms Risperidone +MS
60
50
40
30
20
10
0

26
16
22
36
P
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(
%
)

Eficacia en Estudios
Randomizados Controlados en
Mana
Lithium
Divalproex
Olanzapine
Risperidone
Quetiapine
Ziprasidone
Aripiprazole
Carbamazepine

Algoritmo para el Tratamiento de
Mana en el Trast. Bipolar
Reporte del Panel de Consenso de Texas
Etapa 1
Litio, Divalproex,
o Olanzapina
Mana/Hipomana
Eufrica/
Mana/Hipomana
Disfrica/Mixta
Mana
Psictica
Divalproex
o Olanzapina
Litio, Divalproex,
o Olanzapina
Monoterapia
Respuesta
Respuesta
Tratamiento combinado
CONT
Etapas 2-7
Parcial o Sin respuesta
Adapted from: Suppes T et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):288-299.
CONT
Comparacin por 1 ao de Olanzapina y Litio en
Prevencin de Recadas en Trastorno Bipolar
Tohen M et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting;
September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.
Acute bipolar I mania
Lithium level
0.5-1.0 mEq/L
n=214
n=543
Open-label treatment
Stable euthymic
patients randomized
1-year double-blind
monotherapy for
relapse prevention
n=431
Olanzapine
5-20 mg/day
n=217
Recada a la Mana o Depresin: Resultados
(escalas) en 1ao de comparacin Olanzapine-
Lithium
0
10
20
30
40
50
14.3%
28.0%
p=.055
p=.895
*p<.001
Overall Relapse
%

o
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Depressive Relapse Manic Relapse
15.4%
16.1%
38.8%
30.0%
Olanzapine (n=217)
Lithium (n=214)
Relapse defined by YMRS 15 and/or HAM-D 15.
Tohen M et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting;
September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.
*
*
Tiempo para recaida a Mana o
Depresin Basado en
Hospitalizacin y/o Criterio
Sintomtico
Tohen, MF, et al. APA Meeting.2003. San Francisco,
CA
Tiempo para Recidiva Sintomtica
de Mana o Depresin luego de
Remisin de Mana y Depresin
Tohen MF et at Presented at: Annual Meeting of the American Psychiatric Association:
May 17, 22 2003 san Francisco California
Clozapina vs.Tratamiento
Habitual en Pacientes
Bipolares
1 ao comparacin randomizada en 38
pacientes ambulatorios bipolares resistentes al
tratamiento (n=26) o esquizoafectivos bipolares
(n=12)

55% con ciclos rpidos

55% con co-morbilidad de abuso de drogas o
alcohol

Dosis de clozapina media = 355 mg/da

Suppes T,et al.AmJPsychiatry,1999;156;1164-1169
Un Agente que es efectivo estabilizando
ambas fases del trastorno (al menos una
fase y neutro para la otra).

Un Agente que no induce viraje desde una
fase a otra, ni desestabiliza la eutmia.

Un Agente que previene futuros episodios
anmicos de cualquier tipo.
Qu es un Estabilizador del
nimo ?

Efectivo para Mixtura de Ciclos
Desacelerador de Ciclos
Efectivo en Sntomas Residuales
Bien Tolerado
Seguro en Largo Plazo
Estabilizador del nimo Ideal
Normas APA 2002 Tratamiento de la
Bipolaridad

ALIANZA TERAPETICA
Monitorear Estatus Psiquitrico
Educar sobre Bipolaridad
Aumentar Adherencia
Promover regularidad en ejercicio y sueo
Anticipar Estresores
Identificar nuevos Episodios precozmente
Minimizar Deterioro Funcional

APA AMJPsychiatry. 2002;159 (4 suppl ) : 1-50
Eficacia de los NA. En el Trastorno Bipolar
? ? + Aripiprazole
? ? + Ziprasidone
? ? + Quetiapine
? +/- + Risperidone
+/-

+/- + Olanzapine
+/- +/- +
Clozapine
+/- - + Neurolpticos Tpicos
ANTIDEPRESIVO ESTABILIZANTE ANTIMANIACO AGENTE
*Antimanic effects are seen in pure and mixed or dysphoric mania
Key:+:probably effective.-:+/:possibly effective.?:untested.

Tolerancia de los NA. en el
Trastorno Bipolar
++ ++ + + Ariprazole
+ + ++ ++ Quetiapine
+ ++ + + Ziprasidone
+ ++ + ++ Risperidone
+ + ++ +++ Olanzapine
GI EPS Sedacin Aumen.
Peso
Agente
0=none known (placebo rate):+=minimal or rare,++=moderate or
occasional,+++=severe or common
Strakowski SM,et al CNS Drugs 2001:1.5,701-718Strakowski SM,et al.Expert Cpn
Pharmacother.2003;4-751-760.
Normas Clnicas de la APA para el
Tratamiento del Trastorno Bipolar*
1994

Los neurolpticospueden ser tiles, al menos inicialmente,
en el paciente psictico o gravemente agitado......

Pocos estudios apoyan el uso de rutina de neurolpticos en
monoterapia de mantencin para el trastorno bipolar...

Es posible que la clozapina y otros agentes ms nuevos sern
alternativas efectivas para algunos pacientes bipolares.....


*Am J Psychiatry. 1994;151(12 suppl):1-36.
Normas Clnicas de la APA para el
Tratamiento del Trastorno
Bipolar*2002
Et tratamiento farmacolgico de primera
linea.para la mana severa es la
iniciacin de litio ms un NA. o VPA
ms un NA.
Los NA: deben ser descontinuados lo
antes posible a no ser que se requieran
para controlar psicosis persistente o
para proveer profilaxis contra recidivas

Am J Psychiatry,2002;159(4suppl):1-50
Aspectos a Considerar con los
NA.
Eficacia
Amplia, mecanismos
nveles.
Posible sinerga con
otras drogas.
Amplan el espectro
de actividad para los
sntomas blanco.
Ms datos con NA. y
Estabilizadores que
ninguna otra
combinacin.
Riesgos
Agrega carga de
efectos colaterales.
Aumento de peso,
cambios
metablicos, efectos
motores.
Costo
Adherencia?
Donde estamos ?
Eficacia
Mltiples estudios doble-
ciego apoyan el valor de
NA+ estabilizadores
estandares

Los datos ms abundantes
son con Olanzapina,
risperidona, quetiapina y
clozapine

Comienzo agudo ms
rpido, eficacia,
independiente de psicosis

Creciente base de datos
apoya el valor de rol
profilctico
Riesgos y Pendientes

Pocos estudios de largo
plazo
Efectos colaterales
agregados deben ser
considerados
individualmente
Dosis ptimas?
Amplitud del espectro.
comparado con otras
combinaciones??
Necesidad de
comparaciones de largo
plazo entre NA.
N: 93 Edad de comienzo 7.3 + 3.5 aos

Mixtos 55 %
Psicticos 60%
Ciclos Rpidos 87 % (90% ciclate ultradiano)




Geller et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000
Fenotipo de Bipolaridad en
Pre-puberales
Mana Peditrica
Comparacin de eficacias
N:42 Pac. Ambulatoria
Edad media:11 aos
6-8 semanas monoterapia
Respuestas
VPA:53%
Litio: 38%
CBZ: 38%

Kowatch RA et al J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000; 38: 713-720
Fenotipo y Estudios en Bipolaridad Peditrica
Proponen Forma Severa de la Bipolaridad Adulta

Ventajas de NL. Atpicos

Probable Necesidad de Combinar
Bipolaridad en Adolescentes

Ciclos Rpidos en 80%
Mana Mixta en 58%
Mana Psictica frecuente
Suicidalidad en 46%
Comorbilidad con TDA y TC
Deterioro Marcado
FrmacoTerapia
para mana Infanto-Juvenil

Estabilizadores del nimo tradicionales
tienen efecto limitado.
Neurolepticos Atpicos deben ser
considerados en primera lnea, en
especial por sntomas agresivos y
disfricos.
Olanzapina y Risperidona son avalados
por estudios ( Quetiapina es probable)
Olanzapina y Fluoxetina en
Depresin Resistente
Puntaje MADRS:Cambio Medio desde la
Linea de Base
Shelton RC et al. Am J Psychiatry.2001;158:131-134
Pueden disminuir los sntomas de psicosis en
una amplia variedad de trastornos que incluyen
la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresin
psictica, psicosis senil, diversas psicosis
orgnicas y psicosis inducidas por frmacos.

Un NEUROLPTICO es un subtipo de
frmaco antipsictico que produce una
elevada incidencia de efectos
secundarios extrapiramidales (EPS) a
dosis eficaces en clnica, o catalepsia en
animales de laboratorio.
Los frmacos antipsicticos atpicos,
ahora el tipo mas utilizado de
antipsictico, disocian la accin
antipsictica y EPS.
Antecedentes
La reserpina y la clorpromacina fueron
los primeros frmacos que se observo
tenan una utilidad para disminuir los
sntomas psicticos en la esquizofrenia.
Naturaleza de la Psicosis y la
esquizofrenia
El termino psicosis denota una variedad
de trastornos mentales. Como la
presencia de ideas delirantes (falsas
creencias), diversos tipos de
alucinaciones, por lo general auditivas y
visuales, pero a veces tctiles u olfatorias
y un pensamiento muy desorganizado.
La esquizofrenia se considera como un
trastorno del neurodesarrollo. Implica que hay
cambios estructurales y funcionales en el
cerebro de algunos pacientes.


1. Muchos frmacos antipsicticos bloquean con
gran intensidad los receptores postsinpticos
D2 en el sistema nervioso central (sistema
mesolimbico y el estriado frontal).

2. Los frmacos q alimentan la actividad
dopaminrgica, como levodopa, anfetaminas,
bromocriptina y apomorfina, agravan la
psicosis de la esquizofrenia o producen
psicosis nueva en algunos pacientes.
3. En estudios en cadveres se han observado
que la densidad de receptores de dopamina
esta incrementada en el cerebro de los
pacientes con esquizofrenia que se han tratado
con frmacos antipsicticos.

4. Algunas necropsias de sujetos con
esquizofrenia mostraron aumento de las
concentraciones de dopamina y de receptores
D2 en los ncleos auditivo, caudal y el
putamen.

5. Los estudios de imagen han mostrado
un aumento en la secrecin de
dopamina inducida por anfetaminas en
el cuerpo estriado.

Hiptesis de la Glutamato en la
esquizofrenia
El glutamato es el principal neurotransmisor
excitador en el cerebro. La fenciclidina y la
cetamina son inhibidores no competitivos del
receptor de NMDA, que exacerban la alteracin
cognitiva y la psicosis en pacientes con
esquizofrenia.

Las ampacinas son frmacos que potencian
corrientes mediadas por los receptores de
glutamato de tipo AMPA. En pruebas
conductuales las ampacinas son eficaces para
corregir conductas en diversos modelos
animales de esquizofrenia y depresin.

Protegen a las neuronas contra los procesos
neurotxicos, en parte por movilizacin de
factores de crecimiento, como el factor
neurotrpico derivado del cerebro.
Farmacologa bsica de los
antipsicticos
Varias estructuras qumicas se han
vinculado con las propiedades
antipsicticas. Los frmacos se pueden
clasificas en varios grupos.

BIBLIOGRAFA
PSICOFARMACOLOGA Dra. Raquel Ramrez Parrondo, Mdico de
Familia. Mdico Psicoterapeuta; Miembro del Grupo de Neurologa
de SEMERGEN; Clnica Universitaria de Navarra. Madrid.
rrparrondo@yahoo.es,
ANTIPSICOTICOS; Dr. med. Jos Alfonso Ontiveros; Departamento
de Psiquiatra; U.A.N.L.
PSICOFARMACOLOGIA; Dr Rufino Menchaca Daz. Neurlogo.
Primer episodio psictico: la importancia de la intervencin
temprana; Jeffrey Lieberman; Departmento de Psiquiatra;
Universidad de Carolina del Norte; Chapel Hill, NC, USA
PATOLOGIA DUAL PSICOSIS EQZ-TB; Dr. J. Martn Castillo Contreras;
Psiquiatra Infanto-Juvenil; Fundacin Tierra de Esperanza.
ENFERMEDAD BIPOLAR Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS; Dr. Jos
Bitrn; Instituto Neuropsiquitrico de Chile; Santiago, Mayo de
2004