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CÂNCER EPITELIAL DE

OVARIO

Dra. Eni Devay


Oncologista Clínica
CÂNCER DE OVÁRIO
 Representa 4º causa de morte por câncer em mulheres
 1º causa de morte por câncer ginecológicos nos EUA
 Incidência faixa etária 50-75 anos
 Doença pouco sintomatica inicial
 Sintomas aparentes aumento de volume abdominal,
dor pelvica e massa pelvica – doença avançada
 60% das mulheres ao diagnostico apresentam doença
bulky (massa volumosa)
 75% das mulheres ao diagnostico se apresentam com
doença avançada (EIII e IV)
Estadiamento é o principal determinante de sobrevida em câncer de ovário
Fatores de risco
Relative risk Lifetime probability percent

Familial ovarian cancer syndrome * Unknown 30 to 50


Two or three relatives with ovarian 4.6 5.5 (15 if first degree)
cancer
One relative (first or second degree 3.1 3.7(5 if first degree)
with ovarian cancer
Infertility 2.8
Nulligravity 1.6
No risk factors 1.0 1.8
Past oral contraceptive use 0.65 0.8
Past pregnancy 0.5 0.6
Past breast feeding 0.81
Tubal ligation/histerectomia 0.59

 10% alteracões genetica : *Sindrome de câncer de ovario sitio especifico, Sindrome


câncer de mama e ovario (mutações BRCA 1 e 2 ) e Sindrome de Lynch II
Diagnostico
 Sintomatologia
 Exame ginecologico

 USG Transvaginal
 Falso positivos muito altos
 detecção com doença EIII (maioria estudos)

 Ca125
 Sensibilidade alta (Elevado em 80% câncer epitelias de ovário) mas
pouca especificidade
 Acompanhamento da curva

 Método invasivo - procedimento cirúrgico (risco e custos)


Detecção Precoce
 Achados ultrassom em pelve
 Componente sólido não hiperecoico, nodular ou papilar
 Septações presente (espessura maior 2-3mm)
 Doppler vascularização aumentada no componente sólido
 Presença de ascite – mulheres pos menopausas quantidade
minima de liquido é patologico
 Linfadenomegalias pelvica , retroperitoneal ou inguinal

 Marcador tumoral: dosagem CA 125


 Acompanhamento dos valores Ca 125
ACOG
Massa anexial maligna

 Pos Menopausa
 Ca 125 >35u/ml
 Ascite
 Massa pelvica nodular ou fixa
 Evidencia de doença abdominal ou distancia
 Historia de câncer de ovario ou mama em parente de 1º grau

 Pre menopausa
 Ca 125>200u/ml
 Ascite
 Evidência de doença abdominal ou distancia
 Historia familiar de Ca mama ou ovário em 1 ou mais parentes de
1º grau
Screening
 Métodos de detecão da doença em estadio inicial
impactando na redução de mortalidade

 Ca 125 ou USG TV
 Dados atuais divergentes - mesmo na população com risco
aumentado relacionado a fatores genéticos
Não efetivo

 Multimodal – combinação Ca 125 e USG TV


Estudo PLCO
UKCTOCS
Aguardado resultados finais

 Avaliação individual de risco (fatores de risco) e


aconselhamento
INDICADO
Cirurgia
 Diagnostico
 Estadiamento
 Citorredução
 Citorredução primaria
 Intervalo debulking
 Citorredução secundaria
 Cirurgia Paliativa
Tratamento padrão
Citorredução primaria seguido de QT

 LAPAROTOMIA: inventario de cavidade,


coleta de liquido, biopsia multiplas/ goteiras,
omentectomia, linfadenectomia, histerectomia
abdominal total e salpigooforectomia bilateral
Cirurgia
 Citorredução “máxima” 20-25% --- EI e II
 Volume de doença residual é fator prognostico de
sobrevida
 Debulking Otimo (doença residual <1cm) x
Subotimo (doença residual >1cm)
 SLP 26 meses x 14 meses
 SG 52 meses x 22 meses
NEJM 1994; 332(10):629-34

 Papel do cirurgião oncológico determinante no


êxito de citorredução ótima e na sobrevida
Quimioterapia
 Adjuvância (1º linha)
 Após citorredução primária
 EIA e IB GIII; EIC - III

 Neoadjuvância
 Limitantes a citorredução primaria
 Técnico: Doença bulky pelvica, doença retroperitoneal ou
extrabdominal, ascite, envolvimento de alças intestinais
 Paciente: comorbidades, PS, estado nutricional

 Paliativa
 Doença metastática
 Doença recorrente
QT Primeira linha
 GOG 47
A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without
cisplatin in advanced ovarian carcinoma. A Gynecologic Oncology Group
Study.
Cancer 1986 May 1;57(9):1725-30.
 OV11
Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-
cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer:
three-year results.
Natl Cancer Inst 2000 May 3;92(9):699-708.

 GOG 111
Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and
cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer.
N Engl J Med 1996 Jan 4;334(1):1-6
 GOG 158.
Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and
paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a
Gynecologic Oncology Group study.
J Clin Oncol 2003 Sep 1;21(17):3194-200. Epub 2003 Jul 14.
GOG 111
Cyclophosphamide and Cisplatin Compared with Paclitaxel and
Cisplatin in Patients with Stage III and Stage IV Ovarian Cancer

NEJM 1996 Jan; 334(1):1-6


 Inclusão Platina aos Antraciclicos e Alquilantes aumentou sobrevida
para Câncer de ovario HR 0,88

 Antraciclico em primeira linha associado ao esquema não tinha


impacto em sobrevida aumentando a toxicidade

 A inclusão dos Taxanes ( Taxol) a Cisplatina aumentou taxas de


resposta em 30%, reduziu risco de progressão em 28% e reduziu
risco de morte 34%
 Incremento toxicidade – Alopecia e Neurotoxicidade
 Carboplatina igualmente efetiva a Cisplatina com perfil toxicidade
melhor (nefrotoxicidade, ototoxicidade e gastrointestinal)

 Taxotere é opção aceitável ao Taxol em pacientes com neuropatia ou


maior risco de neurotoxicidade
QT Primeira linha

ESQUEMA PADRÃO QT
Carboplatina AUC 6 e Taxol 175mg/m2 em 3 h
EV 6 ciclos
Estadiamento é o principal determinante de sobrevida em câncer de ovário

Taxas de Recorrência para EIII 60-70% (pacientes tratadas


com Cirurgia e QT)
QT manutenção/consolidação

 Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete
response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial.
J Clin Oncol 2003 Jul 1;21(13):2460-5.

 Randomized phase III trial of topotecan following carboplatin and paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a
gynecologic cancer intergroup trial of the AGO-OVAR and GINECO.
J Natl Cancer Inst. 2006 Aug 2;98(15):1036-45.

Incremento da toxicidade
Não houve aumento de sobrevida
Adição de terceira droga a QT
 Addition of epirubicin as a third drug to carboplatin-paclitaxel in first-line
treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively randomized gynecologic
cancer intergroup trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie
Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d'Investigateurs Nationaux pour
l'Etude des Cancers Ovariens.
J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1127-35.
 GOG O182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel and carboplatin
vs combinations with gemcitabine, PEG-liposomal doxorubicin, or topotecan in
patients with advanced-stage epithelial ovarian or primary peritoneal carinoma

 A multicenter, randomized, phase III study comparing paclitaxel/carboplatin


versus topotecan/paclitaxel/carboplatin in patients with stage III (residual tumor ≥
1 cm after primary surgery) and IV ovarian cancer (abstract).
J Clin Oncol 2006; 24:256s
 A randomized, phase III study (AGO-OVAR-9, GINECO-TCG, NSGO-OC-0102):
Gemcitabine-paclitaxel-carboplatin (TCG) versus paclitaxel-carboplatin (TC) as
first-line treatment of ovarian cancer (OC): Survival of FIGO stage I-IIA patients
JCO, 2009 ASCO (Post-Meeting Edition).

Vol 27, No 18S (June 20 Supplement

Não houve diferença na sobrevida sobrevida


Toxicidade especifica a cada associação
QT intraperitoneal
 Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus
intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian
cancer. GOG 104 N Engl J Med 1996 Dec 26;335(26):1950-5
 Combined intraperitoneal and intravenous chemotherapy for women with
optimally debulked ovarian cancer: results from an intergroup phase II trial.
GOG 114 J Clin Oncol 2003 Apr 1;21(7):1313-9.

 Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. GOG


172 N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43.

 A meta-analysis of the efficacy of intraperitoneal cisplatin for


the front-line treatment of ovarian cancer.
Int J Gynecol Cancer. 2007 May-Jun;17(3):561-70.
GOG 172
C
Taxol 135mg/me 24hs EV D1
I
CDDP 75 mg/m2 EV D2
T 6ciclos
O
R
COE R
E III E
n 415 D
End points U
SLP e SG Ç
Taxol 135mg/m2 24hs EV D1
à CDDP 100 mg/m2 IP D2
O Taxol 60 mg/m2 IP D8
6 ciclos
<1,0CM

42% completaram 6 ciclos QT IP


(42% receberam 3ou < ciclos QT IP)
89% completaram QT EV nos 02 braços
N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43.
GOG 172 Toxicidade G3/4
NEngl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43
GOG 172 Sob mediana: 65,7m x 49,7m p/QT IP
NEngl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43
QT intraperitoneal
 Indicação EIII submetidas a citorredução ótima
com doença residual <1,0cm

 Questionamento: Droga ?
Rota administração?
Tempo de tratamento?
 Toxicidade: Gastrointestinal e Neurologica
Impacto negativo na qualidade de vida
a longo prazo (neurotoxicidade ate 1 ano e dor
abdominal)
 Complicações outras: cirurgia(resssecção de alça)
e cateter
Drogas Alvos
 GOG 218
 Adição Bevacizumab a QT padrão

 GOG 252 (desenho de estudo)


Abolir QT IP ou consolida-la com a adição do Bevacizumab
Recorrência de doença

 Parâmetros: sintomas, imagem e valor do Ca 125


 Ca 125 - alta probabilidade de recorrência qdo no
acompanhamento seriado trimestral aumento 2x valor basal

 Parâmetros para definir recorrência?


 Quando tratar ?
 Como tratar?
Quando tratar?
Elevação de Ca 125 isolado

 Tratamento precoce
 Menor volume de doença maior efetividade da QT
 impacto sobrevida?

 Tratamento retardado (com sintomas ou imagem)


 Tratamento paliativo
 Beneficio de sobrevida?

 DADOS CONTROVERSOS
 A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of
relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on
conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC 55955 trials)
JCO,
JCO, 2009 ASCO (Post-Meeting Edition)
Vol 27, No 18S (June 20 Supplement

E
L QT imediata
Fase III
E
n 1442 V
1 linha QT RC A
Sem sintomas Ç Sintomas
Sem imagens A Observação Imagem +
End point O
Sobrevida global
2x
Ca 125

Segunda linha QT iniciada com mediana 5 meses


Seguimento 49 meses Sob global igual
Tratamento imediato teve impacto adverso na qualidade
de vida
 Intervalo Livre de Tratamento (ILT)
 Maior intervalo livre maior sobrevida com tratamento e melhores
respostas a QT (principalmente nos QT sensíveis)
 Sensibilidade a QT
 ILT < 6 meses – Refratários a Platina (Cisplatina e Carboplatina)
 ILT > 6 meses – Sensiveis a Platina

 Sitio de recidiva / Volume de doença


 Citorredução secundaria
 menor volume de doença melhor efetividade da QT
 Controle de sintomas
 Cirurgia paliativa : Ressecção alças /colostomia
Sensíveis a Platina
ICON 4/ OVAR 2.2
D1 Platina isolada
Fase III
(Carbo AUC 5/6 ou Toxicidade GII e III
CEO recidivado Cisplatina75mg/m2
N 802 Alopecia 25 x 86% Taxol
6-8 ciclos Neurologica 1% x 20% Taxol
(pos 1 ou 2 linha QT
Hematologica 46% X 29% Carbo
End point
Nausea/vomito 40%x 35% Carbo
Sob global D1 Platina +
Sec SLP e Taxol 175mg/m2 EV
Qualidade vida 6-8 ciclos

Combinação QT aumento 7% beneficio Sobrevida absoluta


Risco morte HR 0,76
Sob mediana 24 x 29 meses para combinação
SLP 9 x 12 meses para combinação p est sign

Lancet 2003 Jun 21;361(9375):2099-106


SWOG S0200
PLD (Doxo Lipossomal Pegilada)
30mg/m2 EV + Toxicidade GIV
Fase III
Carboplatina AUC 5 EV D1 26% Hematologica PLD
COE recidivado 6 ciclos
n 91 (acrul 900)
End point SG
e SLP
Carboplatina AUC 5 EV D1
6 ciclos

Taxas Resposta 67 x 32% p/ PLD e Carbo


SLP 12 x 8 meses PLD e Carbo
Sob mediana 26 x 18 meses para PLD e Carbo

Gynec Oncol 2008 jan;108(1):90-4


CALYPSO (GCIG)
Fase III Toxicidade
PLD 30 mg/m2 IV d 1 Neutropenia GIV 4 x 24% CP
COE recidivado
n 974 Carboplatin AUC 5 d 1 Eventos adverso 93 x 64% CP
(pos 1 ou 2 6 ciclos (CD) Neuropatia 28 x 5% CP
linha QT Alopecia 84 x 7% CP
Taxane previo) Artralgia 18 x 4% CP
End point Sind Mao pe 13 x 2% CD
N/vomitos 35 x 24% CD
SLP
Carboplatin AUC 5 d 1 Mucosite 15 x 7% CD
sec Sob global Plaqeutopenia 16 x 6% CD
qualidade Taxol 175mg/m2 d1 EV
vida 6 ciclos (CP) P est sign

Seguimento mediano 22 meses


SLP 11,3 x 9,4 meses p/ PLD e Carbo
Redução no risco de recorrência de 18% (HR 0.82; P=0.005)

JCO, 2009 ASCO (Post-Meeting Edition).


Vol 27, No 18S (June 20 Supplement), 2009: LBA5509
CALYPSO
Sobrevida Livre Progressão
p 0,005
Conclusão
 Doença recorrente em pacientes sensíveis a Platina
combinação superior ao uso Platina isolado
 Toxicidade relacionadas a diferentes drogas
principalmente as cumulativas (neurotoxicidade do
Taxol) e impacto na qualidade de vida
 CALYPSO confirmação de não inferioridade em relação
combinação de Platina com PLD configurando opção de
tratamento associado a perfil de toxicidade diferente
Resistentes a Platina

 Drogas que não tenham resistência cruzada


 Taxas de Resposta 10-20%
 Tempo de sobrevida SLP e SG equivalentes para
diferentes drogas diferenciando perfil de Toxicidade
 SLP 4-5 meses e Sob mediana 10-12 meses
 Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study
of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan.
JCO 2001 Jul 15;19(14):3312-22.

 Topotecan for ovarian cancer. AUPeng L; Chen X; Wu T


SOCochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD005589. -- Meta
analise avaliado 3 droas Topotecan, Taxol ou DLP tiveram similar
eficacia com perfis de toxicidade diferentes

 Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated


liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian
cancer.
JCO 2007 Jul 1;25(19):2811-8.
Resistentes a Platina
 QT citotoxicas
 Taxanes
 PLD (Doxo Lipossomal Pegilada)
 Topotecan
 Gemcitabina
 Nalvelbina
 Etoposide
 Premetrexate

 Tamoxifeno

 Bevacizumab