CÂNCER EPITELIAL DE OVARIO

Dra. Eni Devay Oncologista Clínica

CÂNCER DE OVÁRIO
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Representa 4º causa de morte por câncer em mulheres 1º causa de morte por câncer ginecológicos nos EUA Incidência faixa etária 50-75 anos Doença pouco sintomatica inicial Sintomas aparentes aumento de volume abdominal, dor pelvica e massa pelvica – doença avançada 60% das mulheres ao diagnostico apresentam doença bulky (massa volumosa) 75% das mulheres ao diagnostico se apresentam com doença avançada (EIII e IV)

Estadiamento é o principal determinante de sobrevida em câncer de ovário

Fatores de risco
Relative risk Lifetime probability percent Familial ovarian cancer syndrome * Two or three relatives with ovarian cancer One relative (first or second degree with ovarian cancer Infertility Nulligravity No risk factors Past oral contraceptive use Past pregnancy Past breast feeding Tubal ligation/histerectomia

Unknown 4.6 3.1 2.8 1.6 1.0 0.65 0.5 0.81 0.59

30 to 50 5.5 (15 if first degree) 3.7(5 if first degree)

1.8 0.8 0.6

10% alteracões genetica : *Sindrome de câncer de ovario sitio especifico, Sindrome câncer de mama e ovario (mutações BRCA 1 e 2 ) e Sindrome de Lynch II

Diagnostico
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Sintomatologia Exame ginecologico USG Transvaginal Falso positivos muito altos detecção com doença EIII (maioria estudos) Ca125 Sensibilidade alta (Elevado em 80% câncer epitelias de ovário) mas pouca especificidade Acompanhamento da curva Método invasivo - procedimento cirúrgico (risco e custos)

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Detecção Precoce

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Achados ultrassom em pelve
Componente sólido não hiperecoico, nodular ou papilar Septações presente (espessura maior 2-3mm) Doppler vascularização aumentada no componente sólido Presença de ascite – mulheres pos menopausas quantidade minima de liquido é patologico Linfadenomegalias pelvica , retroperitoneal ou inguinal


Marcador tumoral: dosagem CA 125
Acompanhamento dos valores Ca 125

ACOG
Massa anexial maligna
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Pos Menopausa Ca 125 >35u/ml Ascite Massa pelvica nodular ou fixa Evidencia de doença abdominal ou distancia Historia de câncer de ovario ou mama em parente de 1º grau Pre menopausa Ca 125>200u/ml Ascite Evidência de doença abdominal ou distancia Historia familiar de Ca mama ou ovário em 1 ou mais parentes de 1º grau

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Screening

Métodos de detecão da doença em estadio inicial impactando na redução de mortalidade Ca 125 ou USG TV Dados atuais divergentes - mesmo na população com risco aumentado relacionado a fatores genéticos Não efetivo Multimodal – combinação Ca 125 e USG TV Estudo PLCO UKCTOCS Aguardado resultados finais Avaliação individual de risco (fatores de risco) e aconselhamento INDICADO

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Cirurgia
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Diagnostico Estadiamento Citorredução Citorredução primaria Intervalo debulking Citorredução secundaria Cirurgia Paliativa

Tratamento padrão Citorredução primaria seguido de QT

LAPAROTOMIA: inventario de cavidade, coleta de liquido, biopsia multiplas/ goteiras, omentectomia, linfadenectomia, histerectomia abdominal total e salpigooforectomia bilateral

Cirurgia

Citorredução “máxima” 20-25% --- EI e II

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Volume de doença residual é fator prognostico de sobrevida Debulking Otimo (doença residual <1cm) x Subotimo (doença residual >1cm) SLP 26 meses x 14 meses SG 52 meses x 22 meses

NEJM 1994; 332(10):629-34

Papel do cirurgião oncológico determinante no êxito de citorredução ótima e na sobrevida

Quimioterapia
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Adjuvância (1º linha) Após citorredução primária EIA e IB GIII; EIC - III Neoadjuvância Limitantes a citorredução primaria Técnico: Doença bulky pelvica, doença retroperitoneal ou extrabdominal, ascite, envolvimento de alças intestinais Paciente: comorbidades, PS, estado nutricional Paliativa Doença metastática Doença recorrente

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QT Primeira linha
GOG 47 A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without cisplatin in advanced ovarian carcinoma. A Gynecologic Oncology Group Study.

Cancer 1986 May 1;57(9):1725-30.

OV11 Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results.

Natl Cancer Inst 2000 May 3;92(9):699-708.

GOG 111 Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer.

N Engl J Med 1996 Jan 4;334(1):1-6

GOG 158. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study.

J Clin Oncol 2003 Sep 1;21(17):3194-200. Epub 2003 Jul 14.

GOG 111
Cyclophosphamide and Cisplatin Compared with Paclitaxel and Cisplatin in Patients with Stage III and Stage IV Ovarian Cancer

NEJM 1996 Jan; 334(1):1-6

Inclusão Platina aos Antraciclicos e Alquilantes aumentou sobrevida para Câncer de ovario HR 0,88 Antraciclico em primeira linha associado ao esquema não tinha impacto em sobrevida aumentando a toxicidade A inclusão dos Taxanes ( Taxol) a Cisplatina aumentou taxas de resposta em 30%, reduziu risco de progressão em 28% e reduziu risco de morte 34% Incremento toxicidade – Alopecia e Neurotoxicidade Carboplatina igualmente efetiva a Cisplatina com perfil toxicidade melhor (nefrotoxicidade, ototoxicidade e gastrointestinal) Taxotere é opção aceitável ao Taxol em pacientes com neuropatia ou maior risco de neurotoxicidade

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QT Primeira linha
ESQUEMA PADRÃO QT Carboplatina AUC 6 e Taxol 175mg/m2 em 3 h EV 6 ciclos

Estadiamento é o principal determinante de sobrevida em câncer de ovário

Taxas de Recorrência para EIII 60-70% (pacientes tratadas com Cirurgia e QT)

QT manutenção/consolidação

Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial.
J Clin Oncol 2003 Jul 1;21(13):2460-5.

Randomized phase III trial of topotecan following carboplatin and paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a gynecologic cancer intergroup trial of the AGO-OVAR and GINECO.
J Natl Cancer Inst. 2006 Aug 2;98(15):1036-45.

Incremento da toxicidade Não houve aumento de sobrevida

Adição de terceira droga a QT

Addition of epirubicin as a third drug to carboplatin-paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively randomized gynecologic cancer intergroup trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens.
J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1127-35

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GOG O182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel and carboplatin vs combinations with gemcitabine, PEG-liposomal doxorubicin, or topotecan in patients with advanced-stage epithelial ovarian or primary peritoneal carinoma A multicenter, randomized, phase III study comparing paclitaxel/carboplatin versus topotecan/paclitaxel/carboplatin in patients with stage III (residual tumor ≥ 1 cm after primary surgery) and IV ovarian cancer (abstract).
J Clin Oncol 2006; 24:256s

A randomized, phase III study (AGO-OVAR-9, GINECO-TCG, NSGO-OC-0102): Gemcitabine-paclitaxel-carboplatin (TCG) versus paclitaxel-carboplatin (TC) as first-line treatment of ovarian cancer (OC): Survival of FIGO stage I-IIA patients
JCO, 2009 ASCO (Post-Meeting Edition). Vol 27, No 18S (June 20 Supplement

Não houve diferença na sobrevida sobrevida Toxicidade especifica a cada associação

QT intraperitoneal

Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. GOG 104 N Engl J Med 1996 Dec 26;335(26):1950-5 Combined intraperitoneal and intravenous chemotherapy for women with optimally debulked ovarian cancer: results from an intergroup phase II trial. GOG 114 J Clin Oncol 2003 Apr 1;21(7):1313-9.

Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. GOG 172 N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43.

A meta-analysis of the efficacy of intraperitoneal cisplatin for the front-line treatment of ovarian cancer.
Int J Gynecol Cancer. 2007 May-Jun;17(3):561-70.

GOG 172
C I T O R R E D U Ç Ã O <1,0CM 42% completaram 6 ciclos QT IP (42% receberam 3ou < ciclos QT IP) 89% completaram QT EV nos 02 braços
Taxol 135mg/me 24hs EV D1 CDDP 75 mg/m2 EV D2 6ciclos

COE E III n 415 End points SLP e SG

Taxol 135mg/m2 24hs EV D1 CDDP 100 mg/m2 IP D2 Taxol 60 mg/m2 IP D8 6 ciclos

N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43.

GOG 172 Toxicidade G3/4
NEngl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43

GOG 172 Sob mediana: 65,7m x 49,7m p/QT IP
NEngl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43

QT intraperitoneal

Indicação EIII submetidas a citorredução ótima com doença residual <1,0cm Questionamento: Droga ? Rota administração? Tempo de tratamento? Toxicidade: Gastrointestinal e Neurologica Impacto negativo na qualidade de vida a longo prazo (neurotoxicidade ate 1 ano e dor abdominal) Complicações outras: cirurgia(resssecção de alça) e cateter

Drogas Alvos
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GOG 218 Adição Bevacizumab a QT padrão

GOG 252 (desenho de estudo)

Abolir QT IP ou consolida-la com a adição do Bevacizumab

Recorrência de doença
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Parâmetros: sintomas, imagem e valor do Ca 125 Ca 125 - alta probabilidade de recorrência qdo no acompanhamento seriado trimestral aumento 2x valor basal Parâmetros para definir recorrência? Quando tratar ? Como tratar?

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Quando tratar? Elevação de Ca 125 isolado
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Tratamento precoce Menor volume de doença maior efetividade da QT impacto sobrevida? Tratamento retardado (com sintomas ou imagem) Tratamento paliativo Beneficio de sobrevida? DADOS CONTROVERSOS

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A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC 55955 trials)
JCO, 2009 ASCO (Post-Meeting Edition) JCO, Vol 27, No 18S (June 20 Supplement

Fase III n 1442 1 linha QT RC Sem sintomas Sem imagens End point Sobrevida global

E L E V A Ç A O 2x Ca 125

QT imediata

Observação

Sintomas Imagem +

Segunda linha QT iniciada com mediana 5 meses Seguimento 49 meses Sob global igual Tratamento imediato teve impacto adverso na qualidade de vida


Intervalo Livre de Tratamento (ILT)
Maior intervalo livre maior sobrevida com tratamento e melhores respostas a QT (principalmente nos QT sensíveis) Sensibilidade a QT ILT < 6 meses – Refratários a Platina (Cisplatina e Carboplatina) ILT > 6 meses – Sensiveis a Platina

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Sitio de recidiva / Volume de doença
Citorredução secundaria menor volume de doença melhor efetividade da QT Controle de sintomas Cirurgia paliativa : Ressecção alças /colostomia

Sensíveis a Platina ICON 4/ OVAR 2.2
Fase III CEO recidivado N 802
(pos 1 ou 2 linha QT D1 Platina isolada (Carbo AUC 5/6 ou Cisplatina75mg/m2 6-8 ciclos Toxicidade GII e III Alopecia 25 x 86% Taxol Neurologica 1% x 20% Taxol Hematologica 46% X 29% Carbo Nausea/vomito 40%x 35% Carbo

End point Sob global Sec SLP e Qualidade vida

D1 Platina + Taxol 175mg/m2 EV 6-8 ciclos

Combinação QT aumento 7% beneficio Sobrevida absoluta Risco morte HR 0,76 Sob mediana 24 x 29 meses para combinação SLP 9 x 12 meses para combinação p est sign
Lancet 2003 Jun 21;361(9375):2099-106

SWOG S0200
Fase III COE recidivado n 91 (acrul 900) End point SG e SLP
PLD (Doxo Lipossomal Pegilada) 30mg/m2 EV + Carboplatina AUC 5 EV D1 6 ciclos Toxicidade GIV 26% Hematologica PLD

Carboplatina AUC 5 EV D1 6 ciclos

Taxas Resposta 67 x 32% p/ PLD e Carbo SLP 12 x 8 meses PLD e Carbo Sob mediana 26 x 18 meses para PLD e Carbo
Gynec Oncol 2008 jan;108(1):90-4

CALYPSO (GCIG)
Fase III COE recidivado n 974 (pos 1 ou 2 linha QT Taxane previo) PLD 30 mg/m2 IV d 1 Carboplatin AUC 5 d 1 6 ciclos (CD) Toxicidade Neutropenia GIV 4 x 24% CP Eventos adverso 93 x 64% CP Neuropatia 28 x 5% CP Alopecia 84 x 7% CP Artralgia 18 x 4% CP Sind Mao pe 13 x 2% CD N/vomitos 35 x 24% CD Mucosite 15 x 7% CD Plaqeutopenia 16 x 6% CD P est sign

End point SLP sec Sob global qualidade vida

Carboplatin AUC 5 d 1 Taxol 175mg/m2 d1 EV 6 ciclos (CP)

Seguimento mediano 22 meses

SLP 11,3 x 9,4 meses p/ PLD e Carbo
Redução no risco de recorrência de 18% (HR 0.82; P=0.005)
JCO, 2009 ASCO (Post-Meeting Edition). Vol 27, No 18S (June 20 Supplement), 2009: LBA5509

CALYPSO Sobrevida Livre Progressão
p 0,005

Conclusão

Doença recorrente em pacientes sensíveis a Platina combinação superior ao uso Platina isolado Toxicidade relacionadas a diferentes drogas principalmente as cumulativas (neurotoxicidade do Taxol) e impacto na qualidade de vida CALYPSO confirmação de não inferioridade em relação combinação de Platina com PLD configurando opção de tratamento associado a perfil de toxicidade diferente

Resistentes a Platina
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Drogas que não tenham resistência cruzada Taxas de Resposta 10-20% Tempo de sobrevida SLP e SG equivalentes para diferentes drogas diferenciando perfil de Toxicidade SLP 4-5 meses e Sob mediana 10-12 meses

Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan.
JCO 2001 Jul 15;19(14):3312-22.

Topotecan for ovarian cancer. AUPeng L; Chen X; Wu T SOCochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD005589. -- Meta analise avaliado 3 droas Topotecan, Taxol ou DLP tiveram similar eficacia com perfis de toxicidade diferentes Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer.
JCO 2007 Jul 1;25(19):2811-8.

Resistentes a Platina

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QT citotoxicas
Taxanes PLD (Doxo Lipossomal Pegilada) Topotecan Gemcitabina Nalvelbina Etoposide Premetrexate

Tamoxifeno Bevacizumab