Αθηρωπροςτατευτικζσ ιδιότητεσ τησ HDL

Ποςότητα, ποιότητα, θεραπεία

Γενοβζφα Κολοβοφ, MD, PhD, FESC, SFASA, FRSH
Υπεφθυνη Εξωτερικϊν Ιατρείων και Προληπτικήσ Καρδιολογίασ
Υπεφθυνη Λιπιδαιμικοφ Ιατρείου και LDL Αφαίρεςησ
Ωνάςειο Καρδιοχειρουργικό Κζντρο

Δήλωςη ςφγκρουςησ ςυμφερόντων
Συμμετοχή ςτισ μελζτεσ με: MIPO, PSCK9
Attended conferences, advisory boards and gave talks sponsored by MSD,
Astra Zeneca, Abbott, Amgen, last 2 years
Chairperson: Expert Panel on 1. Postprandial Lipemia,
2. Longevity Syndrome

Αθηρωπροςτατευτικζσ ιδιότητεσ τησ HDC.
Ποςότητα, ποιότητα, θεραπεία

HDL ηδηόηεηες

Φάρκαθα HDL

Μειιοληηθή αληηκεηώπηζε

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ

1951 Barr

 HDL ως ΠΚ για ΣΝ

1975 Miller & Miller  Ανηίζηροθη μεηαθορά τοληζηερόλης
1980 Framingham

 Αποδεικνύει όηι η HDL είναι ΠΚ

2001 ATP III

 Οδηγίες

Pleiotropic effects of HDL

ANTI-INFLAMMATORY

HDL

ΑΝΤI-OXIDATIVE

ΑΝΤΙ-THROMBOTIC
FIBRINOLYTIC

REVERSE CHOLESTEROL TRANSPORT

LDL
LDL
Plt
LDL

LDL

LDL
ox-LDL

Macrophage

HDL, LDL and CHD Risk
Framingham Heart Study

CHD relative risk

3.0
2.5

2.9

10x
1.9

2.0

1.2

1.5

1.5
0.6

1.0
0.5
0

0.9

2.6
100mmol/L
mg/dl

0.7

0.4

0.3
0.1

23
mg/dl
0.6 mmol/L

0.2

0.3

4.1 mmol/L

5.7 mmol/L
220
mg/dl

LDL

Systolic blood pressure=135 mmHg
Kannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A–90A.

3x

1.2 mmol/L
1.7 mmol/L
2.2 mmol/L

86 mg/dl

HDL

Causes of low HDL
• Isolated low HDL: Genetic*
• Familial combined hyperlipidemia
• Elevated plasma TG
• Drugs
• MetS

*Kolovou, et al. Clin Gen 2003,
Kolovou, et al. Atherosclerosis 2003,
Kolovou, et al. Curr Med Chem 2006

Αθηρωπροςτατευτικζσ ιδιότητεσ τησ HDC.
Ποςότητα, ποιότητα, θεραπεία

HDL ηδηόηεηες

Θεραπεία-Φάρκαθα HDL

Μειιοληηθή αληηκεηώπηζε

Effects of Statins and Fibrates on HDL levels

All pts
STATINS

Baseline/Treatment
Change (%)
FIBRATES

Baseline/Treatment
Change (%)

N=312

47 14/46 12
-2
N=165

41 17/45 14
+10*

HDL>39
N=206

HDL<39
N=106

54 11/50 12 32 4/39 8
-7*
+22*
N=86

N=79

51 19/52 14 31 5/37 8
+2
+19*
Kolovou et al. AJC 1995
Kolovou et al. AJC 2003

AFCAPS/TexCAPS
(5608
(5608 ♂
♂ and
and 997
997 ♀),
♀), End
End points:
points: Fatal/nonfatal
Fatal/nonfatal MI,
MI, SD,
SD, UA
UA

Cumulative incidence

0.07

Placebo
Lovastatin

0.06

37% risk
reduction
p<0.001

0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0.00
0.0

1

2

3

4

Years of follow-up

Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

5

>5

VA-HIT: Relation of CHD Event Development to
HDL-C Achieved with Gemfibrozil
22
CHD
Event
Rate
(%)

20
18
16
14
12
20

25

30

35

HDL mg/dl

40

45

Αθηρωπροςτατευτικζσ ιδιότητεσ τησ HDC.
Ποςότητα, ποιότητα, θεραπεία

HDL ηδηόηεηες

Φάρκαθα HDL

Μειιοληηθή αληηκεηώπηζε

Class of drugs

Recombinant ApoAMilano

Augment ApoA-I/HDL reservoir directly

E TC-216

Purified native ApoAI/ phospholipids

Augment ApoA-I/HDL reservoir directly

CSL-111
CSL-112

ApoA-I upregulators

Augment ApoA-I/HDL reservoir directly

RVX-208

ApoA-I mimetic

Mimic ApoA functionality, facilitate
lipidation of ApoA-I at ABCA1, and
formation of nascent discoidal HDL
particles

L-4F, D-4F, 6F,
5A, ATI-5261,
ETC-642

Delipidated HDL

Augment ApoA-I/HDL reservoir directly

Selective
delipidated HDL

Gene therapy

Modulate HDL levels and cholesterol
efflux

LXR agonists

Enhance RCT and macrophage
cholesterol efflux

Vascular Health and Risk Management 2014:10 205–216

miR-33

LXR /, LXR-623
T0901317,
GW3965, ATI111

Class of drugs

Niacin receptor
agonists

Strengthen ApoA-I and HDL
reservoir indirectly

ARI-3037MO

FXR receptor

Alter HDL levels

FxR-450

CETP inhibitors

Augment ApoA-I/HDL pool,
increase lipid content and
size of alpha HSL particles

Anacetrapib MK-0859,
evacetrapib LY248595

EL inhibitors

Increase HDL-C

Boronic acid inhibitors,
selective sulfonylfuran urea

LCAT activators

Enhance RCT

rLCAT

PPAR agonists

Enhance transcription of
ABCA1

L Y518674, CP-778 875,
CP-900691, G W501516,
GW0742, tesaglitazar,
muraglitazar, aleglitazar,
pioglitazone

Omega-3 PUFA

Increase HDL2-cholesterol,
DHA, EPA, and respective
particularly in women; act in esters
large part through reduction
in triglycerides

Φάρμακα ↑HDL χοληστερόλη

Apo-AI mimetics
Liver × Receptor (LXR) agonists
Scavenger receptor B-1 inhibitors
CETP inhibitοrs

Genetics of HDL: apo-AI Milano

1980, Apo-AI Milano mutant of apo-AI
 Carriers have  HDL-C, but no CHD

Studies in rabbits suggest that apo-AI
Milano  RCT

1. Weisgraber KH, et al. J Clin Invest. 1980, 2. Cimmino G, et al. J Cell
Mol Med. 2009,

Study

Patients

Administration

Result

Nicholls et al.

47 coronary events
(randomized)

Intravenous
Apo-AI Milano

4.6%  lamina elastic interna
(measured by ultrasound)

Nissen et al.

123 coronary events
(randomized)

Intravenous
Apo-AI Milano

4.2%  atheromatous plaque
volume (measured by
ultrasound)

Tardif et al.

183 pts on
coronariography
(randomized)

Intravenous
reconstituted wildtype HDL

3.4%  plaque volume
(measured by ultrasound) at
follow-up (not difference at
baseline)

Shaw et al.

20 pts with femoral
endarterectomy
(randomized)

Intravenous
reconstituted wildtype HDL

 expression of VCAM-1 and
lipid content

Redondo, et al. Lipids Health Dis. 2011

Φάρμακα ↑HDL χοληστερόλη

Apo-AI mimetics
Liver × Receptor (LXR) agonists
Scavenger receptor B-1 inhibitors
CETP inhibitοrs

Αλάζηροθε κεηαθορά ηες τοιεζηερόιες

Figure 1 Role of LXR in cholesterol metabolism.

Ανάστρουη μεταυορά
της τοληστερόλης

Zhao C , Dahlman-Wright K J Endocrinol 2010;204:233-240

LXR-deficient mice
Synthetic LXR agonists prevent atheromatous
plaque formation.
 However, promote expression of lipogenic genes
in the liver  TGs  hepatic steatosis

1. Peng D, et al. Br J Pharmacol. 2011
2. Cha JY, et al. J Biol Chem. 2007

Φάρμακα ↑HDL χοληστερόλη

Apo-AI mimetics
Liver × Receptor (LXR) agonists
Scavenger receptor B-1 inhibitors
CETP inhibitοrs

Redondo, et al. Emerging therapeutic strategies to enhance HDL
function. Lipids Health Dis. 2011

Φάρμακα ↑HDL χοληστερόλη

Apo-AI mimetics
Liver × Receptor (LXR) agonists
Scavenger receptor B-1 inhibitors
CETP inhibitοrs

Dietary C
A

B
C
G

TG
EC

TG

SRB1

C

Pro HDL

LCAT

EC
HDL

LDL

sd LDL

C
A
B
C
A
1

↑C ↑C

TG rich
Lps

CETP

C

RCT

CETP
VLDL

sd HDL

Kolovou, et al Cholesterol ester transfer protein (CETP), postprandial lipemia and hypolipidemic drugs.
CMC, 2009

CETP αναστολείς

Μέτρι ζήμερα, έτοσν γίνει δσο προζεγγίζεις:

1. Εμβόλιο, ηο οποίο δημιοσργεί ανηιζώμαηα
ένανηι ηης CETP (CETi-1)
2. Αναζηολείς ηης CETP

CETP αναστολείς

Πεηρακαηόδωα, εκβόιηο   HDL-C,
 αζερωκαηηθώλ πιαθώλ ζηελ αορηή

Rittershaus, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000

Σηοσς αλζρώποσς, απογοεηεσηηθά
Davidson, et al. Atherosclerosis. 2003

REVEAL HPS-3 TIMI-55 trial

Will include 30 000 with occlusive arterial disease pts
treated with ATV therapy and anacetrapib or placebo
To be completed 2015-2016

Εντερικός ασλός
Διαηροθή

Λέμφος

Εντεροκύτταρο

Χολή

ACAT2
Μικκύλια

MTP

Χσλομικρά

NPC1L1

Apo B48
ABCG5
ABCG8

Χοληζηερόλη
Κόπρανα

Φσηοζηερόλη

Κολοβού Γενοβέυα, Οικογενής σπερτοληστερολαιμία, Σιτοστερολαιμία, 2012
εκ. INFOHEALTH

Lomitapide

1th case
TC 370-490 mg/dl
TG 80-90 mg/dl
LDL 360-390 mg/dl
HDL 20-23 mg/dl

TC 419 mg/dl
TG 91 mg/dl
LDL 376 mg/dl
HDL 33 mg/dl

2nd case
TC 370-400 mg/dl
TG 90-100mg/dl
LDL 320-390 mg/dl
HDL 20-23 mg/dl

TC 207 mg/dl
TG 77mg/dl
LDL 168mg/dl
HDL ~20 mg/dl

Οι ςτατίνεσ προςφζρουν μείωςη του κινδφνου ΚΑΝ, αλλά ο
κίνδυνοσ ΚΑΝ παραμζνει για την πλειοψηφία των αςθενϊν

CV events (%)

Statins / LDL-c

35%

LDL-c not at goal
Familial hypercholesterolemia
High TG-rich Lps & remnants
Elevated Lp(a)

65%

Επανεκτιμϊντασ την HDL υπόθεςη

Τριγλυκερίδια, Μεταγευματική Λιπαιμία