Cours de première année résidanat 2012/2013

Service de Toxicologie

Facteurs influençant
la toxicité
Réalisé par : Yamoun Assia

Plan du cours
I/ Introduction.
II/ Facteurs liés au toxique.
III/ Facteurs liés à l’hôte.
IV/ Facteurs liés à l’environnement.
V/ Interactions toxicologiques.
VI/ Tolérance et intolérance.
VII/ Conclusion.

I/Introduction
Etudes
Toxicité
aigue

Toxicité
chronique
Toxicité
relative des
xénobiotiques

Valeur
Indicative

Non
prédictive

I/Introduction
Toxicité

Propriété
inhérente
Nature/ Etendue des
manifestations
toxiques

Facteurs
Toxique

Interactions

Hôte

Environnement

II/ Facteurs liés au toxique
1-Structure chimiquee.
2-Caractéristiques physico-chimiques.
3-La dose/ Concentration du toxique.
4-Pureté de produit.
5-Voie de pénétration.
6-Rapidité d’administration.
7-Biotransformation/nature des métabolites.
8-Nature du véhicule associé.
9-Affinité du toxique /organe cible.

1-Structure chimiquee:

Relation structure-activité.
Ex :Benzène /Toluène

2-Caractéristiques physico-chimiques:

Taille des particules : fibres d’amiante

Figure : Déposition des poussières dans les voies
respiratoires.

Volatilité (tension de vapeur) des gaz et des vapeurs :
Ex : Parathion et Hg.
Solubilité et degré d’ionisation :
*Etape de résorption de xénobiotique.
*L'absorption sera favorisée :sous forme non ionisée/plus
lipophile *phénomène de transport passif.

3-La dose/ Concentration du toxique:
C’est la dose qui fait le poison .
« Sola dosis fecit venenum »
Paracelse (1493-1541)
Les acides corrosifs : plus toxiques sous forme
concentrée qu’en solution diluée.
NB: Différence de degré de toxicité (DL50)
une faible toxicité :sel de table(DL50:3000mg/kg)
une forte toxicité :les dioxines (DL50:0,02mg/kg)

4-Pureté de produit:
Le risque toxique majeur vient
souvent de l’existence des
impuretés toxiques dans un
produit qui est normalement non
toxique.
Ex: antimoine(Sb) qui renferme de
l’arsenic et du plomb/toluène
contenant du benzène.

5-Voie de pénétration:
C’est de la voie de pénétration que dépend :
biodisponibilité /toxicité.
 Le classement par ordre de gravité
croissante : voie cutanée/
digestive/pulmonaire/ parentérale(100%)
 On observe pour une même substance toxique
des variations considérables du taux
d’absorption selon la voie qui a été empruntée .
Ex: Plomb ; 50% en cas d’inhalation / 5% après
ingestion.

Ex :DL 50 dichlorvos/rat:

6-Rapidité d’administration:
Une injection I.V rapide est plus
dangereuse qu’une injection lente.
Les anesthésiques généraux
(Penthotal) / injectés lentement : éviter
une surcharge brutale des organes.

7-Biotransformation/nature des métabolites:

Le métabolisme :détoxification (cas le plus
fréquent)/ bioactivation .
Ex : Parathtion/Paraoxon

Cyto P-450
monooxygénase
Parathion
inactive

Paraoxon active

8-Nature du véhicule associé:

Produits (voie transcutanée)
véhicule
huileux
Augmentation de la toxicité
(passage rapide à travers la barrière cutanée) .

Neuroleptiques Alcool
Augmentation
de la toxicité ( passage rapide à travers
l'estomac suite a une fluidification de mb).

9-Affinité du toxique /organe cible:

Affinités physico-chimiques:
Ex :Les solvants / affinités pour les lipides
*Elle explique
leur fixation dans les tissus riches en
CO
lipides tels que les centres nerveux.
*Effets narcotiques plus ou moins accentués.

•Hb

•poumon

Paraquat
Affinité
chimique: qui est à l’origine de l’action
particulière qu’exerce le toxique sur certains
constituants cellulaires.
Ex: béryllium et son affinité pour les phosphates
+sonDigoxine
action stimulante sur la
lacticodeshydrogénase .

•cœur

III/ Facteurs liés à l’hôte
1/ Espèce.
2/Différence de sensibilité dans la même espèce:
A*Le polymorphisme génétique .
B *Sexe et état hormonal .
C*Gestation.
D *Age.
E*Poids.
F*Etat nutritionnel.
G*Etat physiologique .
H* Etat pathologique.
I*Etat psychosocial .

1/ Espèce:
Les Différences d’effets toxiques d’une espèce à l’autre
sont connues depuis longtemps, la connaissance dans ce
domaine a été utilisée par ex pour développer des
pesticides plus toxiques pour les espèces nuisibles que
pour l’homme et les autres mammifères.
Ex : DL 50 pour le CHLORPYRIFOS (OP) / voie orale

Différence de cinétique

* l’absorption, la distribution ou l’excrétion:
Ex : Une étude comparative de cinétique du toluène
chez le rat et le cobaye montre :

* Après exposition au toluène, des lésions cochléaires
ont été observées chez le rat mais pas chez le cobaye.

*Le sang de rat absorbait jusqu'à 44 % de toluène en
plus que celui de cobaye après seulement 10 minutes.

* L'étude de la clairance sanguine du toluène a montré
que la concentration en solvant était environ 3 fois plus
forte chez le rat que chez le cobaye.

*Variations

dans les mécanismes de détoxification :

Ex : * EG est métabolisé en CO2 et en acide
oxalique.
* Ordre de toxicité: chat>rat>lapin
Ex :

Aniline
O-aminophénol
Chien /Chat

P-aminophénol
-Toxique
Rat/ Hamster

*Variations dans les mécanismes de bioactivation:
L’acétylaminofluorène(AAF) :
cancérogène pour de nombreuses espèces animales.
Mais pas pour le cobaye.
Le N-hydroxmétabolite de l’AAF :
 cancérogène pour toutes les espèces, y compris le
cobaye.
La différence n’est pas dans la réponse au toxique, mais
dans la bioactivation.

Variations physiologiques

La scille: un bon rodenticide car les rats ne
peuvent vomir, tandis que l’homme et autres espèces
peuvent vomir et éliminer ainsi le toxique.
Différence anatomique

Les psychotropes sont plus actifs chez l’homme que
chez l’animal en fonction de différences existant dans le
développement du cerveau.

2/Différence de sensibilité dans la même espèce:

A*Le polymorphisme génétique :
 Sensibilité à la primaquine: un anti-malarien

* une anémie hémolytique .
* les personnes déficientes en glucose-6-phosphate
déshydrogénase.

Déficience en α1 antitrypsine:
*augmente le risque de maladie pulmonaire chez les
fumeurs.

Phénotype « acétyleur lent » :
*Chez environ 60% des Caucasiens et des Noirs.
*Chez seulement 10 à 20% des asiatiques.
*Les acétyleurs lents :un risque accru de cancer de la vessie, après
l’exposition à des amines aromatique par defaut de détoxification.
Ex: 2- Naphtylamine.

Une déficience en méthémoglobine réductase:
* Porteur particulièrement sensible aux effets des agents
méthémoglobinémiants :les nitrites / l’aniline.

La succinylcholine :
*Un relaxant musculaire ,inactivé par la pseudocholinéstérase
*sujets avec un niveau de cholinestérase faible / une forme
atypique de l’enzyme
une relaxation musculaire prolongée
+l’apnée d’une dose standard de ce relaxant musculaire.

B *Sexe et état hormonal :
Les deux sexes dans la même espèce
réagissent en général identiquement
aux toxique .
Il existe cependant des exceptions
notables dans la sensibilité,
particulièrement chez le rat .

Dans l’espèce humaine cette différence peut être attribué :
1*Le Vd est plus important chez l'homme que chez la femme.

2*La masse grasse est plus importante chez la femme que
chez l’homme.
3*La taille des organes est nettement plus petite chez la
femme que chez l’homme.
4*Le transit gastro-intestinal est plus rapide chez la femme
que chez l'homme.
5*En ce qui concerne le métabolisme hépatique,
les données sont assez controversées.

6*Différences hormonales entre l’homme et la femme.

Ex1:Le chloroforme
Intoxication aigue : néphrotoxique pour la souris
mâle, mais pas pour la femelle.
La castration ou l’administration d’œstrogène
réduit cet effet chez les mâles et le traitement avec
des androgènes augmente la sensibilité des femelles.
La sensibilité plus élevée de la souris mâle est
expliquée par une plus grande concentration en
cytochrome P -450.

Ex2:Hydrocarbures aliphatiques ramifiés comme le
2,2 ,4-triméthylpentane composés abondants, entre
autres, dans l’essence automobile
une néphrotoxicité + une cancérogénicité.
Les rats mâles sont très sensibles à cet effet
(pratiquement absent chez le rat femelle) en raison de la
présence d’une protéine appelée α2-µglobuline dont la
production est sous la dépendance de testostérone.

NB:
Des déséquilibres hormonaux autres que sexuelles
peuvent aussi modifier la réponse aux toxiques :
l’hyperthyroidisme, l’hyperinsulinémie, la
surrénalectomie et la stimulation
hypophysocorticosurrénalien sont capables de
modifier la réponse de certains toxiques.
 L’hypersécrétion de catécholamines se traduit par
une vasoconstriction et une altération des capacités
fonctionnelles du foie et des reins.

C*Gestation:

Hypoalbuminémie / hémodilution.
 Augmentation de la filtration glomérulaire.
 Volume de distribution élevé .
 Métabolisme réduit car les changements
hormonaux pendant la grossesse influencent
l'expression des gènes et devient le
métabolisme de la mère vers la synthèse des
hormones.
Ex: Le métabolisme de la caféine est 3 à 7 fois
plus lent pendant la grossesse.

D *Age:

La sensibilité aux toxiques est
habituellement plus grande chez les
enfants et les personnes âgées.

Les jeunes individus
*Déficience des divers systèmes de détoxification de phase I ou de
phase II.
Ex: une dose d’hexobarbital de 10mg /kg :
*allongement du temps de sommeil.
*plus de 360 min / la souris âgée d’un jour.
*27min /l’animal de 21jour .
*%Hexobarbital métabolisé / oxydation en 3h :0% / 21-33%.

tous les produits chimiques ne manifestent pas une toxicité plus
élevée pour les jeunes .
* DL50 DDT : 20fois plus élevée chez le rat nouveau-né que chez
l’adulte .
*Résultant d’une différence de biotransformation + sensibilité moins
élevée du récepteur.

*Absorption facile de certains toxiques:
Les enfants absorbent 4à5fois plus de plomb que l’adulte /
20 fois plus de cadmium.
*Barrière hémato-encéphalique moins efficace :
Ce qui explique la plus grande sensibilité du jeune à la
morphine.
*Excrétion lente :
La pénicilline est excrétée plus lentement
toxique pour l’enfant .

plus

*Une faible acidité gastrique :
*Méthémoglobinémie chez les enfants jeunes .
*Développement de la flore intestinale dans des zones plus
en amont
Réduction des nitrates en nitrites.

Les individus âgés
*Absorption: les altérations de la couche cornée de la
peau peuvent favoriser la pénétration cutanée de
certains xénobiotiques .
L’absorption gastro-intestinale de la plupart des
xénobiotiques serait peu affectée avec l’âge.
*Distribution:

Une diminution de l’eau totale corporelle.

Une augmentation de la masse grasse.

un taux d’Alb sérique réduit : fixation
protéique réduite.

*Biotransformation:

Une diminution de la masse, du flux sanguin hépatique
et de l’activité enzymatique entraînant une
modification du métabolisme des toxiques
(détoxification / bioactivation) pouvant atteindre 50%
des valeurs observées chez de jeunes adultes.

Certaines études ont montrées que les voies de
biotransformations oxydantes (phaseI) s’altèrent chez
les personnes âgées alors que les fonctions de
conjugaison (phase II) seraient préservées.

*Excrétion :

*la clairance des substances éliminées par la
voie rénale est diminuée avec l’âge ; la
filtration glomérulaire diminue d’environ
0,5% par année à partir de l’âge de 20 ans.
*La diminution de l’activité des cils
bronchiques et de la sécrétion de mucus peut
aussi réduire la clairance respiratoire des
particules aéroportées.

**Une augmentation de la sensibilité du
système nerveux central:

La dose de certains médicaments, tels les
benzodiazépines, devant être diminuée jusqu’à
50 % pour obtenir un même effet.

E*Surface/Poids:

La toxicité d’une substance est différente
selon le poids de sujet. Un petit animal détruit
plus de toxiques qu’un gros animal, il sera par
conséquent moins sensible.

La DL50 (mg /kg) est inversement
proportionnelle au poids, car le métabolisme
et l’élimination d’un toxique sont d’autant
plus importants que le rapport entre la surface
corporelle et le poids est grand( S/P plus
élevé /individu petit).

F*Etat nutritionnel:

La présence des fibres dans les aliments peut
contribuer à réduire l’absorption de certains
xénobiotiques :accélération du transit intestinal /
absorption des toxiques.

une alimentation riche en matières grasses peut
favoriser l’absorption de substances lipophiles.

une carence en fer et en calcium favorise l’absorption
intestinale de cadmium.

Un régime amaigrissant entrainant une perte trop
rapide de lipide favorise une remise en circulation de
toxiques stockés dans les graisses de l’organisme.
Ex : DDT

Une déficience en acides gras essentiels ou en
protéines, déprime en général les activités des
MFO "Oxydases à fonction mixte" : Principaux
responsables de la biotransformation des toxiques.

Cette diminution a différents effets sur la toxicité des
produits chimiques (Toxification/Détoxification).
Ex:L’hexobarbital / détoxifié ;s’avère plus toxique
pour les rats présentant ces déficiences
nutritionnelles.
La toxicité de l’aflatoxine est plus basse :la
bioactivation diminue.

G*Etat physiologique :
*Etat de digestion ou de jeun :
De façon générale une plus grande toxicité est
observée à jeun que lorsque l’estomac est en
état de réplétion.
Ex : Alcool éthylique.

*L’hyperventilation : favorise
l’intoxication par inhalation.
*Hypersudation : favorise le passage
transcutané de certains toxiques.
Ex : OP

H* Etat pathologique:
*Atteinte rénale : altération des fonctions excrétrices .
*Atteinte hépatique : le foie est le siège de réactions de
biotransformation des substances chimiques ; toute
affection hépatique
une modification du
métabolisme.
*Atteinte cardiaque : perfusion hépatique / rénale.
*Atteinte respiratoire: augmente la sensibilité aux
polluants atmosphériques.Ex : SO2.

I*Etat psychosocial :
 La

consommation abusive de tabac,
alcool ou drogue entraine une
perturbation du fonctionnement des
MAO du cerveau.
 Altération de l’état psychique( stress)
altèrerait la fonction immunitaire +les
mécanismes de détoxification
hépatiques.

IV/ facteurs liées à l’environnement
1/Facteurs physiques:
A*Température.
B* Altitude.
C* Lumière.
D* Rythme circadien

2/Facteurs sociaux.

1/Facteurs physiques
A*Température:

Dinitrophénol beaucoup plus dangereux en été
et pour les ouvriers en transpiration :
Absorption.

B*Altitude:
A haute altitude: la toxicité de la digitaline et
de la strychnine pour l’homme /
amphétamine
.

Ces changements semblent devoir être
attribués à la baisse de la teneur en O2,
plutôt qu’à un effet direct de la pression.

C*Lumière :
Peut modifier les effets d’un toxique.
Ex: la réaction photoallergique de la peau
exposée à l’éthylène diamine peut devenir
plus sensible à la lumière.

D*Rythme circadien:
Etat de l’individu est variable suivant
un rythme circadien(lié au cycle
lumineux).
Ex: chez les rats et les souris, les
activités des cytochromes P-450
sont les plus fortes au début de la
phase nocturne.

2/Facteurs sociaux:

Les conditions d’élevage des animaux + de
nombreux autres facteurs sociaux peuvent
modifier la toxicité : la manipulation des
animaux/ type de conditionnement (seul ou
en groupe)/ type de cage et de matériaux de
litière.

Ex : la DL50 isoprotérenol:
* <50mg /kg: Rats/ cages individuelles
*800mg/kg : Rats /groupes de 10.

La situation socio-familiale exercerait une
influence sur l’impact de l’exposition à un
toxique.
Ex : Pb /Enfant (non respect des normes
d’aération et assainissement).

V/ Interactions toxicologiques
Le terme d’interaction en toxicologie désigne l’influence
d’une substance sur la toxicité d’une autre substance.
Les interactions toxicologiques peuvent être néfastes
mais aussi, dans certaines situations avantageuses.
Ex: L’ingestion d’alcool éthylique les effets toxiques
du trichloréthylène(foie).
≠Administration de l’alcool éthylique en cas
d’intoxication permet de
la toxicité de l’alcool
méthylique(compétition au niveau de l’enzyme ADH)

V/ Interactions toxicologiques
1 /Synergie:
A*Synergie additive .
B*Synergie renforçatrice .
C*Synergie potentialisatrice .

2/Antagonisme:
A*Antagonisme chimique.
B*Antagonisme fonctionnel .
C*Antagonisme compétitif .
D*Antagonisme non compétitif.

3 /Induction enzymatique.
4 /Inhibition enzymatique.

1 /Synergie:

Il y a une synergie lorsque l’effet de deux
substances administrées simultanément est
égal ou supérieur à la somme des effets
qu’elles entraînent par administrations
séparées.

A*Synergie additive (sommation):
La synergie est additive quand l’effet global
est égal à la somme des effets partiels.
Effet (A+B)= Effet (A) +effet (B)
Ex : les effets de la plupart des OP sur
l’activité de la cholinestérase s’additionnent.

B*Synergie renforçatrice :
La synergie est renforçatrice si l’effet global est
plus grand que la somme des effets individuels.
Effet (A+B)> Effet(A) +effet(B)
Ex : l’exposition à l’amiante et à la fumée de
cigarette sur le poumon /cancer du poumon:
×5 travailleurs de l’amiante

×11 fumeurs de cigarettes

×55
Fumeurs +
travailleurs
amiante

C*Synergie potentialisatrice :
L’augmentation de toxicité d’une substance
par une autre substance non toxique ou
moins toxique.

Ex : L’isopropanol n’a pas d’effet sur le foie,
mais peut augmenter considérablement
l’hépatotoxicité du CCl4.

2/Antagonisme:

L’introduction d’une substance dans
l’organisme réduit la toxicité d’une autre
substance.

A*Antagonisme chimique:
La réaction entre deux substances conduit à un
composé chimique moins toxique.
Ex: la chélation des métaux lourds (Pb) par le
dimercaptol.

B*Antagonisme fonctionnel :
Les deux substances produisent des effets
opposés sur le même paramètre
physiologique.

Ex: les actions contraires des dépresseurs et des
stimulants du SNC (Morphine /Cocaïne).

C*Antagonisme compétitif :
Lorsque la substance et son antagoniste
agissent sur le même récepteur.
Ex : benzodiazépines/ flumazénil.

D*Antagonisme non compétitif:
L’effet toxique d’un produit chimique est
bloqué par un autre n’agissant pas sur le
même récepteur.
Ex : l’atropine réduit la toxicité des OP ; en
agissant pas sur l’acétylcholinestérase
(AChE), mais sur les récepteurs de l’ACh.

L’antagonisme peut être partiel ou total :
1er cas : Diminution de l’effet.
2éme cas : Abolition de l’action toxique.

3 /Induction enzymatique:

Une substance médicamenteuse ou autre
peut intensifier le métabolisme d’une
autre substance associée, par
stimulation des enzymes impliqués
dans la biotransformation de celle-ci.

Il peut en résulter soit:

Une détoxification :Phénobarbital diminue le temps de
sommeil induit par l’héxobarbital en augmentant son
métabolisme.

Une toxification: Phénobarbital /Paracétamol
*Induction : cyt p-450 2 E1.
*Métabolite plus toxique :NAPQI .
*Cytolyse hépatique centrolobulaire.

L’administration répétée d’une molécule peut induire ses
propres enzymes de métabolisation:Auto-induction
Ex : Chlorure de vinyle.

4 /Inhibition enzymatique.
Une substance peut inhiber, supprimer ou
affaiblir l’activité des enzymes de
métabolisation d’une autre substance,
intensifiant ou prolongeant ainsi les effets du
composé inchangé.
Ex :L’ isoniazide; Inhibition enzymatique/
diphénylhydantoine : allonge la demi-vie
plasmatique + augmente la toxicité en
diminuant le métabolisme .

VI/ Tolérance et intolérance
1 /Tolérance:
C’est la propriété que possède un organisme de
supporter, sans manifester des symptômes
d’intoxications à des doses habituellement nocives
d’une substance.

A*Congénitale (naturelle ou innée):
Ex: Lapin possède une atropine estérase ; ce que lui
permet de supporter l’atropine sans manifester des
symptômes d’intoxication ,contrairement à
l’homme.
B*Acquise:
C’est une diminution de l’effet de doses identiques
lorsque celle-ci est régulièrement répétée.
Ex : Alcool, opiacés…
C*Tachyphylaxie:
C’est une tolérance aigue qui peut se manifester en
quelques minutes suite à l’administration répétée
d’une substance.
Ex: dérivés nitrés/ ouvriers qui les fabriquent.

2/Intolérance:
A*Naturelle :
Ex: chien / chocolat
*Dose létale:100-250mg/kg.
*Chien de 10 kg/60g chocolat noir.
B*Acquise :
C’est une réaction de sensibilisation ou réaction
d’allergie ou encore dite d’hypersensibilité ; provient
d’une sensibilisation préalable à cette molécule ou à
une molécule apparentée.
Ex: Les cimentiers et professionnels du bâtiment se
sensibilisent aux chromates alcalins .

C*Idiosyncrasie :
C’est une réactivité anormale de l’organisme au toxique,
d’origine génétique inattendue, résultant d’une
prédisposition particulière du sujet .
Ex: L’hyperthermie maligne sous anesthésie
générale,dont la fréquence est de 1 cas pour 15000
patients traités.

VII/ Conclusion
La toxicité des xénobiotiques est
tributaire de nombreux facteurs ,dont il
faut tenir compte dans l’élaboration de
protocoles d’expérimentation
toxicologiques, afin d’évaluer les
données toxicologiques et prévoir le
rapport risque – sécurité pour l’homme.

Merci pour
votre attention…