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Neurotrofinas

Silvia Surez Cunza


Neuroqumica - 2009
Maestra en Neurociencias

http://www.efdeportes.com/efd64/neurot.htm
El ejercicio, en particular el correr, aumenta los niveles
de ciertos factores trficos, principalmente el BDNF en el
hipocampo, y este aumento conduce a la expresin
diferencial de ciertos genes relacionados con la
actividad neuronal, la estructura sinptica y la plasticidad
neuronal. Tambin aumenta la sntesis de glutamato (el
principal neurotransmisor excitatorio del sistema
nervioso y disminuye el GABA (el principal
neurotransmisor inhibitorio).

10/09/2009

Silvia Surez Cunza


Fac. Medicina - UNMSM

http://www.hoymujer.com/reportajes/neurotrofinas
En un modelo gentico del Alzheimer en un ratn, la
administracin de BDNF tras la aparicin de la
enfermedad restaur la funcin cognitiva sin incidir en la
acumulacin de protenas txicas.
Segn el director del estudio, Mark Tuszynski, de la
universidad de California, estos hallazgos sugieren que
el BDNF podra usarse para tratar el mal
neurodegenerativo, tal vez en combinacin con
frmacos que prevengan la formacin y agregacin de
protenas txicas.

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Neurotrofinas - Proneurotrofinas
Son protenas
sintetizadas como
precursores
(proneurotrofinas), son
escindidas cuando
maduran promoviendo la
supervivencia neuronal y
aumentando la
plasticidad sinptica
mediante la activacin de
los receptores
tirosinaquinasas Trk.
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Estudios recientes indican que


las proneurotrofinas sirven
como molculas de
sealizacin por interaccin con
el receptor de la neurotrofina
p75.
Las proneurotrofinas con
frecuencia tienen efectos
biolgicos que se oponen a los
de las neurotrofinas maduras.
Por lo que el rompimiento de
proneurotrofinas representa un
mecanismo que controla la
direccin de la accin de las
neurotrofinas.

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Sntesis y clasificacin de un factor neurotrfico derivado del cerebro


(BDNF) en una neurona tpica

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Trfico y secrecin de
proneurotrofinas
1.- Sntesis en RE.
2.- El proBDNF se une a la sortilina intracelular en el A.
Golgi para facilitar el replegamiento apropiado del
dominio maduro.
3.- Un motivo en el dominio maduro del BDNF se une a la
carboxipeptidasa (CPE), nteraccin que lo diferencia en
vescula de nucleo muy denso, componente que forma
parte dela via de secrecin regulada. En ausencia de
este motivo el BDNF ser de la ruta constitutiva.
Si el dominio pro no es escindido intracelularmente por
la furina o proteinas convertasas (3), el proBDNF puede
ser liberado por las neuronas y extracelularmente sern
hidrolizados por proteasas como las metaloproteinasas y
plasmina (4).
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Trfico y Secrecin de proneurotrofinas


Estn expresadas en diversas regiones del
SNC: cordn espinal,sustancia negra, amgdala,
hipotlamo, cerebelo, hipocampo y corteza.
En las clulas de Schwann se secretan
principalmente proNGF y proBDNF.
Muchas clulas no neuronales como las clulas
del msculo liso, fibroblastos y astrocitos
secretan neurotrofinas constitutivas.

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Destinos intracelulares de las


proneurotrofinas
Son 3:
Rompimiento intracelular seguido de secrecin.
Secrecin seguido de rompimiento extracelular.
Secrecin sin subsiguiente rompimiento.

Los que continuan como proneurotrofinas son


molculas sealizadoras que se unen y activan
el receptor p75, posterior a esta unin pueden
ser degradadas extracelularmente.

Los dominios pro de las neurotrofinas muestran


una secuencia homloga conservada entre las
especies de vertebrados.
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Evidencias de su importancia
Un solo nucletido cambiado en el codon 196
(G a A) del dominio pro del BDNF humano
afecta el trfico y secrecin del BDNF,
produciendo la sustitucin de un aminocido
(Val a Met) en el codn 66 en el dominio pro.
Los humanos con este alelo con Met tienen un
dao selectivo en la memoria episdica
dependiente del hipocampo, bajos niveles de Nacetilaspartato hipocampal y funcin anormal
del hipocampo (registrado como MRI funcional)
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Neurotrofinas
Se han identificado cuatro neurotrofinas en el cerebro de los
mamferos:

Factor de crecimiento nervioso (NGF),


Factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)
Neurotrofina 3 (NT3) y
Neurotrofina 4 (NT4).

Son molculas estrechamente relacionadas que actan unindose


a dos distintas clases de receptores de transmembrana:
El receptor de la neurotrofina p75 (p75NTR)
El Trk de la familia de receptores de tirosinaquinasas, que incluye TrkA,
TrkB and TrkC36.

A diferencia del receptor no selectivo p75NTR, el cual tiene similar


afinidad por todas las neurotrofinas, cada receptor Trk liga
selectivamente una neurotrofina diferente.
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Receptor tirosinaquinasa

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NGF: FACTOR DE CRECIMIENTO


NERVIOSO
Se diferencia del BDNF porque es secretada en
la ruta constitutiva y porque es secretada en la
forma madura.
Esto significa que bajo condiciones fisiolgicas,
el proNGF sintetizado en el RE es hidrolizado
principalmente en el intracelular, probablemente
el dominio pro es removido en el Aparato de
Golgi por la serina proteasa furina y no en los
grnulos secretorios por las hormonas
convertasas.
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BDNF: FACTOR NEUROTRFICO


DERIVADO DEL CEREBRO
Este factor es secretado como proBDNF
con un peso de 32-kDa de las clulas
endoteliales y en cultivos de neuronas.
Estos hallazgos indican que el BDNF es
derivado principalmente del rompimiento
del proBDNF por proteasas extracelulares
y si no es escindido puede servir como un
ligando endgeno.
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Proteasas Extracelulares Especficas

La ms significativa es la serin proteasa plasmina que es expresada como


plasmingeno. Su activacin se realiza por el activador tisular de
plasmingeno (tPA), ambos son ampliamente expresados en el sistema
nervioso.

En el cerebro, el plasmingeno es expresado exclusivamente en las


neuronas, y esta presente en el espacio extracelular, particularmente en la
hendidura sinptica.

El tPA es secretado desde los axones terminales en el espacio extracelular


y esta secrecin depende de la actividad neuronal de alta frecuencia, por lo
que se considera que este es la clave que inicia la cascada tPAplasmina
proneurotrofina.

Otras enzimas son diversas metaloproteinasas de la matriz (MMP3 y


MMP7), hidrolizan el proNGF y proBDNF, el Zn puede activarl a estas
proteinasas.

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Efectos Yin Yang: efectos opuestos


Las neurotrofinas maduras se ligan
preferentemente a los receptores Trk para
aumentar la supervivencia celular mientras que
las proneurotrofinas no procesadas se ligan a
los receptores p75 para inducir muerte celular.
Qu circunstancias hacen que una neurotrofina
tenga un efecto de supervivencia o de
apoptosis?
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Un concepto emergente
es que las dos distintas
clases de receptores,
Trk y p75NTR,
preferentemente ligan
neurotrofinas maduras
y proneurotrofinas
respectivamente, para
elucidar respuestas
biolgicas opuestas.
LTD, long-term
depression; LTP, longterm potentiation.

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Neurotrofinas y supervivencia celular


La administracin de neurotrofinas maduras a
regiones especficas del cerebro ha mostrado el
rescate neuronal de prdida asociada con el
envejecimiento o inducida por agresiones
qumicas.
Contrariamente la delecin de genes
especficos de neurotrofinas resultan en la
prdida selectiva de ciertas poblaciones de
neuronas que dependen de la neurotrofina para
su supervivencia.
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Neurotrofinas y supervivencia celular


Los efectos de supervivencia de las
neurotrofinas son mediados por los
receptoresTrk, se demuestra cuando los
efectos de las neurotrofinas son
eliminados en clulas que carecen de los
respectivos receptores Trk.

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Proneurotrofinas y muerte celular


La unin de proneurotrofina a p75NTR conduce
a muerte celular.
Diversos estudios han comprobado que la
actividad promotora de muerte por estas
molculas se produce en diversos tipos de
clulas como oligodendrocitos, clulas de
Schwann, neuronas corticoespinales,
fotorreceptores, clulas del msculo liso y
clulas ganglionares de la cervical superior.
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Proneurotrofinas y muerte celular


El p75NTR tiene muchos patrones de unin que
pueden producir receptores complejos como el
patron que une sortilina. Protena que se une al
dominio pro del NGF o BDNF y sirve como un
correceptor con el p75NTR para mediar la
muerte celular.
La inhibicin o expresin de la sortilina en las
neuronas que normalmente expresan p75NTR,
suprimen o aumentan la muerte celular mediada
por proNGF, respectivamente, es decir su
presencia o ausencia determina si el receptor
funciona como un receptor de muerte.
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a | Molecular cascade of brain-derived neurotrophic


factor (BDNF) processing in late-phase long-term
potentiation (L-LTP). In response to theta-burst
stimulation (TBS), tissue plasminogen activator (tPA)
is secreted into the synaptic cleft and cleaves the
extracellular protease plasminogen to yield plasmin
(1). Plasmin then cleaves proBDNF (the precursor of
BDNF, which is released in an activity-dependent
manner), yielding mature BDNF (mBDNF) (2).
mBDNF binds to TrkB and triggers a series of
downstream signalling pathways to induce LTP (3).
During the maintenance stage of LTP, mBDNF might
be generated by intracellular cleavage after
postsynaptic transcription and translation (4). By
contrast, proBDNF secreted extracellularly remains
uncleaved after low-frequency stimulation (LFS).
Uncleaved proBDNF binds to the p75 neurotrophin
receptor (p75NTR) (5) to facilitate the induction of
long-term depression (LTD), possibly through the
regulation of NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor
NR2B subunit expression.
b | Morphological alterations in synapses induced by
pro- and mature BDNF. Left, BDNFTrk signalling
might be an active mechanism that converts activityinduced molecular signals into structural plasticity,
contributing to synapse formation. Right, proBDNF
p75NTR signalling might be important in translating
activity-dependent signals into negative modulation of
structural plasticity, contributing to synapse retraction.

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