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ANSIOLITICOS

Dr. Juan Ortiz Ochoa


Médico Residente
RESEÑA HISTORICA
Hasta mediada la década de los 50, los
fármacos que se usaban en el tratamiento de la
ansiedad y el insomnio eran los barbitúricos. El
escaso desarrollo de fármacos específicamente
ansiolíticos, sobre todo si se compara con la
síntesis y comercialización de moléculas
antipsicóticas o antidepresivas, radica, como
muy bien defiende Pichot (1990), en gran parte,
por el peso las teorías psicoanalíticas,
fundamentalmente en EE.UU.
RESEÑA HISTORICA
El psicoanálisis preconizaba que la ansiedad era
una señal de daño mental, siendo toda la
psicopatología secundaria a ella. Luego estas
teorías, plenamente vigentes a finales de la
década de los 50, suponían que su único
tratamiento era el psicoanalítico.
No obstante, en 1954 se introduce en clínica el
meprobamato y en 1960 la primera
benzodiazepina el clordiazepóxido.
CLASIFICACION DE LOS
ANSIOLITICOS
1. Imidazolperidinas. Pertenecen ha este
grupo Zolpidem y Zoplicona,
Mepobramato; son de acciòn ultracorta
menos de 6 horas y se usan como
hipnóticos.
2. Benzodiazepinas.
3. Azapironas. Como la Buspirona cuyo
metabolito activo dura 12 hs. y es usado
como ansiolítico.
BENZODIAZEPINAS
1. De acción corta. Son las BZD que más
posibilidades tienen de desarrollar
síndrome abstinencia, por su acción que
es menor de 5 horas.
Tenemos las siguientes: Triazolam (2-3h),
Midazolam (2h) y Brotizolam (4 -8h).
2. De acción intermedia. Oxazepam (4-
5h), Alprazolam (4-6h), Lorazepam (12h)
BENZODIAZEPINAS
2. De acción intermedia. Bromazepam
(11-16h),Temazepam, Flunitrazepam (12-
18h), Clonazepam (30 h).
3. De acción prolongada. Tienen un
duración de más 12 horas, pueden
acumularse con dosis repetidas.
Flurazepam, Clorazepato, Diazepam (32h)
Clordiazepóxido, Prazepam y Quazepam.
FARMACODINAMIA DE LAS
BENZODIAZEPINAS
Fundamentalmente facilitan la transmisión
gabaérgica. Incrementando la actividad del
receptor de BZD (sitio-w), estrechamente en
contacto con el complejo iónico GABAA,
permiten una mayor activación de los
canales de Cl- por el GABA o sus agonistas
(muscimol, p.ej.), permitiendo que el ion
fluya al interior de la membrana, inhibiendo
la excitabilidad neuronal.
FARMACODINAMIA DE LAS
BENZODIAZEPINAS
Los receptores de BZD son de dos
tipos :
Los w1, con alta afinidad por las
betacarbolinas (péptidos endógenos) y
las triazolopiridazinas como Halazepam
y Zolpidem. Son los más comunes en el
cerebelo y corteza cerebral y participan
en la mediación del sueño.
FARMACODINAMIA DE LAS
BENZODIAZEPINAS

Los w2 influyen en la cognición,


memoria y control motor. Se hallan
principalmente a nivel de la corteza
(acción anticonvulsivante), hipocampo
y amígdala (acción ansiolítica), y en
menor cantidad en el tálamo y base del
cerebro (acción sedativa).
FARMACODINAMIA DE LAS
BENZODIAZEPINAS

Actúan también sobre los receptores


presentes en el eje hipotálamo-
hipófiso-adrenal, inhibiendo la
secreción de ACTH, cortisol, TSH y
prolactina, que se liberan en respuesta
al estrés.
FARMACODINAMIA DE LAS
BENZODIAZEPINAS

En el cerebelo conducen a ataxia y


relajación muscular (también por efecto
medular); y en el procencéfalo e
hipocampo tienen efectos sobre la
memoria.
Fig. 1. Diagrama del mecanismo de acción del neurotransmisor natural
GABA (ácido gamma-aminobutírico) y de las benzodiacepinas en las
células del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro

(1,2) Impulso nervioso que hace que el


GABA sea liberado de los sitios en que está
almacenado en la neurona 1

(3) El GABA liberado en el espacio


interneuronal

(4) El GABA reacciona con los receptores


de la neurona 2; la reacción permite la
entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la
neurona

(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso


del impulso nervioso

(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con


el sitio de refuerzo de los receptores GABA

(8) Esta acción aumenta los efectos


inhibidores del GABA; el impulso nervioso
en curso puede quedar bloqueado
completamente
FARMACOCINETICA DE LAS BZD
· Tienen metabolismo hepático, Aunque
pueden provocar inducción enzimática este
efecto es de poca significancia clínica en
humanos.
· Se absorben bien por V.O. alcanzando picos
plasmáticos entre los 30 minutos y las 8
horas.
· Alta biodisponibilidad y liposolubilidad.
· Atraviesan fácilmente la barrera
hematoencefálica por su alta liposolubilidad.
FARMACOCINETICA DE LAS BZD

· En caso de vía I.M., utilizar el músculo


deltoides; las únicas BZD que tienen una
absorción predictible por esta vía son el
Midazolam y el Lorazepam.
· En sujetos obesos o en ancianos su actividad
puede prolongarse por la unión a tejido
graso y disminución del metabolismo
hepático respectivamente.
USOS DE LAS BZD

· Endoscopias, cateterismos
· Ansiedad generalizada (BZD de vida media intermedia o
larga y de inicio de acción rápido).
· Preanestesia y postquirúrgicos
· Síndromes convulsivos (epilepsia) y status epiléptico
(Diazepam)
· Relajantes musculares (Diazepam)
· Alcoholismo agudo (fase de abstinencia)
· Inducción y/o mantenimiento del sueño
. Ansiedad anticipatoria en Trastorno de pánico
(Alprazolam, Clonazepam, Lorazepam, Diazepam).
USOS DE LAS BZD
· Ansiedad por retirada del respirador
· Reacción aguda al estrés
· síndromes dolorosos de corta duración
· Enfermedades psicosomáticas (colon irritable)
· Agitación senil psicomotriz
· Delirium (como auxiliar de los antipsicóticos : Diazepam)
· Reacciones distónicas agudas o mioclónicas (Diazepam).
· Infarto agudo del miocardio, Diazepam, 2-10 mg, 2 a 4 veces al día
(disminuye la excitación simpática protegiendo al paciente de la
arritmia cardíaca súbita).
· Agitación de cualquier naturaleza (manía, psicosis..), Lorazepam I.M.,
Clonazepam.
INTERACCIONES DE LAS BZD Y
OTROS FARMACOS
1. Los antiácidos disminución su
absorción a nivel oral.
2. La cimetidina, disulfiram,
anticonceptivos, eritromicina, fluoxetina y
la isonizida; aumentan los niveles de BZD.
3. La carbamacepina, disminuyen los
nivels de BZD.
INTERACCIONES DE LAS BZD Y
OTROS FARMACOS
4. Los antidepresivos tricíclicos,
antihistamínicos, barbitúricos y similares,
así como, el alcohol, aumento el efecto
depresor de las BZD.
5. Por último son consideradas categoría
D en el embarazo y lactancia y no
deberían ser usadas en glaucoma agudo
ángulo estrecho, IR, miastenia gravis,etc.
MIDAZOLAM
Es una BZD de acción ultra corta, su
metabolito es la alfa-hidromidazolam,
tiene una alta liposolubilidad.
Es usado como un hipnótico potente y
como preanestésico.
La dosis oscila entre 3.25-15 mg/día en
adultos y 0.15-0.2 mg/kg (niños).
MIDAZOLAM
Puede dar amnesia anterógrada. No debe
darse concomitantemente con
Ketoconazol, Itraconazol o Rifampicina
debido a la competición enzimática
(CYP3A3/4) que podría conducir a un
incremento de los niveles plasmáticos de
los azoles y por ende a un alto riesgo de
arritmias cardíacas o a la disminución
significativa de los niveles plasmáticos de
BZD.
LORAZEPAM
Pertenece a las BZD de acción intermedia, su
metabolito inactivo es el glucurónido
Es considerado un ansiolítico potente; puede ser
útil en Trastorno de pánico; seguro en ancianos,
nefrópatas y hepatópatas, pero presenta
grandes riesgos de síndrome de abstinencia.
La dosis está entre 0.5-6 mg/día (2 mg) VO.
Máximo 10 mg I.M. (absorción rápida constante
= 1.5 horas) o IV.
ALPRAZOLAM
También es una BZD de acción intermedia, su
metabolito activo es el alfa-hidroxialprazolam
S u vida media es entre 10 – 12 horas.
Es usado en el trastorno de pánico (solo o
asociado), en la ansiedad asociada con
síntomas depresivos (sensibiliza los receptores
5-HT2).
La dosis para la ansiedad, 0.25-0.5 mg 3 veces
/ día; en trastorno de pánico, 1.5-6 mg/día
(máximo 8 mg) divididos en 3 a 4 tomas.
ALPRAZOLAM
Finalmente cabe anotar que su uso debe
ser atento debido a su metabolismo por la
CYP3A3/4, igual que el Ketoconazol,
Terfenadina, macrólidos o Nefazodone;
pues se da una interacción y disminuye
los niveles plasmáticos de esta BZD.
CLONAZEPAM
Tiene una biodisponibilidad oral del 80%
Se metaboliza por nitro-reducción lo que permite
su administración con la mayoría de
psicofármacos sin que se presentes efectos de
acumulación. Utiliza el mismo metabolismo del
Nitrazepam, el cual ha mostrado ser seguro en
pacientes ancianos o con cirrosis hepática
Tiene efecto GABA modulador al unirse a las
subunidades específicas del receptor GABA-A.
CLONAZEPAM
Es usado como hipnótico, sedante potente,
anticomicial, específicamente en: Trastorno de
pánico (solo o asociado), Trastorno bipolar
resistente (profilaxis y episodio maníaco),
Trastorno de Tourette, detoxificación de BZD,
T.O.C., mioclonías nocturnas, agitación,
agresividad y discinesia tardía.
La dosis de administración es: 1.5-10 mg/día
(máximo 20) en 2 a 3 tomas (iniciar con 0.5 mg
c/12 horas) (0.07-1 mg./kg./día).
Evitar su uso concomitante con IMAO's,
anticoagulantes y anti-convulsivantes.
DIAZEPAM
Pertenece al grupo de las BZD de acción
prolongada (> 12 h). Altamente liposoluble
(alcanzando niveles sanguíneos elevados en
forma rápida y concentraciones estables en 5-
10 días - efecto de acumulación) al igual que
sus metabolitos activos; tales como:
desmetildiazepam y temazepam.
El aclaramiento plasmático del Diazepam y el
desmetildiazepam es más bajo en
metabolizadores pobres de S-mefenitoína que
en metabolizadores rápidos.
DIAZEPAM
Así la N-demetilación del Diazepam y la
hidroxilación del desmetildiazepam son
catalizadas por la CYP2C19 en un 57%,
mientras la CYP3A3/4 se encarga del 43%
restante. La hidroxilación del Diazepam a
Temazepam es catalizada por la CYP3A3/4. La
CYP1A2 también está implicada en el
metabolismo del Diazepam, toda vez que su
administración concomitante con Fluvoxamina
disminuye su aclaramiento.
DIAZEPAM
Es usado como: relajante muscular, en
tratamiento de supresión de drogas
psicotrópicas, anticomicial, ansiolítico,
trastorno de pánico.
La dosis es 5-40 mg/día como ansiolítico
en 2 a 4 tomas. 10 mg / día como
hipnótico. La administración I.M. o I.V.
puede repetirse cada 3 a 4 horas; la dosis
en niños es de 0.04-0.2 mg / kg.
CLORDIAZEPÓXIDO
Fue la primera BZD; sus metabolitos activos
son:Desmetildiazepóxido (vida media = 10-18
horas); Demoxepam (vida media = 14-95 horas)
y Desmetildiazepam.
Es usada como ansiolítico, además, se ha
descrito alguna utilidad en depresiones
ansiosas, asociado a Amitriptilina, 10 mg/día.
También es útil en de-toxificación alcohólica.
Dosis: 15-100 mg/día. En caso de síntomas de
abstinencia severos, 50-100 mg I.V. cada 2 a 4
horas si es necesario.
BROMAZEPAM

Metabolito activo: 3-hidroxibromazepam


(vida media mayor de 20 horas).
Usado como ansiolítico (sin ser hipnótico,
ni miorelajante); fobias y agresión (0.15
mg/kg).
dosis promedio entre 1.5-12 mg/día.
IMIDAZOLPERIDINAS
(ZOPLICONA)
Pertenece al grupo de los gabaérgicos no BZD.
Es de absorción rápida (90%) vida media puede
incrementarse en 2 a 3 horas más en los
ancianos. Metabolitos hepáticos inactivos y
excreción renal (75%).
Es un hipnótico no BZD que se fija a los
receptores BZD w-1 y w-2 del cerebro, con poca
somnolencia diurna, aumenta la latencia del
REM y disminuye su duración.
ZOPLICONA
La dosis es de 3.75-7.5 mg/día (4.5 mg) en la
noche. Sin diferencias en su efecto hipnótico
cuando se compara con Nitrazepam,
Flunitrazepam, Triazolam.
La ventaja de este fármaco es que no produce
síntomas de abstinencia aún después de
administraciones superiores a 3 semanas. No
afecta la función respiratoria central o periférica.
Los efectos adversos más reportados son:
Náusea - vómito (4.2%), Boca seca (8.4%),
Sabor amargo (15.1%).
AZAPIRONAS (BUSPIRONA)
Tiene una rápida y completa absorción por vía
oral (que disminuye cuando se administra con
alimentos). Vida media = 2.5 (2-11) horas, inicio
de acción de hasta 7 semanas, sus metabolitos
son: 5-hidroxibuspirona y 1-pirimidil-
piperazina.
Es agonista de receptores 5-HT1A somato -
dendríticos en las neuronas serotoninérgicas del
rafe medio disminuyendo las tasas de disparo
espontáneas de éstas, lo que lleva a una
disminución de serotonina y sus metabolitos en
el núcleo estriado, el hipocampo y el septum.
BUSPIRONA
Luego tiene efectos similares al de los
antagonistas del GABA (diferentes a las BZD) e
incrementa la actividad de neuronas
noradrenérgicas en el locus coeruleus (diferente
a las BZD), por lo tanto, tiene poco efecto sobre
la función psicomotora o cuando se asocia al
alcohol, sin producir síndrome de abstinencia, ni
dependencia física; carece de efecto sedante
(1/3 menor que las BZD), anticonvulsivante y
relajante muscular, al activar la noradrenalina.
BUSPIRONA
Es la alternativa a las BZD del trastorno
de ansiedad generalizada cuando se
presenta marcada sensibilidad, pero es de
elección en pacientes con síntomas
ansiosos de tipo cognitivo más que
somático: hostilidad, rabia, preocupación,
dificultad en la concentración, o en
pacientes ansiosos con enfermedades
pulmonares.
BUSPIRONA
La dosis es 15-30 mg/día (60 mg./día)
divididos en 3 tomas. Es importante
mencionar los efectos secunadarios:
Mareo 30 minutos después de la ingestión
(15%), náuseas (8%), cefalea (6%),
nerviosismo (5%) e insomnio (2%). No
usar con IMAO`s, ↓ extrapiramidalismos y
puede reversar la disfunción sexual causa
por los ISRS.
BIBLIOGRAFIA
1. López-Muñoz, F. Alamo, C. Cuenca, E. LA "DÉCADA DE ORO" DE
LA PSICOFARMACOLOGÍA (1950-1960): TRASCENDENCIA
HISTÓRICA DE LA INTRODUCCIÓN CLÍNICA DE LOS
PSICOFÁRMACOS CLÁSICOS. Congreso Virtual de Psiquiatría 1
de Febrero - 15 de Marzo 2000 [citado: *]; Conferencia 34-CI-C: [41
pantallas]. Disponible
en: http://www.psiquiatria.com/congreso/mesas/mesa34/conferenci
as/34_ci_c.htm

2. Psicofarmacología on-line.
3. J. Moizeszowicz, Psicofarmacología y Psicodinamica IV, editorial
paidós, Barcelona, 1998.