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Actualización en

neurobiología
de
la
Dr. Jaime Batista D.
M.R. Psiquiatría
depresión

Introducción      Psicofármacos. Genéticamente determinadas. Minimizando cualquier influencia ambiental. . Deficiencia en la catecolamina norepinefrina (NE). y/o la indolamina serotonina (5HT). 60´s : Hipótesis aminas biogenas.

 Los medicamentos antidepresivos tradicionales.Introducción  La mera deficiencia de aminas biógenas es insuficiente. . no son efectivos en aproximadamente el 40% de los pacientes con DM o distimia.

  Contribuciones relativas de los factores ambientales (por ejemplo. experiencia vital adversa) Diátesis genética (constitución) .Modelos contemporáneos de la depresión. Hormona liberadora de tirotrofina (TRH). Somatostatina. y Factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRF). Sistemas neuroquímicos no-monoamínicos  Sistema inmune  Neurotransmisores neuropéptidos Factor liberador de corticotrofina (CRF).

Hacia un modelo etiológico integrado de la depresión: naturaleza vs. crianza .

. Modo poligénico de herencia de la vulnerabilidad y/o involucrar influencias ambientales mayores. Evidencia genética    Modelos de gemelos No sigue las simples leyes de Mendel.

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 Pérdida parental en la infancia temprana .  Descuido del niño (carencia de protección. nutrición o apoyo emocional). Efectos del trauma vital temprano  Abuso infantil (físico y sexual).

 2) el hipocampo.Alteraciones neurobiológicas resultantes Involucran grandes sistemas en el de untres trauma vital temprano cerebro:  1) el eje HPA y el sistema CRF.y  3) el sistema noradrenérgico . .

el CRF es secretado por neuronas del núcleo paraventricular. En el hipotálamo. y luego transportado vía circulación portal hipotálamo-pituitaria a la hipófisis anterior. se encuentra en regiones hipotalámicas y extrahipotalámicas del SNC. La ACTH entra entonces a la circulación periférica y estimula la secreción de glucocorticoides por la corteza adrenal.El Eje HPA y el sistema CRF   El CRF. un péptido que contiene 41 aminoácidos. donde estimula la secreción de hormona adrenocorticotrofina (ACTH). .

. lo cual normalmente mantiene los niveles de cortisol dentro del rango esperado.El Eje HPA y el sistema CRF  Los glucocorticoides. a través de receptores glucocorticoideos. a su turno. generan una retroalimentación negativa sobre la hipófisis anterior. el hipotálamo y el hipocampo.

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ateroesclerosis. tales como incremento de la presión arterial. pueden producirse secuelas fisiológicas deletéreas. supresión inmunológica. Funciones del cortisol:   Incrementa la respuesta fisiológica al estrés (x estimulación del sistema adrenérgico) Sin embargo. diabetes. cuando el cortisol es hipersecretado en forma crónica. resorción ósea (osteoporosis). y atrofia muscular .

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el núcleo parabraquial y los núcleos del rafe. a su vez. el CRF y su ARN mensajero (ARNm) se han hallado heterogéneamente distribuidos en el SNC (la corteza cerebral. Este último grupo incluye el locus ceruleus.(las neuronas de CRF de la amígdala se proyectan al núcleo paraventricular del hipotálamo. el núcleo central de la amígdala (CeA) y el tronco encefálico) Las neuronas de CRF. El sistema CRF extrahipotalámico: Adicionalmente a su localización en el hipotálamo. así como a varios núcleos del tronco encefálico. . se proyectan sobre diferentes regiones cerebrales.

. que se proyectan al cerebro anterior.El locus ceruleus y los núcleos del rafe constituyen los sitios más importantes de origen de neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas. respectivamente.

  Esta distribución diseminada de las neuronas de CRF en el SNC. ha llevado a los investigadores a volver a incursionar en la neurobiología de la respuesta al estrés. Estas alteraciones incluyen la activación del sistema nervioso autónomo. y disturbios comportamentales similares a los síntomas depresivos y de ansiedad . cambios endócrinos secundarios al cortisol elevado.

Varios estudios han confirmado los hallazgos de que el trauma temprano en la vida lleva a cambios persistentes en el sistema SNC-CRF. a saber. a un estado de supersensibilidad .

Cambios en el hipocampo relacionados  El hipocampo : con el estrés Es un componente del sistema límbico localizado en el lóbulo temporal medial Se piensa que está involucrado en los trastornos del humor. La disfunción del hipocampo probablemente subyace a alguno de los síntomas vegetativos y los déficit cognitivos que se observan comúnmente en pacientes deprimidos .

sino también a un decremento en la producción neuronal o “neurogénesis disminuida” .Cambios en el hipocampo relacionados con  Neurotoxicidad . lo que lleva a pérdida neuronal. Neurogénesis disminuida. Más interesante aun. el estrés temprano no sólo lleva a neurotoxicidad mediada por corticoides. Se el ha estrés postulado que el trauma  temprano produce neurotoxicidad en el hipocampo.

las neuronas amigdalinas de CRF se proyectan al locus ceruleus. tales como cambios producidos por trauma temprano. consecuentemente. los cuerpos de las células nerviosas que contienen NE están localizados principalmente en el locus ceruleus del tronco cerebral. El trauma temprano parece tornar hipersensible al sistema noradrenérgico. se podría esperar que el locus ceruleus fuera influido por alteraciones en el sistema CRF. . Como ya fue visto. Hay claras conexiones entre los sistemas del CRF y del locus ceruleus: ambos se vuelven hiperactivos luego de un trauma vital temprano.Cambios en el sistema noradrenérgico     Dentro del SNC.

si no permanente. de los sistemas CRF y NE del SNC.El “modelo de estrés-diátesis” de la depresión    Trauma vital temprano puede generar una hiperactividad a largo plazo. Sensibilización de los circuitos de CRF aun a estrés leve en la edad adulta. . Efectos deletéreos neurotóxicos consecuentes sobre el hipocampo. que llevan a una disminución del volumen hipocámpico. llevando a una exagerada respuesta al estrés.

 El “modelo de estrés-diátesis” de la depresión Bajo exposición a estrés persistente o repetitivo en la adultez. conduciendo a un incremento persistente en el CRF y en la secreción de cortisol. y así forma la base para el desarrollo de los trastornos del humor y de ansiedad . estas vías del estrés ya sensibles se vuelven marcadamente hiperactivas. lo que causa alteraciones en los receptores glucocorticoideos.

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Nemeroff explicaba que. los “genes de la resistencia”. él reconocía las limitaciones de este modelo para explicar todos los casos de depresión. la depresión podría resultar del interjuego entre los “genes de la vulnerabilidad”. . No todos los pacientes deprimidos reportan eventos traumáticos tempranos. pero esto puede ser difícil de valorar.En este modelo. no todos los pacientes deprimidos exhiben una predisposición genética. Asimismo. y los eventos vitales adversos tempranos. Sin embargo. en algunos individuos.

 Sustratos bioquímicos de la depresión .

es considerablemente más complejo que una simple alteración de la sinapsis. psicoterapia. . El sustrato neurobiológico de la depresión. inducen efectos revirtiendo tales alteraciones sinápticas. como medicación y. tanto la predisposición genética como el trauma ambiental. así como el mecanismo de acción de los antidepresivos. inducían los trastornos del humor a través de alteraciones de la disponibilidad de neurotransmisores en la sinapsis. Se postula que las modalidades terapéuticas. discutiblemente.   Se creía que.

1-Aminas Biógenas .

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Norepinefrina. .

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 60´s :Joseph Schildkraut. . específicamente NE. en la Universida de Harvard. y William Bunney y John Davi en el National Institute of Mental Health (NIMH)  Deficiencia de catecolaminas. mientras que la manía se correlaciona con un exceso de catecolaminas. en ciertas regiones del cerebro.

. inducía depresión en algunos pacientes. un antihipertensivo que depleciona las reservas de catecolaminas. y 2) se encontró que los medicamentos antidepresivos elevaban la actividad de las catecolaminas en el cerebro. Dos evidencias primarias: 1) se encontró que la reserpina.

3. 2. en orina y LCR. Niveles de MHPG (3-metoxi.4hidroxifenilglicol). Cambios en el locus ceruleus . Alteraciones en los receptores adrenérgicos. Rol de la NE en la fisiopatología de los trastornos del humor se basa en estudios de: 1. un metabolito mayor de la NE.

estos estudios confirmaron alteraciones en el sistema NE en pacientes deprimidos.  La depleción de catecolaminas no causa depresión en todos los pacientes pero sí claramente en aquellos que ya estaban predispuestos a la depresión. Tomados en conjunto. .

Serotonina .

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Medicamentos que incrementan las concentraciones sinápticas de serotonina.   60´s: “hipótesis permisiva” que propuso que la depleción de la serotonina causaba depresión “permitiendo” la caída en los niveles de NE. . Es necesario un sistema serotoninérgico intacto para el óptimo funcionamiento de las neuronas noradrenérgicas.

 Sólo 50% de los sujetos sanos que tenían historia previa de depresión. la depleción de triptófano. . no tuvo efecto en el humor de sujetos sanos que no tenían historia previa de depresión. en un estudio reciente. experimentaron una recaída de sus síntomas depresivos luego de la depleción de triptófano. un método para deplecionar de serotonina al SNC. Sin embargo.

. Fisiopatología primaria de la depresión no consiste en una deficiencia de NE ni de serotonina.  Disfunción conjunta de los circuitos de NE y serotonina.

disminución de la concentración. 3. disminución del impulso sexual. disminución del apetito e irritabilidad. socialización reducida alteración de los estados de activación Serotonina 1. . 3. Pobre control de impulsos.  déficit en memoria y atención. 2. 4. 2. NE 1.

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 Las alteraciones en los

sistemas de NE y
serotonina “podrían representar una vía
final común neuroquímica de una falla
homeostática”
 Podría ser iniciada por alteraciones
neuroquímicas diferentes de las aminas
biógena
 Investigadores creen que los nuevos
descubrimientos en los sistemas de
neuropéptidos, neuroendócrino e
inmune.

2-Patología neuroendocrina de la depresión .

Existen tres sistemas neuroendocrinos principales que se han encontrado significativamente alterados en la depresión: 1. El eje HPA.pituitario-tiroideo (HPT) 3. El eje hipotalamo. La hormona de crecimiento (GH).  . 2.

Eje HPT y depresión  1. 2. Estas incluyen las siguientes: Aplanamiento en el ritmo circadiano de la secreción de hormona tiroidea. 3. Los pacientes deprimidos exhiben varias alteraciones en el eje HPT. . Algunos pacientes deprimidos muestran elevadas concentraciones de TRH en el LCR. Los niveles elevados de TRH en el LCR en pacientes deprimidos puede representar una reacción compensadora más que un efecto causal en el estado depresivo.

Hormona de crecimiento y depresión  Los pacientes deprimidos demuestran un aplanamiento del ritmo diurno de secreción de GH. . especialmente el pico nocturno.

.El rol del sistema inmune en la depresión.3.

transmisores y péptidos compartidos. Hay fuerte evidencia de que el sistema inmune y el SNC se comunican bidireccionalmente a través de hormonas. .  Los mediadores inmunes parecen contribuir a la fisiopatología de enfermedades neuropsiquiatricas como depresión. demencia y esquizofrenia. delirium.

. Citoquinas (mediadores inmunes) Además de su rol en las respuestas inmunes.  Enfermedades mediadas por la inmunidad e infecciosas – tales como lupus eritematoso sistémico y la neurosífilis. porque estas enfermedades se asocian a menudo con síntomas psiquiatricos. respectivamente – proveyeron la primera evidencia de que el sistema inmune podría estar involucrado en la fisiopatología de la depresión. se postulan que inducen o median una serie de disturbios del comportamiento y afectivos similares a la depresión.

2. se derivó fuerte evidencia del rol de las citoquinas en la depresión de la observación de la observación clínica de pacientes que recibían inmunoterapia. Originalmente. Otra evidencia que sugiera el rol potencial del sistema inmune en la depresión incluye las observaciones de que los pacientes deprimidos demuestran: Elevados niveles de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo. para el tratamiento de infecciones virales (por ejemplo. Función inmune alterada. . Elevados niveles de reactantes de fase aguda y marcadores de activación de las células inmunes. 3.  1. principalmente IFN. hepatitis) y cáncer. IL-1 y IL-6).

inducida por citoquina. puede contribuir a los disturbios del humor y comportamiento. . ya sea directamente a través de resistencia de los receptores a los glucocorticoides.Mecanismos de la depresión inducida por citoquina.  Hiperactividad del eje HPA. a su vez.  La hiperactividad del eje HPA/CRF.  Pueden activar el eje HPA. afectado su inhibición por retroalimentación.

 Finalmente. .  Pueden alterar los neurotransmisores monoaminas en múltiples regiones del cerebro. y así ejerzan sus efectos directos sobre el SNC. los receptores de citoquinas se expresan en neuronas a través de todo el SNC.Mecanismos de la depresión inducida por las citoquinas. lo que genera la posibilidad de que las citoquinas funcionen como neurotransmisores.

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4. 2. Incremento de la actividad colinérgica. como segundos mensajeros y elementos neurotrópicos (factores y expresión génica) . Existen muchos sustratos neurobiológicos para la depresión que no hemos revisado: Sustancia P. Disfunción de los circuitos de dopamina. 3. Mecanismos intracelulares. 1.

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Hipotesis de los receptores de NT Agotamiento de los NT monoamonergicos X 1. Algún problema de la transducción de la señal. 2. Anomalía en los propios receptores.  .

estos sistemas no responden normalmente. .Hipótesis de la expresión génica  Existen evidencias crecientes de que a pesar de niveles aparentemente normales de MA y sus R.  Deficit “seudo-monoaminergico”: Deficiencia en la traducción de la señal del NT en presencia de cantidades normales de NT y R.

Hipótesis de la expresión génica  Así los sistemas de segundo mensajero que llevan a la formación de los factores de trascripción intracelular que controlan la regulación génica podrían constituir el sitio de funcionamiento deficitario de los sistemas monoaminergicos.  Gen especifico del factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF). .

pero en condiciones de ESTRÉS es reprimido: ATROFIA Y APOPTOSIS de neuronas del HIPOCAMPO: DEPRESION .Hipótesis de la expresión génica  El Factor neurotrófico derivado del cerebro:  Sustenta la viabilidad de las neuronas.

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Un conjuntos de neurotransmisores diferentes. Neurohormonas y vías neuronales.  Enfermedad sistémica heterogénea.Conclusión Modelos muy simplistas a modelos complejos. 2. que involucra: 1.  .

“La noción de que la depresión es el resultado de un simple proceso hereditario. o de un evento vital traumático que en última instancia lleva a la deficiencia de un neurotransmisor único. es simplemente insostenible por la evidencia” .

GRACIAS .