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Resistencia en Gram Negativos.

Jeannete Zurita
MD, MSc
Facultad de Medicina
PUCE
Hospital Vozandes

Nuevas Resistencias a
Antibiticos

Las tres prioridades top de la OMS


(2015-2025):
Resistencia bacteriana, malaria y

Donde estn las resistencias


emergentes?
Gram
positivos

Staphylococcu
s

Enterococcus,
Streptococccus

Gram
negativas

Enterobacterias: E.coli, Klebsiella


pneumoniae

Pseudomonas

Acinetobacter

90% de los patgenos


humanos

Donde estn las resistencias


emergentes?
Gram
positivos

Staphylococcu
s

Enterococcus,
Streptococccus

Gram
negativas

Enterobacterias: E.coli, Klebsiella


pneumoniae

Pseudomonas

Acinetobacter

90% de los patgenos


humanos

1. RESISTENCIA
NATURAL
2. RESISTENCIA
ADQUIRIDA

Qu es resistencia
natural o
intrnseca?

La capacidad innata de una especie


bacteriana para resistir la actividad
de un agente antimicrobiano
Es una"insensibilidad silvestre o
innata ", en microorganismos
Es la que se presenta en
microorganismos que nunca han sido
susceptibles a una droga particular.

EJEMPLOS
Cuadro

RESISTENCIA INTRNSECA
Especie
Klebsiella spp
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Serratia marcescens
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Morganella morganii
Providencia struartii
Yesinia enterocoltica

AMP

R
R
R
R
R
R

AMC

TIC

C1G

FOX

CFT

R
R
R
R

R
R
R

R
R
R

CMA

CXM

GEN

TET

NIT

R
R
R
R
R

R
R
R
R

R
R
R
R
R
R

R
R
R
R
R

COL

R
R
R

R
R
R
R

R
R

R = Resistencia
AMP = Ampicilina AMC = Amoxicilina/Clavulnico TIC = Ticarcilina C1G = Cefalosporinas de 1era
generacin FOX = Cefoxitina
CFT = Cefotetn CMA = Cefamandol CXM = Cefuroxima GEN = Gentamicina TET = Tetraciclina COL =
Colistina NIT = Nitrofurantona
La resistencia natural es caracterstica de una especie bacteriana. Ella delimita el espectro natural de los
antibiticos por lo que constituye una ayuda en la identificacin bacteriana. La Resistencia Natural se
traduce como una CIM superior al valor crtico de la concentracin del antibitico en suero. Tomado de

Microorganismos intrnsecamente
resistentes a ciertos antibiticos

Entendiendo la resistencia
intrnseca
UROCULTIVO
Sobre 100.000 ufc/ml de Proteus
vulgaris
ANTIBIOGRAMA
Sensible a
Ampicilina Cefazolina Cefuroxima
Trimetoprim-sulfa Norfloxacino Tetraciclina
Gentamicina Ampicilina-Sulbactam
Resistente a
Nitrofurantona Fosfomicina

Cuadro

RESISTENCIA INTRNSECA

Especie
Klebsiella spp
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Serratia marcescens
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Morganella morganii
Providencia struartii
Yesinia enterocoltica

AMP

R
R
R
R
R
R

AMC

TIC

C1G

FOX

CFT

R
R
R
R

R
R
R

R
R
R

CMA

CXM

GEN

TET

NIT

R
R
R
R
R

R
R
R
R

R
R
R
R
R
R

R
R
R
R
R

COL

R
R
R

R
R
R
R

R
R

R = Resistencia
AMP = Ampicilina AMC = Amoxicilina/Clavulnico TIC = Ticarcilina C1G = Cefalosporinas de 1era
generacin FOX = Cefoxitina
CFT = Cefotetn CMA = Cefamandol CXM = Cefuroxima GEN = Gentamicina TET = Tetraciclina COL =
Colistina NIT = Nitrofurantona
La resistencia natural es caracterstica de una especie bacteriana. Ella delimita el espectro natural de los
antibiticos por lo que constituye una ayuda en la identificacin bacteriana. La Resistencia Natural se
traduce como una CIM superior al valor crtico de la concentracin del antibitico en suero. Tomado de

Urocultivo: Sobre 100.000 ufc/mL


Enterobacter cloacae
ANTIBIOGRAMA
Sensible a
Cefazolina Amoxicilina/clavulnico
Trimetoprim-sulfa Tetraciclina Gentamicina
Ertapenem Meropenem Imipenem
Ceftriaxona Cefotaxima
Resistente a
Ampicilina

Cuadro

RESISTENCIA INTRNSECA
Especie
Klebsiella spp
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Serratia marcescens
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Morganella morganii
Providencia struartii
Yesinia enterocoltica

AMP

R
R
R
R
R
R

AMC

TIC

C1G

FOX

CFT

R
R
R
R

R
R
R

R
R
R

CMA

CXM

GEN

TET

NIT

R
R
R
R
R

R
R
R
R

R
R
R
R
R
R

R
R
R
R
R

COL

R
R
R

R
R
R
R

R
R

R = Resistencia
AMP = Ampicilina AMC = Amoxicilina/Clavulnico TIC = Ticarcilina C1G = Cefalosporinas de 1era
generacin FOX = Cefoxitina
CFT = Cefotetn CMA = Cefamandol CXM = Cefuroxima GEN = Gentamicina TET = Tetraciclina COL =
Colistina NIT = Nitrofurantona
La resistencia natural es caracterstica de una especie bacteriana. Ella delimita el espectro natural de los
antibiticos por lo que constituye una ayuda en la identificacin bacteriana. La Resistencia Natural se
traduce como una CIM superior al valor crtico de la concentracin del antibitico en suero. Tomado de

UROCULTIVO
Sobre 100.000 ufc/mL de
Enterococcus faecalis
SENSIBLE A
Ampicilina Ceftriaxona Ceftazidima
Ciprofloxacino Gentamicina
Vancomicina
RESISTENTE A
Cefotaxima

UROCULTIVO
Sobre 100.000 ufc/cc de
Enterococcus faecalis
SENSIBLE A
Ampicilina
Nitrofurantona
Ciprofloxacino
Fosfomicina
Tetraciclina

Que discos colocar de


cefalosporinas?
Cefalosporinas de
Primera generacin
Cefazolina
Cefalexina
Cefapirina
Cefradina
Cefalexina
Cefadroxilo

Cefalosporinas de
segunda generacin
Cefaclor
Cefuroxima
Cefprozil
CLSI 2014

BLEE-ESBL
Enzima capaz de conferir resistencia
bacteriana a las penicilinas, cefalosporinas
de 1, 2 y 3 generacin y al aztreonam
por medio de la hidrlisis del anillo beta
lactmico
Inhibidas
por
inhibidores
de
betalactamasa como el cido clavulnico
Son sensibles a las cefamicinas
(cefoxitina, cefotetn) y carbapenmicos

Deteccin de BLEE
Cmo era realizada desde 2005
Clinical and Laboratory Standards Institute
Criterios para E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca y P.

mirabilis

Los exmenes con dimetros de zonas de inhibicin o CIM

Test confirmatorio
Disco-aproximacin Jarlier et al.
Discos comerciales CAZ/CLAV, CTX/CLAV
Etest
Mtodos automatizados comerciales
Rev Infect Dis. 1988 Jul-Aug;10(4):867-78.
Extended broad-spectrum beta-lactamases conferring transferable resistance
to newer beta-lactam agents in Enterobacteriaceae: hospital prevalence and
susceptibility patterns.

Deteccin de BLEE/ESBL

Zurita J. Resistencia Bacteriana


en el Ecuador. PUCE

Los cambios en puntos de corte


para cefalosporinas y aztreonam
M100-S19 (2009)

M10-S20 (2010)

Aztreonam

16

32

16

Cefazolina

16

32

Ceftriaxona

16-32

64

Cefotaxima

16-32

64

Ceftazidima

16

32

16

Cefepima

16

32

16

32

CLSI M100-S20. Table 2A.

SUSCEPTIBILIDAD
DE E.coli
productoras de BLEE

REDNARBEC: BLEEs
en E. coli

Patrones de sensibilidad in
In vitro
vitro
595 E. coli
BLEE del ao
2013 HVQ

MOLCULAS
CLSICAS

MOLCULAS
SENSIBLES A
ALTERNATIVAS CARBAPENEMES

AMC
32,5
%

SXT

PTZ

FOX

44,8%

88,2%

ERT 100%

FQ

NIT
S = 15,5%
s= 11,8%S-84,8%
PORCENTAJE DE CEPAS SENSIBLES A CEFALOSPORINAS DE
TERCERA GENERACION: 3 %
Whonet. HVQ 2013

Otras alternativas in vitro


En el estudio in
vitro de 100
cepas de E. coli
BLEE

Existen alternativas a carbapenems


en cierto # de casos
D. Fournier et al. Med Mal Infect.

Mas que sucede in


vivo
A menudo est muy asociada con la resistencia a
mltiples frmacos (FQ, SXT, aminoglucsidos ...)
Ineficacia de los antibiticos utilizados
empricamente
Discrepancias entre los resultados in vitro y el
resultado clnico debido al:
Grado de hidrlisis variable en C3G por tipo de BLEE
Efecto del inoculo

Correlacin de la CIM con la


eficacia clnica
EFECTO INOCULO
Una de las mayores discordancias de
la PSA con la eficacia clnica es el
efecto inculo que da lugar a falsas
sensibilidades
Ello ocurre especialmente en
productores de enzimas inactivantes
como beta lactmicos.
A mayor concentracin bacteriana
mayor cantidad de beta lactamasas
Jos Mara Casellas - 2004

30

Correlacin de la CIM con la


eficacia clnica
EFECTO INOCULO
La CIM se efecta con un inculo
de 105 UFC/mL mientras que la
concentracin bacteriana en la
orina, en el contenido de
abscesos, en meningitis
purulentas, ..., puede alcanzar
hasta 1012 UFC/mL.
Casellas JM, San Juan J y cols. Rev Esp Quimiot (1998)
Jos Mara Casellas - 2004

31

Correlacin de la CIM con la


eficacia clnica
POBRE:
b) Cuando la concentracin del ATB en el
foco es muy superior a la usada como
punto de corte para la PSA. Resultado:
falso resistente.
IU bajas no complicadas no
bacteriemicas en nias o mujeres con
AX-SB, C1G, Nitrof, ...
Jos Mara Casellas - 2004

32

Concentraciones de ATB
alcanzables en la orina
ATB

Dosis
mg/kg

Nivel
srico
mg/l

Nivel
urinario
mg/l

Corte
para R*
mg/l

CIM90

30

500

>16

>2000

8/5

CEFALEX

25/2
5
20

CEfADRO

15

AMP
AMX/SUL

E.coli

600/30 >16/8 512/25


0
6
1200
>16
32
1500

>16

32

* Corte de resistencia segn CLSI


Casellas JM. Arch Latin Nefr Ped (2001) 1: 17
Jos Mara Casellas - 2004

33

Concentraciones de ATB
alcanzables en la orina
ATB

Dosis
mg/kg

Nivel
srico
mg/l

Nivel
urinario
mg/l

Corte
para R*
mg/l

CIM90

CEFIXIMA

75

>2

0.12

CEFTIBUT

60

>16

0.06

NITROFU

170

>64

64

TMS**

20

>2

128

E.coli

* Corte de resistencia segn NCCLS - ** Expresado como TMP


Jos Mara Casellas - 2004

34

ANTIBIOGRAMA e IU

Los antibiogramas por difusin


(discos o tabletas) NO dan
informacin sobre los niveles
urinarios, por lo que, en IU bajas, las
resistencias son clnicamente falsas
para algunos ATB (Ax-SB,C1G,
Nitrof) y pueden ser verdaderas para
otros (AMP, TMS). Es frecuente que
el bacterilogo informe resistente y
el JM.
paciente
sePedcure
(poner
Casellas
Arch Latin Nefr
(2001) 1:
17
observaciones en la PSA)

Jos Mara Casellas - 2004

35

Correlacin de la CIM con la


eficacia clnica
POBRE:
c) Cuando la concentracin de ATB en el
foco es muy inferior a la concentracin
usada como punto de corte. Resultado:
falso sensible
Prostatitis crnica
Hueso para ciertos ATB...

Jos Mara Casellas - 2004

36

Mas que sucede in


vivo
En la prctica ... Qu se usa
como alternativa para el
tratamiento de las infecciones
ocasionadas por bacterias
productoras de BLEE?

Beta lactmico inhibidor


betalactmico
3 molculas disponibles:

clavulnico
tazobactam
(Sulbactam)
Muchas cepas siguen siendo susceptibles in vitro ( 80%)
Piperacilina-tazobactam> amoxicilina - cido
clavulnico
Aunque algunos BLEE (CTX-M15) tambin puede secretar
una OXA oxacillinasa cuya actividad hidroltica no es
inhibida por IBL

Beta lactmico inhibidor


betalactmico
Las tasas de xito clnico y bacteriolgico
de 84% para 37 pacientes con cistitis
tratados con amoxicilina-clavulnico.
Rodrguez Bao et a, 2008

Anlisis de seis estudios de mortalidad de


las bacteriemias E.coli BLEE entre dosis
altas carbapenem combinacin -lactmicos
y / inhibidor (n = 192): pip taz-4.5g / 6H y
1.2g amox-clav / 8h
Rodrguez Bao et a, 2012

Comunidad BLEE E. coli bacteriemia 95


casos diagnosticados en el perodo 20042006 la mortalidad Espaa de 62 casos
tratados con monoterapia emprica

No hay diferencia en la mortalidad por todas las causas entre los


carbapenmicos y BL / IBL (tratamiento emprico y
documentado), mientras que la diferencia entre los carbapenems
y otras molculas no BL / IBL
Meta-anlisis de 21 estudios, 1.584 pacientes entre 1996 y 2010

Atencin a los impactos


ambientales de IBL

El IBL favorecen la seleccin de EPC y aumentar el perodo


de portador
Perez AAC, 2011
Ben-David ICHE 2011

Temociclina
Derivado de ticarcilina, "molcula
hurfana
Comercializada en Europa Blgica y
GB; no disponible en Ecuador
Las tasas de
curacin
clnica y
microbiolgic
a es alta
Balakrishnan JAC 2011

Pivmecilan
BGN anti--lactmicos, ampliamente
utilizado en los pases nrdicos
Numerosos estudios realizados en la
dcada de 1980 muestran la eficacia
y la seguridad en la cistitis, incluidas
las mujeres embarazadas
No comercializada en
Ecuador

Eficacia de pivmecilinam
para el tratamiento de la
infeccin del tracto
urinario inferior causada
por espectro extendido
-lactamasa que
producen Escherichia coli
y Klebsiella pneumoniae

Nitrofuranos
Alternativa para las infecciones del tracto urinario inferior
La toxicidad heptica y pulmonar
Ya no se recomienda como tratamiento de segunda lnea en IU
El tratamiento prolongado
Problema de cumplimiento para el tratamiento de la cistitis !!!
Muy pocos datos
1 estudio retrospectivo, 75 pacientes
La tasa de xito clnico y microbiolgico ~ 68%

Molcula para su uso en ausencia de otras


alternativas
A. Lefort SFM

Fosfomicina
Activo en la mayora de las cepas
ESBLE
Resistencia cruzada rara
Altas concentraciones en orina
Meta-anlisis de 17 estudios que evalan el xito clnico
y microbiolgico
11/17 estudios
90% de 4.448 cepas de BLEE fueron Sensibles a la
fosfomicina
K. pneumoniae BLEE 81% (n = 608)
E. coli BLEE 97% (n = 1604)

Fosfomicina
Community Infections Caused by
Extended-Spectrum-Lactamase
Producing Escherichia coli.
Rodriguez Bano et al. Arch Intern
Med 2008.
Fosfomycine-tromtamol 3g pdt 3 jours et cystite E.
coli BLSE
la erradicacin de la clnica en 1 mes: 26/28 (93%)
- No hay datos erradicacin bacteriolgica
- Rodriguez-Bao et al, Arch. Intern. Med.
2008;168:1897-902 [Espagne] : Pullukcu et al, Inter J
Antimicrob Agents 2007;29:62-5 [Turquie] :

Fosfomicina
PERO ... aumenta la resistencia a
medida que aumenta el consumo

Oteo et al. JAC (2009) 64,

Fosfomicina
FOSFOMICINA
4%
R

Datos Hugo Romo 2014

Tigeciclina
Muy pocos estudios
Pobre difusin en el tracto urinario,
Bacteriosttico

Cefalosporinas en el tratamiento
de BLEE: el debate actual
Alineacin con las recomendaciones
de la EUCAST 2009: S caracterizar
cepas BLEE con los PRM a C3G y AZT
1 mg / l (en lugar de 4)

Argumentos a favor

Argumentos en contra.
Las pruebas de rutina no son confiable
Livermore. JAC. 2012.

La variabilidad dentro y entre laboratorios


Livermore. JAC. 2012.

El punto de corte de 1 mg / l no parece tan obvio


Ho et al. Scand J Infect Dis 2002; 34:
56773.

Cambios significativos en el CMI como inculo


Thomson. AAC. 2001.

Datos clnicos contradictorios


Livermore. JAC. 2012.

En la prctica en Ecuador

Estas
recomendaciones son
nicamente para
tratamiento incial o
emprico cuando la
tasa de resistencia de
E..coli es menor al
20%

1999 a
2007
REDNARBE
C

1999 a
2007
REDNARBE
C

Eco 881 ao 1999 (R


2,1%)

Eco 3069 ao 2009 (R =


10,2%)

Eco 2226 ao 2014 (R =


25,3%)

Eco urinario 668 ao 1999 (R =


0,9%)

Eco urinario 2655 ao 2009 (R =


7,8%)

Eco urinario 1862 ao 2014 (R =


22,4%)

Ao 1999 E coli 881 R


=18,1 %

Ao 2009 E coli 3069 R =


39,4 %

Ao 2014 E coli 2226 R =


48,2 %

Ao 1999
=17,2 %

E coli urinario 518 R

Ao 2009 E coli urinario 2660


R = 37,8 %

Ao 2014 E coli urinario 1850


R = 47,4 %

Fosfomicina
FOSFOMICINA
4%
R

Cortesia: Datos Consumo Dr. Hugo


Romo 2014

Ertapenem
2010 E coli 169 R = 0%

2014 E coli 1369 R = 0%

WHONET HVQ 2014

Qu recomiendan las guas?

Algunas perspectivas
futuras

CONCLUSION
Las IVUs complicadas y no complicadas representan una carga
importante para los sistemas de salud
La resistencia bacteriana de E. coli, particularmente E. coli BLEE
diversifica los escenarios y complejidad en su tratamiento
Los carbapenmicos podran ser el frmaco de primera eleccin en el
manejo de IVU complicada y quienes tengan factores de riesgo
identificables para E. coli BLEE
Urgentes: los estudios clnicos sobre tratamientos alternativos para las
infecciones graves
BLEE es una amenaza epidemiolgica ++ todava manejable, FOS, NIT
No hay noticias en un futuro prximo de ATB
Promover el uso justo de ATB y medidas de higiene
Futuro: pptidos antimicrobianos, vacunas, terapia de fagos

PARADIGMAS QUE HAY QUE


ROMPER

NDM: PATOGENICA?

30.000 aos sedimentos


de permafrost Beringia

Estos resultados
demuestran de
manera concluyente
que la resistencia a
los antibiticos es un
fenmeno natural
que es anterior a la
presin selectiva
moderna del uso de
antibiticos en la
clnica.

D`costa, et a.l Antibiotic resistance is ancient. Nature.


2011 477, 457461

El uso de precauciones de aislamiento de contacto para los pacientes


colonizados o infectados con microorganismos transmisibles o fcilmente
resistentes a los medicamentos es una estrategia ampliamente aceptada para
reducir la transmisin de las infecciones relacionadas con los hospitales. Aunque
los hospitales de todo el pas han puesto en prctica estas prcticas a un gran
costo logstico y financiero, hay pocos datos de alta calidad para apoyar su uso.
Las precauciones de aislamiento tienen consecuencias no planeadas, incluyendo
una reduccin en el tiempo dedicado a los proveedores de salud, menor
satisfaccin del paciente y eventos adversos.
Slo unos pocos estudios pequeos ms prevenibles han medido el impacto del
aislamiento de contacto en tiempo empleado por los proveedores de atencin de
la salud con pacientes.
Teniendo en cuenta los recientes avances en la tecnologa de rastreo espacial,
nos midieron las diferencias en el tiempo dedicado por los internos de medicina
interna con los pacientes en las salas de aislamiento de contacto en comparacin
con aquellos en habitaciones sin aislamiento

Robustecer los programas de control de infecciones asociadas


al cuidado de la salud y
Robustecer los programas de administracin (stewardship) de
antibiticos en los hospitales,
Disponer de laboratorios de Microbiologa con certificacin de
la calidad de los resultados.

El conocimiento de la resistencia bacteriana emergente


permite disponer de guas clnicas de tratamiento. Es necesario
destacar que dado que el problema de la resistencia
bacteriana requiere un trabajo en equipo para lograr su
control, resulta obligatorio disponer de cifras nacionales que
nos permita estimar la magnitud del problema.

Salvo geno-suicidio, el
dominio humano es
desafiado nicamente
por microbios
patgenos, nosotros
seguimos siendo la
Joshua Lederberg,
presa; ellos Mayo
el 1993
depredador

Microbial Evolution and Co-Adaptation: A tribute to the Life and Scientific Legacies of
Joshua Lederberg (2009)

Agradecimien
tos
PUCE
Facultad de
Medicina
Edison Chves
Ana Maria Gmez
Escuela de Biologia
Iliana Alcocer
Maria Fernanda Yauri
Andrea Len
Unidad de Investigacin en
Biomedicina. Zurita&Zurita
Laboratorios
Camilo Zurita
Pedro Barba
David Ortega
Cecibel Gonzlez

Hospital Vozandes
Docencia e Investigacin
Wilson Chicaiza
Servicio de Microbiologia
Ana Cecilia Vargas
Elena Sierra
Yolanda Espinosa
Jorge Salazar
Yolanda Izurieta
Rosa Crespo
Patricia Hidalgo