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XVII Congreso Panameño de Medicina

Familiar
Sábado 30 de Mayo de 2015

Medicamentos Tradicionales
en el Tratamiento de la DM2
Dra. Ileana Chiari de Shan
Especialista en Medicina Familiar
MedicGym
Consultorios Médicos Royal Center

Conflictos de Interés
• Gerente Médica de Diabetes Sanofi
Centroamérica y Caribe

Agenda
• Perspectiva: Diabetes y Enfermedad
Cardiovascular
• La Metformina como el Comodín del
Tratamiento
• Los Beneficios que Brinda la
Sulfonilurea de Última Generación
• Los Beneficios que Brinda el uso de
Insulina Basal

NRT 5 .

.Historia natural del avance de la enfermedad Disglicemia Complicaciones macrovasculares Fibrinógeno PAI 1 PCR DHL PA Complicaciones microvasculares Función de las células β Resistenc ia a la insulina . Med Clin N Am 2004. 88:787–835.20 0 –10 Prevención AG L Gluce mia IGT/IF GPre diabetes Diagnóstico SM 10 Tratamiento Años Diabetes Mellitus tipo 2 DeFronzo RA.

NRT 7 .

Stratton 2000: IM.0001) Muerte asociada a diabetes (P<0. Neil HAW.POR QUÉ ES IMPORTANTE ALCANZAR EL VALOR META DE HbA1c? 1% de HbA1c Riesgo de complicaciones 21% 14% 14% 37% 43% Amputaciones o Muerte x EVP Complicaciones cardiovasculares Complicaciones microvasculares (P<0. Adler AI.0001) Mortalidad Por todas Las causas (P<0. BMJ.0001) EVP: Enfermedad Vascular Periférica UKPDS. et al.0001) (P<0.0001) . 2000:321:405-412 8 Infarto al miocardio (P<0.

32:193-203.5 to 0.0% Inhibidores DPP-IV 0. et al.REDUCCION ESPERADA DE HbA1c DE ACUERDO A TIPO DE INTERVENCION INTERVENCION ESPERADA DE HbA1c (%) Lifestyle interventions 1 to 2% Metformina 1 to 2% Sulfonilureas 1 to 2% Insulina Glinidas 1.5 to 1.5%1 Tiazolidinedionas 0.4% Inhibidores de -Glucosidasa 0. Diabetes Care 2009.0% Inhibidores de SGLT-2 0.5% 1 to 1.5 to 3.5 to 1. Repaglinide is more effective than nateglinide Adapted from Nathan DM.5 to 1.8% 1.5 to 0.8% Agonistas GLP-1 0. CAWGLI120105 .

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no así en el diabético tipo 1 (DCCT) Cuando a una persona se le diagnostica Diabetes ya tiene daño endotelial. pues la población de pacientes estará expuesta al mismo a largo plazo . el mejoramiento de marcadores pro-inflamatorios es deseable en la persona con diabetes .Perspectiva • • • • • El objetivo primario del manejo de la hiperglicemia es la reducción de A1c Sin embargo. pues el daño endotelial se produce mucho antes del diagnóstico de diabetes El estudio UKPDS demostró que en pacientes diabéticos tipo 2 recién diagnosticados. las complicaciones micro y macrovasculares ya estaban presentes al momento del diagnóstico. por tanto la persona con Diabetes se considera de alto riesgo Cardiovascular Es importante conocer la Seguridad Cardiovascular de los medicamentos antidiabéticos.

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80 % INGRESOS ECONÓMICOS MEDIOS Y BAJOS .

 Diabetologia.endación Adapatada: Cuando la meta es minimizar costosDiabetes Care. 19 April 201 [Epub ahead of print] .

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1995.28 Suppl:S115-37 10 15 20 25 Mean plasma insulin increase (µU/ml) Mean blood glucose decrease (%) .Accion Dual de la Glimepirida Insulin/glucose ratio glimepiride X 0.07 (n=14) glipizide 0.16 (n=16) glibenclamide Z gliclazide 0.03 (n=16) Y 0.11 (n=13) W 5 Muller G et al. Diabetes Res Clin Pract.

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88 ( 2010) 71– 75 .

2010. Diab Res Clin Pract 88: 71-75 .Reducción de HbA1c y de la Resistencia a la Insulina Efecto insulinosensibilizante demostrado in vivo Xu.

2010.Efectos en los factores de riesgo cardiovascular pueden retrasar la patogénesis y desarrollo de enfermedades cardiovasculares PAI-1 tiene un efecto pro-trombótico t-PA tiene un efecto anti-trombótico Xu. Diab Res Clin Pract 88: 71-75 Glimepirida aumentó de los niveles séricos de t-PA y disminuyó los niveles séricos de PAI-1 .

17:467-73 CAWGLI120105 .Incidencia de hipo severa es significativamente baja con glimepiride Seguridad: Hipoglicemia (0.86/1000 pacientes-año= 0.year Incidencia de eventos de hipoglucemia severa según el tratamiento 6 4 5.08%) vs glibenclamida 5.6 2 0. Diabetes Met Res Rev 2001.86 0 Glimepirida Glibenclamida *Definida como aquella hipoglucemia que requirio glucosa o glucagon IV Holstein A et al.6/1000 pts-año # Episodes in /1000 ptes .

Pérdida de Peso vs Glibenclamida .

et al. Schneider K. Clin Drug Invest 2001.vol 21 No 9. 597-604 .Eficacia y Tolerabilidad de Amaryl en la práctica diaria N: 22 045 No hubo ganancia de peso en los pacientes tratados con glimepride La reducción del IMC fue más marcada en aquellos pacientes con IMC >30 Scholz G. Efficacy and tolerability in daily practice..

Diabetes Res Clin Pract 2003.Pérdida de Peso y Mantenimiento a 1. 61: 13-19 .5 años Weitgasser R et al.

3 • Mayo-128 junio 2009 (128-134) . 7 • Núm.Revista Española de Obesidad • Vol.

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Presented at 38th Annual Meeting of the EASD. 2002 En este modelo.Glimepirida bloquea la progresión de la lesión aterosclerosa en animales con dieta rica en colesterol Shakuto S et al. glibenclamida y gliclazida no tuvieron efecto alguno .

.

.

NO2 UEBA 2005 .

.

In addition. patients previously receiving gliclazide/glimepiride had improved in-hospital outcomes. no hazard was associated with the use of SUs before the acute episode.J Clin Endocrinol Metab 95: 4993–5002. 2010 Conclusion: In this nationwide registry of patients hospitalized for acute MI. compared with those on glibenclamide .

• Método: – Analizaron 1310 pacientes diabéticos de la base francesa de registro con Elevación aguda del ST e Infarto sin elevación del ST en el año 2005. – Las complicaciones intrahospitalarias fueron evaluadas de acuerdo al tratamiento antidiabético previo.• Antecedentes: – El impacto de la medicación antidiabética en los resultados clínicos en pacientes que sufren un infarto es controversial. Nov 2010. – Se registraron los medicamentos utilizados antes de que ocurriese el infarto. J. 95(11):4993-5002 . Clin Endocrin Metabolism. – Buscamos determinar si la evolución intra-hospitalaria en pacientes que recibían sulfonilureas al momento de presentar un infarto difiere de aquellos diabéticos que no reciben SUs y si los resultados clínicos están relacionados a la especificidad por la célula pancréatica de las SUs.

– Entre los pacientes tratados con SUs.4%) P=0. glimepiride/glicazideJ.9%) vs aquellos en otros medicamentos orales (6. no se encontró un aumento del riesgo de infarto por utilizar SUs antes del IM.019. Nov 2010.4%).5%) p=0. • Conclusiones: – En este registro nacional de pacientes hospitalizados por IM.7%) comparado con glibenclamida (7. – Adicionalmente. Clin tuvieron evolución 95(11):4993-5002 hospitalaria comparada con aquellos en glibenclamida. . Insulin (9. los pacientes previamente tratados con Endocrinmejor Metabolism. la mortalidad intrahospitalaria fue menor en los pacientes recibiendo SUs con especificidad por la célula Beta pancréatica (glicazide o glimepiride) (2.014. – Arritmias y complicaciones isquémicas fueron también menos frecuentes en los pacientes glimepiride/glicazida.4%) o sin medicación (8.• Resultados: – La mortalidad fue menor en los pacientes previamente tratados con SUs (3.

.

MATERIAL PARA USO EXCLUSIVO DEL REPRESENTANTE CACGLI150605 .

pero sugieren que glimepirida puede ser la sulfonilurea de elección en aquellos pacientes con Enfermedad Coronaria concomitante. ya que presentó una tendencia de menor riesgo que glibenclamida y glipizida. CI 0.glyburide vs.36.96-1. glimepiride (HR 1.91) “Los resultados no identificaron un aumento del riesgo de mortalidad entre las distintas sulfonilureas.” .

D.R.D.C.P.R... Paul. Matthews. Andrew W. F.. M. Neil.. Holman.P. F.C.Why Yes!  10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes (UKPDS 80)  Rury R. Sanjoy K. F.C.R. David R. Angelyn Bethel. October 9. and H. Ph.P. 2008 . M.

2008. 15(359):1577-1589 . NEJM.PDS.

• En la mayoría de lo posible.• >60 años de experiencia clínica • Alta eficacia en reducción de la glucosa • Riesgo de hipoglicemia en grupos particulares – Glibenclamida se asocia a tasas de hipoglicemia severa mucho mayores que glipizida o glimepiride • Como clase. es razonable evitar el uso de glibenclamida en combinación con metformina dado que glimepiride & glipizida tienen mejor perfil de seguridad 44 . estas drogas no se han asociado a un aumento del riesgo CV.

45 .

Otras acciones: osteoblasteogénesis • En las células endoteliales. Pages 359–366 . se sugiere que glimepirida induce la fosforilación de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) con un mecanismo dependiente de PI3K/Akt • La vía PI3K/Akt esta involucrada en la proliferación celular y la diferenciación osteoblástica. como ha sido demostrado en modelos experimentales Metabolism Volume 59. • Glimepirida activa la vía PI3K/Akt. y esta activación es necesaria para estimular la proliferación y diferenciación de osteoblastos de rata. March 2010. Issue 3.

1111/jdi. et al.12324 . Effects of sulfonylurea as initial treatment on testosterone of middle aged men with type 2 diabetes: a 16-week.Niveles de testosterona en DM2 de mediana edad Marzo 2015 Wong. doi: 10. L. Journal of Diabetes Investigation. pilot study.

 19 April 201 [Epub ahead of print] . Diabetologia.endación Adapatada: Cuando la meta es minimizar costosDiabetes Care.

Fisiologicamente…. AGL AGL AGL X NAFLD 1 INSULINA INSULINA AGL 2 3 . Patologicamente….

341:240-246 p110 Fosforilació n de Tirosina p85 Receptor de insulina IRS .Accion 1 hipoglicemiante de la Insulina Insulina Glucosa ATP GLUT 4 mRNA Dresner A et al J Clin Invest 1999.103:253-259 Cline GW et al N Engl J Med 1999.

Efecto de los AGL sobre el metabolismo de la GLucosa Insulina RESISTENCIA A LA INSULINA Receptor de insulina ATP GLUT 4 mRNA X FAcil-Coa AGL Dresner A et al J Clin Invest 1999.0 .341:240-246 p110 Fosforilació n de Tirosina DAG p85 IRS Fosforilació n de Serina PKC .103:253-259 Cline GW et al N Engl J Med 1999.

52 .Glucotoxicidad y Lipotoxicidad Y Célula Beta del Páncreas Hiperglicemia crónica AGL PDX Importante para la diferenciacion/regeneracion de las celulas Beta y mantiene la funcion normal de la celula Beta Papel del stress oxidativo en la disfunción de la cel en DMT2.

. (1).X INSULINA X AGL Fig. Involvement of oxidative stress in b-cell dysfunction found in type 2 diabetes.

Esquema Basal ? Diabetes Reviews 133 .

. et al.Insulinas Basales Disponibles 19702012 NPH Insulin Insulin Detemir Insulin Glargine Human. US FDA. Detemir 12-16 hours 10-16 hours 7 12 16 20 24 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 7 6 5 4 3 2 1 0 Glargine Up to 24 hours 0 4 8 12 16 20 24 Elapsed Time. Long acting Analogue. http://www.accessdata.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA. hours Niswender K. glucose infusion rate. Diabetes. Clin Diabetes.27:60-68. Heise T. 2004.53:1614-1620. mg/kg/min Insulin type Effective 7 duration 6 5 4 3 2 1 0 0 4 NPH 8 GIR. Drugs@FDA.fda. Intermediate acting Analogue. et al. 2009. Long acting Onset 2-4 hours N/A N/A Peak 4-10 hours No pronounced peak No pronounced peak GIR to Maintain Constant BG Level.

Diabetes Med 2006. ATLANTUS)4. et al. Clin Therapeutics 2007. Gerstein H. Strange P. Diabetes Care 2005. Davies M. 49(3): 44 5. 29: 98 3. 1(4). Barnett A. 28: 1282 6. 23: 73 4. 26(11): 3080 . Diabetes Care 2003.2 1. Riddle MC. et al.2 ● Aumento de 1 unidad cada día (INSIGHT)3 ● Aumento de 2 unidades cada 3 días (LANMET. J Diabetes Sci Technol 2007. Yki-Järvinen H.Algoritmos de fácil titulación con Lantus® ● Diferentes algoritmos de titulación de la GPA probados en numerosos estudios clínicos 1. Diabetologia 2006. et al. 54 2.5 ● Aumento de 2 to 8 unidades semanalmente (TREAT-TO-TARGET)6 ● Titulación simple1 que lleva a un control glicémico comparable entre si es realizada por el médico o por el paciente5 ● Lantus® ofrece ajustes de dosis flexibles para satisfacer las necesidades de los pacientes 56 1. et al.

6 7 7. duration of diabetes.32% [95% CI: -0.7 9.Mean HbA1c at Baseline.33% [95% CI: -0.48. HbA1c levels were significantly lower and change from baseline HbA1c significantly higher compared with the IG+SU group (Δ: −0. -0. 10 (1): 23-30 .7% 24 weeks − 1.1 7. Week 24.0 8.16.16.2 6 Gla + Met (n=593) Gla + SUGla + Met+SU (n=867) (n=1. P=0.4% 8. -0. BMI. Eur Endocrinology 2014.0001].268) overall (n=2. et al. and Change From Baseline to Week 24 Glycemic control for pooled treatment combinations Mean HbA1c (%) 10 Baselin e 9 8 8.6% 7.51.6% 7.7 − 1. baseline value • 57 In IG+MET and IG+M+SU groups.0 − 1. study.8 − 1. age. Δ: −0.728) analyzed using a generalized linear model with adjustments for OAD treatment group.0002]) deVries H. P=0.

Rápida reducción de HbA1c con Insulina Glargina (+Metformina) Single and pooled analysis of 15 TTT-studies (FPG <5.5 -1.7 ~88% of HbA1c effect at 3 months achieved compared to 6 months EASIE Baselin e 58 -1.5 -1.6 mM/<100 mg/dL) en DM2 -1.5 -1.7 Mean HbA1C (%) Δ (12 wk): Δ (24 wk): -1. Diab Res Clin Prac 2014 online .5 -1.3 L2T3 Week 12 INSIGH 4020 T Week 24 4022 Pooled n=559 Modified from Owens DR et al.1 -1.5 -1.7 -2.1 -2.1 -1.

Rápida reducción de HbA1c con
Insulina Glargina (+Metformin
Single and pooled analysis of 15 TTT-studies (FPG <5.6 mM/<100 mg/dL)
Δ (12 we): -1.4
-1.4 -1.4 -1.6 -1.5 -1.6 -1.4 -0.8 -1.5
+SU)
en-1.3DM2
Δ (24 we): -1.5

-1.4 -1.5

-1.7

-1.9

-1.8

-1.8

-1.8

-0.9

-1.6

Mean HbA1c (%)

10
9

8.7

8
7

8.5

8.5

7.37.2

7.27.1

7.1

7.0

8.9

8.8

8.7

7.5

7.4
7.1

7.4
7.2

8.7

7.4
7.1

7.1

6.9

7.0

7.
6

6.8 6.7

7.2 7.1

6
5

>90% del efecto en HbA1c se alcanzó a los 3 m
comparado con los 6 m

4

L2T3INSIGHT TTT

Baselin
e
59

9.1

8.8

Week
12

TRIPLE 4021 LAPTOP
INITIATE
Pooled
TULIP
APPOLLO
Therapy
n=1158

Week
24
Modified from Owens DR et al. Diab Res Clin Prac 2014

Porcentaje de Pacientes con DM2 que
alcanzaron la meta de tratamiento
HbA1c <7.0%
a la semana 12 y 24
Pooled analysis of TTT T2DM studies

Patients
(%)

60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

56.8
49.3
40.5

12 weeks* (012)

39.3
35.4

24 weeks** (1224)

31.5
26.4

24.6

overall (024)

15.9

Glargine
+ Met

Glargine
+ SU

Glargine
+ Met + SU

(n=592)

(n=856)

(n=1258)

* category of subjects achieving HbA1c <7.0% was limited to those with an HbA1c ≥
7.0% at baseline.
** category of subjects achieving HbA1c <7.0% was limited to those with an HbA1c ≥
7.0% at week 12.
60

Modified from Owens DR et al. Diab Res Clin Prac 2014 online

ORIGIN: ESTUDIO INTERNACIONAL

40 PAISES, >12500 PACIENTES, 6.2 AÑOS DE SEGUIMIENTO
INVESTIGADORES PRINCIPALES Hertzel Gerstein and Salim Yusuf de
LA UNIVERSIDAD DE McMaster Y UN COMITÉ INTERNACIONAL DE
INVESTIGACIÓN.

Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.

61

CACGLA141006

CAWGLA120803

DOSIS DE INSULINA GLARGINA DURANTE EL ESTUDIO CACGLA141006 CAWGLA120803 62 ORIGIN Trial Investigators. . et al. N Engl J Med 2012: June 11 [Epub ahead of print].

.5% DURANTE 7 AÑOS Se logró y se mantuvo niveles de A1C menores que el grupo con cuidado estándar o convencional (p < 0.001) CACGLA141006 CAWGLA120803 63 ORIGIN Trial Investigators. et al.A1C : MENOR DE 6. N Engl J Med 2012: June 11 [Epub ahead of print].

1 1 0.0 0 Proportion with events Proportion with events # at Risk 0.3 0.5 Time to Adjudicated Primary Outcome 1 . N Engl J Med 2012: June 11 [Epub ahead of print].CV Death-MI-Stroke-HF Hosp-Revasc 0.2 2 Glargine Standard Care 0.2 Standard Care 0.0 0.0 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 Years of Follow-up Time to Adjudicated All Death # at Risk 1 2 3 4 5 6 7 G 6264 6150 6024 5857 5687 5508 3906 847 SC 6273 6159 6029 5878 5710 5501 3931 878 0. .5 0 7 Years of Follow-up 0.4 0.5 1 2 3 4 5 6 7 G 6264 6057 5850 5619 5379 5151 3611 766 SC 6273 6043 5847 5632 5415 5156 3639 800 1 2 3 4 5 6 7 G 6264 5827 5474 5153 4835 4523 3076 631 SC 6273 5833 5493 5186 4880 4555 3142 663 0.1 Glargine Standard Care 0.4 # at Risk 0.1 Glargine 0. (no hubo reducción ni incremento) Time to Adjudicated Primary Outcome 2 .3 Proportion with events 0.4 0.Objetivos primarios y mortalidad Lograr niveles de normoglucemia tuvo efecto neutro en eventos cardiovasculares.2 0.3 0. et al.CV Death MI Stroke 64 0 1 2 3 4 Years of Follow-up 5 6 7 CACGLA141006 CAWGLA120803 ORIGIN Trial Investigators.

7 0.97 Antiplatelet 71.001 Any Insulin 83.1 0.3 0. before insulin glargine was stopped in people without diabetes) 1 CACGLA141006 CAWGLA120803 65 ORIGIN Trial Investigators.5 59.57 Oral agents refers to oral glucose lowering drugs taken at the penultimate visit (i.Medicamentos utilizados al final de el estudio 1/3 de los pacientes en el grupo GLARGINA no requirieron terapia antidiabética adicional.4 <0. Glargine Group % Standard Care % P No Oral Agents1 35.1 56.2 <0. N Engl J Med 2012: June 11 [Epub ahead of print].001 Rapid insulin 2. .5 <0.1 19.001 2 Oral Agents1 11.2 60.8 <0.001 1 Oral Agents1 50.0 <0.2 10.e.001 Metformin1 46.7 38.001 Sulfonylurea1 24.5 27.0 5.06 ACE-I/ARB 76.8 14. manteniendo un buen control a través de el estudio.2 70.001 > 3 Oral Agents1 2.8 <0. et al.6 <0.7 76.6 46.71 Beta Blocker 56.4 0.7 <0.001 Statin 62.

P=0.91.5 1 Favors Insulin Standard (N = 719) 2 Favors Standard Odds Ratio CACGLA141006 CAWGLA120803 ORIGIN Trial Investigators. 0. Pacientes pre-diabéticos en el grupo de insulina Glargina: 28% menos desarrollo de Diabetes en el grupo de glargina vs el grupo en terapia convencional. (i.Objetivo secundario : nuevos casos de Diabetes en pacientes con Pre-diabetes.e. N Engl J Med 2012: June 11 [Epub ahead of print]. 95%CI 0.58. .72.006) OR (95%CI) Glargine (N = 737) P 0. et al. 25% versus 31%: OR 0.

09 (0.71) 0.94: 95%CI 0.88 (0.71 Otros 0.70 Melanoma 0.15: P=0.21 (0.79.95 Próstata 0. .00 95%CI 0. (HR 0.80. N Engl J Med 2012: June 11 [Epub ahead of print].01 (0. 1.26) 0.95 (0.78.60.71) 0. 1.02 (0. 1.13. 1.60. P=0.88. 1.61 Mama 1. 1.NO HUBO INCREMENTO DE CANCER CON INSULINA GLARGINA ● No incremento en riesgo de Cancer (HR 1.94 (0.88 CACGLA141006 CAWGLA120803 67 ORIGIN Trial Investigators.77.59 Piel 1. et al. 1.33) 0.75) 0. 1.51) 0.44. 1.14) 0.70.97) ● No incremento en mortalidad por cancer.27 Colon 1.52) HR (95%CI) P Pulmón 1.

5 kg en el grupo de tratamiento convencional. et al.CAMBIOS EN PESO A TRAVES DE EL ESTUDIO FUE MÍNIMO (+1. . CACGLA141006 CAWGLA120803 68 ORIGIN Trial Investigators.6 kg) para insulina glargina comparado con -0. N Engl J Med 2012: June 11 [Epub ahead of print].

como la insulina basal más usada y más estudiada desde su aprobación en el 2000 Experiencia Clínica:  Evidencia detallada de la eficacia y seguridad de Lantus® obtenida de más de 59.000 pacientes incluidos en estudios de SANOFI Experiencia de la Vida Real:  Más de 14 años en el mercado  Más de 10 millones de pacientes tratados  Más de 60 millones de pacientes/año 69 .Amplia experiencia con Lantus® tiene una trayectoria de larga Lantus® data.

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