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Clase 2.

Muerte
celular

Objetivos

Despus de la clase el alumno ser capaz de:


Explicar

la diferencia entre necrosis y apoptosis.


Describir los patrones de necrosis tisular.

Muerte celular

Ocurre de tres maneras:


Necrosis--(irreversible)

cambios producidos
por digestin enzimtica de la clula.
Apoptosis -- Proceso vital que ayuda a
eliminar clulas no requeridas.

Es una serie
programados.

Necroptosis--

de

eventos

genticamente

Mecanismos

Los mecanismos varian dependiendo del agente, pero


hay eventos en comn:

Deplecin de ATP.
Prdida de la homesotasis del Ca++ (aumento del Ca++
citoslico libre).
Radicales libres: aniones superoxido, radicales hidroxilo,
perxido de hidrgeno.
Defectos en la permeabilidad de la membrana.
Dao Mitocondrial.
Dao citoesqueltico.

Patrones de necrosis en tejidos


y rganos

Como resultado de la muerte celular los tejidos y rganos


despliegan ciertos cambios macroscpicos:

Necrosis coagulativa:

Tpica de hipoxia/isquemia.
Los lmites de la clula se mantienen y el tejido es firme.
Ejemplo: infarto de miocardio.

Necrosis licuefactiva: las clulas se desintegran y este tejidio es


liquificado.

Ejemplo: infarto cerebral.


Usualmente asociado con destruccin celular y formacin de pus.

Necrosis coagulativa

El tejido no es reconocible.
Ncleos con picnosis,
cariorrexis, cariolisis.
Los bordes citoplsmicos no
son reconocibles.

Necrosis licuefactiva

Desorganizacin del
tejido con una formacin
central qustica.

Necrosis caseosa:

Forma especfica de necrosis


micobacterias.
Semeja el caseum (queso).
Ejemplo: tuberculosis.

coagulativa

causada

por

Necrosis caseosa

Se caracteriza por
reas rosas
acelulares de
necrosis rodeada de
un proceso
inflamatorio
granulomatoso.

Necrosis caseosa de un
ganglio parahiliar.

Necrosis grasa

Necrosis grasa: digestin


enzimtica de grasa.
Necrosis del pncreas. El
dao a las clulas
acinares libera poderozas
enzimas las cuales daan
la grasa y forman
jabones, los cuales se
observan como reas
blancas, como tiza.

NecrosisGangrenosa

Necrosis isquemica
sobrepuesta
a
infeccin.
Ejemplo: necrosis de
dedos en diabetes.
En este caso es
congelamiento
(gangrena seca).

Necrosis

gomatosa (gomas) es restringido a la


necrosis por espiroquetas.

Necrosis fibrinoide: dao vascular mediado por el


sistema inmune, se deposita fibrina en las paredes
arteriales.

Necrosis

hemorrgica es debido al bloqueo del


drenaje venoso de un rgano o tejido.

Formas morfolgicas de murte


celular
Necrosis
Apoptosis
Necroptosis
Piroptosis

La

apoptosis consiste en una serie de


acontecimientos que conducen a la
muerte de la clula ordenadamente,
resultado de la activacin de enzimas
llamadas caspasas.

Cada

clula tiene un momento para


vivir y un momento para morir

La necesidad de que ocurra se debe a


dos circunstancias a las que se enfrenta
habitualmente el organismo:
Cuando

es necesario eliminar clulas porque

son una amenaza para el organismo

infectadas por virus, que su DNA ha sufrido daos


importantes, etc ...

A lo largo del desarrollo cualquier organismo


necesita la deshacerse de ciertas estructuras y
crear otras
Durante

un proceso de metamorfosis.

Durante la vida del individuo es tambin necesario


reconstruir estructuras en los tejidos u rganos

endometrio

Cuando las clulas sufren daos tales como


quemaduras,
accidentes,
radiaciones,
traumas,
infecciones, etc. se produce necrosis.
necrosis

La muerte no ocurre de forma ordenada, de manera


general el ncleo no presenta cambios aparentes, las
mitocondrias aparecen daadas, el agua y iones fluyen
hacia el citoplasma y la clula se hincha, con lo que
termina por romperse liberando el contenido celular
quedando en el medio proteasas y seales que atraen
clulas del sistema inmunitario, por lo que tiene lugar
una reaccin inflamatoria en la zona.

Cuando la muerte ocurre de


forma programada,
programada la clula
no se hincha, al contrario, se
encoge y forma burbujas.

La membrana de los organelos


parece no sufrir cambios y no
se muestran alteraciones
destacables del citoplasma.

En el ncleo la cromatina
forma conglomerados y acaba
por fragmentarse.

La apoptosis, a diferencia de la necrosis,


consume ATP, cuya energa es utilizada
para la activacin de unas enzimas
llamadas caspasas,
caspasas cuya activacin en
cascada

producen

los

podemos ver en la clula.

efectos

que

FASES
Iniciacin Las caspasas son
catalticamente activas.
Ejecucin Degradacin de
componentes celulares.

Qu hace que se inicie la apoptosis?,


existen dos vas bsicas

Seales internas (Va intrinseca, mitocondrial)

Estn implicadas las membranas mitocondriales, del retculo endoplasmtico y de


la envoltura nuclear.

Se trata de un balance entre las protenas antiapoptticas (BCL2, BCL-XL, MCL1)


y proapoptticas (BAX, BAK).

Sensores: protenas solo-BH3 (BAD, BIM, BID, Puma, Noxa). Regulan el balance
entre los grupos.

Seales externas (Va extrnseca, receptor de muerte celular)

Fas (CD95) y el receptor de TNF son receptores expuestos en la superficie de la


clula que al ser estimulados producen la activacin de la caspasa 8 (ratn)/10
(humano) y se inicia la apoptosis.

La caracterstica principal
de la apoptosis es que es
silenciosa debido a que
las

clulas

son

apoptticas

reconocidas

macrfagos,
macrfagos

de

por
esta

forma no se produce el
derrame

del

contenido

celular y, por tanto, no


existe

inflamacin

lesin del tejido.

ni

Como actan las caspasas?

Inhibicin de ADNasa
Fragmentacin

Ruptura de membranas nucleares


Fragmentacin

del ADN nuclear


del ncleo

Fragmentacin de protenas del citoesqueleto


Destruccin

del citoesqueleto
Disociacin de membrana celular
FRAGMENTACIN CELULAR

VA EXTRNSECA
- A travs de receptores superficiales: receptores de muerte. Receptores de la
familia de TNFR: CD95, TNFR1, TNFR2. Tb DR3, TRAIL...
- Requiere trimerizacin para la transduccin de la seal.
- Al receptor activado se le asocia un complejo de protenas: dominio de
sealizacin inductor de muerte (DISC, death-induced signalling domain)

CD95L
CD95

DD
Procaspasa-8
DED
FADD

c-FLIP

Caspasa-8

Bid

Caspasa-3

DISC

VA EXTRNSECA
FasL

Fas
MORT/FAAD
caspasa 8

caspasa-7

Bid

Va mitocondrial

caspasa-3
caspasa-6

Deshidratacin
citoplsmica
Externalizacin Formacin Fragmentacin
Hidrlisis Fragmentacin
de proteinas de cuerpos
DNA
de Mb Nucl
nuclear
apoptticos
Condensacin
Cambios apoptticos
Cambios apoptticos
cromatina
extranucleares

nucleares

VA INTRNSECA
- La regulacin de la apoptosis en esta va es debida a la familia de
Bcl-2.
- Bcl-2 fue descubierto como un proto-oncogn en el linfoma folicular
de clulas B y es homlogo a ced-9.
- Existen 19 miembros que se dividen en tres grupos.
- Cada miembro posee al menos uno de los cuatro motivos
conservados denominados dominios de homologa con Bcl-2 (BH):
BH1-BH4.

MITOCONDRIA: CENTRO DE
LA MUERTE CELULAR
La mitocondria no es slo la central productora de energa de la
clula, tambin mantiene secuestradas un potente combinado de
protenas pro-apoptticas:
1. Citocromo c: Componente junto con Apaf-1 y caspasa
9 del apoptosoma
1. Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator
of caspases/direct IAP-binding protein with low pI): es
una protena que inhibe IAPs secuestrndolas.

Morfologa

Destruccin de clulas.

Condensacin de cromatina nuclear en la periferia.

Formacin de cuerpos apoptsicos.

Fagocitosis de cuerpos apoptsicos por las clulas adyacente so


fagocitos.

No se acompaa de reaccin inflamatoria.

Apoptosis

Timo Involucin de los linfocitos


por apoptosis
Los fragmentos celulares son
consumidos por los macrfagos.

Necroptosis

Tipo de muerte caracterizada morfolgicamente


por semejar necrosis pero determinada por un
programa gentico caspasa independiente.
La va entera no se conoce pero comienza con
la activacin de TNFR1 Activa dos cinasas
nicas RIP1 y RIP3.
El evento final es produccin RL, dao
mitocondrial, de membranas y deplecin de ATP.

Participacin
Crecimiento de
hueso.
Pancreatitis.
Esteatosis.
Parkinson.
Dao x
reperfusin.

Piroptosis
Muerte celular programada inducida por
IL-1 Caspasa 1 y caspasa 11.
Productos microbianos Inmunosoma.

Autofagia

Proceso por el cual la clula fagocita sus


propios
componentes
para
ser
degradados en lisosomas para reutilizar
sus componentes.

Autophagy
Es un proceso regulado de remocin
de protenas daadas y organelos.
Ocurre en condiciones basales y
estimulado por inanicin.
La remocin de componentes celulares
daados como la mitocondria,
disminuye los niveles de especies
reactivas de O2 lo que reduce la
posibilidad de dao al DNA.

La autofagia comprende:

La formacin de una doble membrana dentro de la clula que envuelve el


material a ser degradado en una vescula llamada Autofagosoma.

Autofagosoma + lisosoma = Autofagolisosoma.

Calcificacin patolgica

Depsito de sales de calcio en los tejidos.


Distrfica

Necrosis.
Metastsica Hipercalcemia.

Cuerpo de Psamomma

Envejecimiento celular

Deterioro progresivo de la
funcin y viabilidad de las
clulas, causado por
alteraciones genticas y
por la acumulacin de
lesiones celulares y
moleculares por exposicin
a influencias exgenas.

EL ENVEJECIMIENTO
Universal
Intrnseco
Progresivo
Irreversible
Supresor
LA ENFERMEDAD
Selectivo
Intrnseco y
extrnseco
Discontinuo
A menudo supresor
Tratable

Teoras del Envejecimiento


Teora de los telomeros o
la menor replicacin
celular:
reproduccin celular 40- 60
veces.
Estado de senescencia.
sndromes como el de Werner.
Telomerasa-restaurar los
telmeros.

Los fibroblastos humanos se pueden dividir 50 veces,


osteoblastos humanos se dividen por un mximo de 20
veces.

Teora del estrs oxidativo:


ERO producen modificaciones en las protenas, los lpidos
y los cidos nucleicos.

Antioxidantes
Antioxidantes endgenos
la catalasa,
La superxido dismutasa
(SOD)
la glutatin peroxidasa.
Antioxidantes exgenos
vitaminas E y C
los betacarotenos
los flavonoides y los licopenos.

ENVEJECIMIENTO
ENVEJECIMIENTO CELULAR
CELULAR

TEORIAS
TEORIAS
ESTRS
ESTRS OXIDATIVO
OXIDATIVO

TELOMEROS
TELOMEROS

LONG.
LONG. TELOMERO
TELOMERO

DAO
DAO CEL.
CEL. POR
POR RADICALES
RADICALES
LIBRES
LIBRES

ANTIOXIDANTES
ANTIOXIDANTES

MITOCONDRIA
MITOCONDRIA
SENESCENCIA
SENESCENCIA
ENDOGENOS
ENDOGENOS
Acidos nucleicos
EXOGENOS
EXOGENOS

proteinas
proteinas
SINTESIS
SINTESIS DE
DE ATP
ATP

lipidos
lipidos

EN
EN EL
EL #
#

Catalasa
Superoxido
dismutasa
Glutation
peroxidasa

Vitaminas
Betacarotenos
Flavonoides y
licopenos