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Direccin Nacional de Control del Cncer INEN

Dr Gustavo Sarria B.

Cien billones de clulas


componen nuestro
organismo, diferenciadas
para cumplir funciones
especificas, deben
reproducirse para
reemplazar a las clulas
que llegadas a su
madurez o diferenciacin
deben morir.
Dichas clulas completan
aproximadamente
cincuenta divisiones.
Esta controlada por
mecanismos
estimulatorios e
inhibitorios

CICLO
CELULAR

DIVISION
CELULAR

Es la ciencia que
estudia los
mecanismos de la
herencia y las leyes por
las que stos se rigen.

Se encarga del estudio


de la transmisin de
caracteres hereditarios.

3
G

El material gentico depende


del ordenamiento de cuatro
bases:
Adenina, Timina, Guanina y
Citosina.
Soportadas en una pentosa
fosforilada (Desoxirribosa).
Asociado a protenas bsicas
denominadas Histonas

ADN

ARN

PROTENA
Cadena de
aminocidos

G
E
N

Protena

RIBOSOMA
ANA FUE TIA UNA VEZ MAS

ADN ALTERADO

PROTENA ALTERADA
Cadena de
aminoacidos

Proteina
alterada

ANA FUE MIA UNA VEZ MAS

CANCER
Exposicin
Lesiones al
ADN

Mutaciones
Genticas

Polimorfismos
Genticos

SUSCEPTIBILIDAD

Etnia
Sexo
Edad

Condiciones de salud

Estado Nutricional

Edad

Es

una enfermedad gentica

Se

expresa como un tumor maligno


que ocurre por crecimiento
descontrolado de una clula o grupo de
clulas del organismo.
Tiene capacidad para invadir y
destruir tejidos sanos de su entorno
(proceso que llamamos infiltracin)

Tambin puede
enviar clulas a
zonas distantes
del organismo,
donde pueden
crecer originando
nuevos tumores
denominados
metstasis.

Cabeza

Pulmn
Hgado

Rin
Huesos

Caractersticas diferenciales
de las clulas neoplsicas
1. Alteraciones en la regulacin de la proliferacin
celular
2. Anomalas en la diferenciacin
3. Inestabilidad cromosmica que da lugar a
variantes con capacidad invasora y de
metstasis
4. Trastornos en la regulacin de la apoptosis

Como se produce el
cncer?
Tejido cancergeno

Clula
Ncleo
celular

Metastasis

Por alteraciones consecutivas del ncleo clular


que afecta el ADN (mutaciones en los genes)

Los oncogenes en el proceso de


iniciacin y progresin de los tumores
Clula normal
te
Al
ci
ra
n

Proliferacin controlada
Seales de
supervivencia

Prdida de funcin
celular
Diferenciacin
Apoptosis
Senescencia

n
g
co
on
1

ra
te
Al
ci

Ganancia de funcin
Proliferacin continuada
Supervivencia

Prdida de funcin
celular
Diferenciacin
Apoptosis
Senescencia/hipoxia

n
n
g
co
on
2

te
Al

Ganancia de funcin
Proliferacin continuada
Supervivencia/angiognesis

ra
n
ci
n
g
co
on
3

Ganancia de funcin
Proliferacin continuada
Supervivencia/angiognesis
Invasin

Prdida de funcin
celular
Diferenciacin
Apoptosis
Senescencia/hipoxia
Inmovilidad

El cncer como enfermedad gentica

Deriva de anomalas estructurales o funcionales en:


Oncogenes

Activacin

Genes supresores

Prdida de funcin

Genes reparadores

Acumulacin de
mutaciones por errores
de reparacin del ADN

Los genes supresores

La fusin de una clula neoplsica con una clula


normal revierte las caractersticas fenotpicas de la
clula neoplsica
La prdida de la funcin de genes conservados en
las clulas normales puede tambin inducir el fenotipo
neoplsico
Observacin frecuente de deleciones cromosmicas
con prdida de material gentico en tumores slidos

Carcinognesis: etapas
Iniciadores

Clula

Lesin del ADN


Reparacin ADN, ciclo celular, apoptosis,
transduccin de seal...

Promotores

Inmunovigilancia
Neoplasia

Factores Ambientales
(infecciones, radiaciones, Etc.)

Factores hereditarios
(Genes=ADN)

Radiacin y cncer

Exposicin

Tipo de tumor

Radio

Cncer de senos
Sarcomas seos

Rayos X

Cncer de piel

Uranio

Cncer de pulmn

Dixido de torio

Hepatocarcinoma

Radn

Cncer de pulmn

Radiacin ultravioleta y cncer

Tumores relacionados

Factores asociados

Carcinoma basocelular

Piel clara

Carcinoma espinocelular

reas geogrficas

Melanoma

Alts. reparacin ADN

Asbesto y cncer

Fibras de asbesto

Alt. ADN

Alt. mitosis

Mesotelioma maligno,
entre otros

Alt. segregacin
cromosmica

Carcingenos qumicos
Iniciadores

Promotores

Mutacin

Expansin clonal

Bisclorometilter

Dietilestilbestrol

Cloruro de vinilo

steres de forbol

Benzopireno

cidos biliares
Etanol

Carcingenos qumicos

Agentes qumicos
Enlace covalente
cidos nucleicos

Activacin protooncogenes

Inactivacin genes
supresores

Carcingenos qumicos

Factores protectores

Clula
iniciada

Lesin
precursora

Cncer

Factores promotores

Carcingenos qumicos
rgano diana

Agentes relacionados

Pulmn

Humo de tabaco, berilio, cromo,


cadmio, arsnico, gas mostaza,
cloruro de vinilo, hidrocarburos
aromticos policclicos

Pleura

Asbesto

Cavidad oral

Humo de tabaco, nquel,


bebidas alcohlicas

Piel

Aceites minerales, alquitranes,


arsnico, hidrocarburos
aromticos policclicos

Carcingenos qumicos (V)


rgano diana

Agentes relacionados

Hgado

Aflatoxinas, humo de tabaco,


cloruro de vinilo, bebidas
alcohlicas

Estmago

Ahumados, salazones,
conservas

Esfago

Humo de tabaco, bebidas


alcohlicas

Vejiga

Alquitranes, nitrosaminas,
humo de tabaco, bencidina

Susceptibilidad gentica
a la carcinognesis qumica
Carcingenos

Accin directa

Activacin metablica

Susceptibilidad
gentica
Efecto
genotxico

Sinergismo en la carcinognesis qumica


Tabaco
Asbesto

Mesotelioma pleural
Mesotelioma
peritoneal
Carcinoma
microctico bronquial

Radn

Carcinoma
bronquial

Carcingenos farmacolgicos:
citostticos
Leucemias

Melfaln

Carcinoma urotelial
de vejiga

Procarbacina

Ciclofosfamida

Busulfn
Mostaza nitrogenada
Nitrosoureas
Clorambucilo
Ciclofosfamida
Poliquimioterapia

Leucemia mieloide
aguda
Etopsido

Riesgo ocupacional y cncer


I. plsticos
I. qumicas
I. cuero
I. calzado
Carpintera

Minera

Carcinoma
de pulmn
Carcinoma
de vejiga
Carcinoma
de senos
paranasales
Carcinoma
de pulmn
Carcinoma
gstrico

F. embragues
Pinturas
Colorantes, tintes
I. caucho
I. cuero

Angiosarcoma

Cloruro
de vinilo

Tabaco
Responsable de 9000 muertes/ao por cncer
en Peru.
Relacionado con el 30% de las neoplasias
Relacionado con el 96% de las neoplasias
pulmonares
Inductor o promotor en carcinoma
broncgeno, carcinoma de cabeza y cuello,
carcinoma de esfago, carcinoma de estmago,
carcinoma de pncreas, carcinoma de rin,
carcinoma de vejiga y carcinoma de crvix,
hepatocarcinoma, leucemia mieloide crnica

Carcingenos del tabaco


El primero descrito en 1993. Actualmente existen
ms de 400
Carcingenos:
Hidrocarburos aromticos policclicos, nitrosaminas,
aminas aromticas, xido de etileno, nquel, arsnico
y polonio
Cocarcingenos:
Fenol, cresol y catecol
ltimos 40 aos:
Nicotina y alquitrn
Nitrosaminas

Alcohol y cncer: agente etiopatognico

Carcinoma de faringe
Carcinoma de laringe
Agente
etiopatognico

Carcinoma de cavidad oral


Carcinoma de esfago
Hepatocarcinoma

Alcohol y cncer:
posible mecanismo de accin
Alcohol
Alteraciones
inmunolgicas

Dficit
nutricionales

Disfuncin heptica
Alteracin en la biotransformacin
Alteracin de la detoxificacin
Carcinognesis

Alcohol y cncer:
otros posibles mecanismos de accin
Alcohol
deshidrogenasa

Metabolizacin
del alcohol
Alteracin de:

Acetaldehdo
Disfunciones
metablicas

Protenas
Membranas

Alt. equilibrio rdox


de la clula

Dieta y cncer: preparacin


y conservacin de la comida
Ahumados

Nitritos
Nitratos
O
x
i
d
a
c
i

Nitrosaminas

Cncer gstrico

Benzopirenos

Exceso de sal

Dieta y cncer: grasas

Promocin
Cncer de mama
Cncer colorrectal
Cncer de prstata

Grasas y carnes

Frutas, vegetales y fibra

Aumento de riesgo

Proteccin

Colon
Mama
Prstata
Rin
Adenocarcinoma
pulmonar en mujeres

Colon y recto
Estmago
Orofaringe
Laringe
Estmago
Pulmn
Mama

Tumor

Positividad (%)

Latencia

Virus del papiloma humano


Tipos 16, 18, 31, 33, 35
Tipos 5, 8

Cncer de crvix
Cncer cutneo

> 75
> 90

5-30
5-30

Linfoma inmunoblstico B
Linfoma de Burkitt:
Espordico
Endmico
Enfermedad de Hodgkin
Cncer nasofarngeo

100

0,1-10
3-10

20
> 95
40
100

3-60
30-40

Cncer hepatocelular

> 80

30-50

100

20-50

Virus de Epstein Barr


Tipos 1, 2
Tipos 1, 2
Tipos 1, 2
Tipos 1, 2
Virus de la hepatitis B
Virus linfotrpicos T humanos
HTLV-I

Leucemia de clulas T del


adulto

VIH

Sarcoma de Kaposi

Herpes-virus 8

Sarcoma de Kaposi

Mama

Factor de riesgo

Factor de proteccin

Menarquia precoz

Menopausia precoz

Menopausia tarda (> 50 aos)

Primer embarazo < 20 aos

Nuliparidad
Primer embarazo > 30 aos

Cuerpo uterino

Menarquia precoz

Alta paridad

Menopausia tarda

Menopausia precoz

Nuliparidad

Anticonceptivos orales

Estrgenos posmenopusicos
Tamoxifeno
Ovario

Nuliparidad

Supresin de la ovulacin
(anticonceptivos hormonales,
alta paridad, lactancia
prolongada)

Cuello uterino

Alta paridad

Virginidad

Inicio precoz de relaciones sexuales

Inicio tardo de relaciones


sexuales

Mltiples compaeros sexuales

Colon

Compaeros sexuales con mltiples


compaeras sexuales

Monogamia

Baja paridad

Alta paridad

Neoplasia

Gen

Localizacin

Tipo de gen

Sndromes hereditarios
o cnceres familiares

Otras neoplasias

Mama

1. BRCA1
2. BRCA2
3. p53

17q21
13q12
17p13

Supresor
Supresor
Supresor

Cncer de mama
Cncer de mama
Enfermedad de Li-Fraumeni

Ovario
Mama ambos sexos
Colorrectal, vejiga, hgado,
sarcomas, linfomas,
pulmn

Colon

1. MSH2
2. MLH1
3. PMS1, 2
4. APC

5q21

Reparacin
ADN
Reparacin
ADN
Reparacin
ADN
Supresor

Poliposis adenomatosa familiar

Linfomas juveniles
Endometrio
Otros
Estmago, pncreas

Melanoma

1. MTS1
2. CDK4

9P21

Supresor
Supresor

Melanoma, pncreas

Gliomas, esfago, vejiga,


mama, rin, prstata,
leucemias

Neuroendocrino

1. NF-1
2. NF-2
3. RET

17q11
22q12

Supresor
Supresor
Oncogn

Neurofibromatosis tipo 1
Neurofibromatosis tipo 2

Colon, astrocitomas
Schwanomas,
meningiomas,
ependimomas,
mesoteliomas
Tiroides

Renal

1. WT1
2. WHL

11p13
3p25

Supresor
Supresor

Tumor de Wilms
Sndrome de von HippelLindau

Retinoblastoma

1. RB

13q14

Supresor

Retinoblastoma

Vejiga, mama, esfago,


pulmn, sarcomas

Estrgenos ambientales
Campos electromagnticos de baja frecuencia
Dioxinas y otras sustancias qumicas

Endotelio
Migracin
transendotelial

La angiognesis se define como la


formacin de nuevos vasos a partir
de vasos preexistentes
Un tumor en crecimiento necesita,
a partir del tamao de 5-10 mm,
de vascularizacin
Sin sta que aporte los nutrientes
necesarios y retire los detritus
resultantes del elevado metabolismo
celular (CO2 o cido lctico, entre otros),
las clulas cancerosas no prosperan
En fases iniciales del desarrollo del tumor,
son las propias clulas cancerosas las
que inducen la formacin de nuevos
vasos

Secrecin de factores
angiognicos y
enzimas proteolticas
Proliferacin de las
clulas endoteliales
Migracin

Inicialmente va a
permitir acceder al
torrente circulatorio
a las clulas
cancerosas, y,
finalmente, cuando la
clula ha sobrevivido
y extravasado en un
tejido distante un
nuevo proceso de
angiognesis, va
a permitirle su
proliferacin
y crecimiento

Angiogenina
Angiopoyetina-1
Del-1
Factor de crecimiento de clulas endoteliales derivado de las plaquetas
(PD-ECGF)
Factor de crecimiento de fibroblastos: cido (a-FGF) y bsico (b-FGF)
Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)/factor de
permeabilidad vascular (VPF)
Factor de crecimiento derivado de plaquetas-BB (PDGF-BB)
Factor de crecimiento hepatocitario (HGF)/factor de dispersin (SF)
Factor de crecimiento placentario
Factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-l)
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
Factor transformante del crecimiento-alfa (TGF-)
Factor transformante del crecimiento-beta (TGF-)
Folistatina
Interleucina-8 (IL-8)
Leptina
Midkina
Pleiotropina (PTN)
Proliferina

Angiostatina (fragmento del plasmingeno)


Antitrombina antiangiognica III
Endostatina (fragmento de colgeno)
Factor plaquetario-4 (PF-4)
Factor transformante del crecimiento-beta (TGF-)
Fragmento de 16 kDa de la prolactina
Fragmento de fibronectina
Fragmento de hexasacrido de la heparina
Fragmento del complemento CD59
Gonadotropina corinica humana
Gro-beta
Heparinasas
Inhibidor de la ribonucleasa placentaria
Inhibidor del activador del plasmingeno
Inhibidor derivado del cartlago (CDI)
Inhibidores de metaloproteasa (TIMP)
Interfern alfa/beta/gamma
Interleucina-12
Kringle 5 (fragmento del plasmingeno)
2-metoxiestradiol
Protena inducible por interfern tipo 10 (IP-10)
Protena relacionada con la proliferina (PRP)
Retinoides
Tetrahidrocortisol-S
Trombospondina-1 (TSP-1)
Vasculostatina
Vasostatina (fragmento de calreticulina)

Angiostatina

Vacunas especficas para la prevencin


de cnceres asociados a infecciones virales:
Vacuna de la hepatitis B
Vacunacin contra el virus del papiloma humano

Quimioprevencin:
Retinoides
Antiestrgenos y cncer de mama
Fenretinida y finasterida en el cncer de prstata
cido acetilsaliclico y otros AINE

Agentes

Tumores

Limitaciones

Retinoides

Leucemia promieloctica
aguda

Toxicidad: queilitis,
cefalea, sequedad
de piel y mucosas,
letargo, anorexia,
astenia, prurito,
alteraciones
visuales, toxicidad
heptica y
pulmonar, fiebre,
teratogenia, etc.

Displasia y cncer de laringe


Leucoplasia oral
Cncer de pulmn
Displasia mamaria, displasia
de crvix
Linfoma de clulas T
Melanoma, prstata
Tamoxifeno

Cncer de mama

Carcinognesis

Vitaminas y
oligoelementos

Esfago, estmago, colon,


recto, pulmn

Hipervitaminosis

AINE

Colon/recto

Efectos secundarios

Perspectivas futuras
Cribado de cncer de cuello uterino con tests virolgicos
Marcadores genticos
Estudios de exposicin a carcingenos mediante
medidas de dosimetra molecular
Anlisis de las secuencias de ADN celular
Investigaciones sobre la susceptibilidad individual
y fenotipos metablicos
Reclasificacin de subtipos de cncer

Grasas y cncer de mama


Androstendiona
Tejido adiposo
Aromatizacin
Estroma

Cncer de mama

Dieta rica
en grasas
Alteraciones:
Membrana celular
Actividad enzimtica
Neuroendocrinas

Grasas y cncer de colon


Dieta rica en grasas
Produccin sales biliares
Alteracin
flora intestinal

Carcingenos
endoluminales

Promotores
tumorales
Carcinoma
colorrectal

Protectores de la dieta

Fibras
Grasa monoinsaturada (aceite de oliva)
cido eicosapentanoico (grasa del pescado)
Retinoides
Betacarotenos
Vitaminas C y E
Derivados indlicos
Inhibidores de las proteasas
cido elgico
Selenio

Virus y cncer: HTLV-I


HTLV-I

tegracin
n el genoma

Expansin clonal
neoplsica

Activacin
transcripcional
Protena Tax

Gen receptor IL-2


Gen IL-2

Virus y cncer: ADN-virus (VEB)


Linfoma de Burkitt
africano
VEB

+
Proliferacin
policlonal linfocito B
+
Disfuncin
linfocito T

Plasmodium

Mutacin

Proliferacin neoplsica B
t(8;14) en el no africano

Virus y cncer: VHB (I)


Riesgo variable segn tipo de poblacin
Sinergismo con hepatitis C y aflatoxinas
Carcinognesis mediada por:
Hepatitis crnica y cirrosis
Genes virales transactivadores:
Pre S2/St
X

Virus y cncer: VHB (II)


Transactivacin
Pre S2/St

c-myc

c-fos

c-jun

Activa transcripcin
X

Sobreexpresin
Inhibe accin

EGFR
p53

Virus y cncer: papiloma-virus


Integracin
Carcinoma de crvix
Sinergismo con herpes-virus y tabaco

Disfuncin de E1 y E2
Carcinoma de pene
Desrepresin de E6 y E7
Carcinoma de canal anal

E6

E7

Inactivacin
p53

Rb

Factores genticos y herencia (I)


Cncer colorrectal
Cncer de mama
Cncer de ovario
Cncer gstrico
Cncer de endometrio
Sarcomas
Linfomas

Sndromes heredofamiliares
Lynch-I

Cncer de colon

Lynch-II

Cncer de colon
Cncer de endometrio
Cncer de ovario
Cncer de mama
p53

Li-Fraumeni

Sarcomas, cncer de mama,


sistema nervioso central,
pulmn, hueso, laringe,
suprarrenal y leucemias

Estados preneoplsicos hereditarios


Sndrome de Werner (MEN-I) Sndrome de Wiskott-Aldrich
Sndrome de Sipple (MEN-II)
Poliposis colnica familiar
Enfermedad de Von
Recklinghausen
Enfermedad de
Von Hippel-Lindau

Agammaglobulinemia
de Bruton
Sndrome de Bloom
Sndrome del nevus
displsico
Anemia de Fanconi

Enfermedad de Bourneville

Retinoblastoma

Xeroderma pigmentoso

Albinismo

Progeria
Ataxia-telangiectasia

- Es aquel cncer que resulta de


cambios en la informacin gentica
(mutaciones) que se pasan de padres a
hijos.
- Los individuos con los cambios en su
informacin gentica tienen un riesgo
creciente de desarrollar el cncer.
- Pueden tambin pasar el cambio
gentico (mutacin) a sus nios.
- Aproximadamente 1 en cada 10
individuos con cncer tiene una forma
(gentica) heredada de cncer

Se producen 10 000 000


de
casos nuevos de cncer
por
ao

1 500 000 (10-15%) son


relacionados a factores
hereditarios.

Ocasionaran 900 000


muertes anuales

Cncer de Mama
- Aproximadamente el 10 a
15% son hereditarios.
- Se deben a mutaciones
de
genes como:
- BRCA 1
- BRCA 2

Cncer espordico

Cncer
Hereditario

Cncer de mama

Cncer Piel
(Melanoma)

Retinoblastoma

TUMOR DE WILMS
(Tumor renal)

Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer

de mama
de ovario
de prostata
de colon
de estomago
de pulmon
de piel

Cncer que se diagnostica


antes de los 45 aos

Dos o ms miembros de la
familia con el mismo tipo de
cncer

Ms de una clase de cncer


nuevo (primario) en la misma
persona

La misma clase de cncer en


rganos pares (ejemplo: ambos
senos, o senos y ovario)

ES EL CNCER UNA
ENFERMEDAD HEREDITARIA?

SI,
en un 10-15% de los casos

Acudir a consultorio
medico (Preventorio,
Consultorio de Gentica)

Con toda la informacin


disponible: realizar
calculo de riesgo.

Asesora gentica por


profesionales capacitados

Evaluar el fondo gentico de un individuo


para realizar predicciones sobre el tipo de
terapia a utilizar

gsarria@inen.sld.pe