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SINDROMES

MIELODISPLASICOS
Y SU MANEJO

Generalidades.
• La médula ósea es normo- o hipercelular, con desorden

clonal multilinaje cuyos progenitores presentan cambios
displásicos con hematopoyesis inefectiva junto con
citopenias.
• Anormalidades citogenéticas.
• La historia natural final de SMD es la muerte por

infección, sangrado o leucemia mieloide aguda.
• SMD pueden ser de novo o secundario a quimioterapia o

radioterapia.
• La terapia curativa solo es TMO alogénico.

Síndromes de Falla de Médula ósea

abnormal Dis.eritro- mielo- megacario- poiesis 4 .Normal vs.

solventes orgánicos. benceno. pesticidas.Epidemiología • 20 . radiación. diesel (?) • Fumar • Inmunosupresión Kurzrock R.35. 2002. Steensma Leuk Res.6 (rango 2-12) • Edad >60: 30 (rango 20–50) • Edad >70: 50 • Factores de riesgo: • Quimioterapia.000 casos nuevos/año en USA+UE • Más común que LMA • 65% bajo riesgo y 35% alto riesgo al diagnóstico • Predominante en adultos mayores • Edad Media > 60 (jóvenes in Asia?) • Más frecuente en varones • Incidencia (105 por año) • Población General: 3. Semin Hematol. 2003 American Cancer Society and the Aplastic Anemia and MDS International Foundation .

70.90.5 50-59 5.55.60.45.Incidencia de SMD relacionada a la edad 70 Age-specific incidence rates (per 100.40.35.95Age Williamson Br J Haematol.75.87:743-745.000) 60 Less than 50 0.85.80.30.25. .50.3 50 60-69 15 70-79 49 40 80 and over 89 59 52 34 30 26 20 16 9 10 0 61 0 0 2 1 2 2 4 10 1 20. 1994.65.

. • Síntomas tempranos incluyen: • Equimosis • Sangrado • Rash • Cansancio • Rápida insuficiencia cardiaca • Perdida de peso • Fiebre • Perdida de apetito • Ningún síntoma es específico y pueden ser atribuido a otras condiciones como anemia. • Fatiga es el síntomas más común en SMD.Síntomas de SMD • La mayoría de pacientes no presentan síntomas y son diagnosticados después de exámenes de rutina. exposición a toxinas o infección.

et al.Clasificación de SMD • French American British (FAB) • World Health Organization (WHO) • International Prognostic Scoring System (IPSS) • World International Scoring System (WISS) Bennett J.10:1419-1432. et al. Blood. et al. 1997. Malcovati et al J C Oncol 205: 23: 7594-7603. Ann Oncol. 1999. . Greenberg P.51:189-199. 1982.89:2079-2088. Harris N. Br J Haematol.

Br J Haematol. . et al.51:189-199. 1982.Sistema de Clasificación FrancoAmericano-Británico (FAB) RA RARS RAEB RAEB-t CMML 10–40 10–20 25–30 10–30 10–20 Blastos Médula (%) <5 <5 5–20 21–29 20 Blastos Sangre (%) 1 1 <5 5 <5 Transformación a LMA (%) 10–20 10 40–50 50–60 20 Sobrevida (meses) 19-64 21-76 7-15 5-12 8-60 Frecuencia (%) Bennett J.

Clasificación WHO Sangre Médula ósea Anemia refractaria Citopenias (sin o raro blastos ni Auer. Ann Oncol. sin cuerpo de Auer. < 5 % blastos. > 15 % sideroblastos Citopenia refractaria con displasia múltiple Citopenias (sin o raro blastos. No Auer. 1999. 5 a 9 % de blastos. ni cuerpos de Auer. 10 a N.000 .10:1419-1432.000 monocitos / mm3 Displasia en > 10% de células de dos líneas. Anemia refractaria con exceso blastos-1 Citopenias. et al. no Auer. Sin o raro blastos. < 5% blastos. < 5 % blastos.000 monocitos / mm3 Displasia uni o múltiple. 5-19% Displasia uni o múltiple. < 5% de blastos.000 monocitos/mm3 Displasia múltiple. blastos. < 5 % blastos. < 1. sin sideroblastos Anemia refractaria con sideroblastos Anemia sin blastos Displasia eritroide.Harris < 1. ni Auer. Auer. no Auer. > 15 % sideroblastos Citopenia refractaria con displasia múltiple con sideroblastos Citopenias. < 1000 monocitos / mm3 Displasia eritroide. < 1. < 15 % de sideroblastos. <1. Anemia refractaria con Citopenias.

4. WHO Clasificación WHO se diferencia del sistema FAB 1.como entidad. Síndrome of 5q. Remoción de CMML de clasificación SMD Faderl S In: De Vita 2005 List AF Hematology 2004 .FAB vs. División de RA y RARS en 5 categorías dependiendo si hay displasia simple o multilinaje 3. El nivel para definir LMA cae de 30% a 20% eliminando la categoría RAEB-t 2. Subdivisión de RAEB en 2 categorías basado en el numero de blastos 5.

.Valor de la displasia múltiple en el pronóstico en Síndromes Mielodisplásicos.

Leucemia Mielo-monocítica Crónica .

• Neutrófilos disminuido o normal • Rara transformación a leucemia aguda. • Médula ósea • Displasia megacariocítica • No exceso de blastos (<5%) • Citogenética: Deleción 5q- .Síndrome 5q• Cuadro clínico • Más en mujeres • Anemia severa • Macrocitosis • Plaquetas incrementada o normal.

et al. et al.89(6):2079-88. . 1997:89(6):2079-88. 1997. Blood.000 WBC) Greenberg P. Blood. Greenberg P. • El sistema considera tres factores: • % de blastos en médula ósea • Cariotipo • Citopenias • Excluido: CMML proliferativo (>12.International Prognostic Scoring System (IPSS) • Los pacientes son estratificados en 4 grupos de riesgo bien definidos que se relaciona con sobrevida y transformación a LMA.

stem clonal FCHs VEGF Citocinas.inflamatorias Linfocito T Micro medio ambiente Apoptosis Hipermetilado p15 Cambios citogenéticos y moleculares PROGRESIÓN . Pro .Fisiopatología de los SMD Ventaja proliferativa Proliferación Hematopoyesis ineficaz Apoptosis c.

.

ALTERACIONES GENETICAS Deleción Duplicación Inversión Puntual .

ALTERACIONES GENETICAS MUTACIONES Mutaciones puntuales Aberraciones cromosómicas Cambios epigenéticos CLASE I CLASE II FLT 3 AML 1 JAK-STAT p53 R-RAS EVI-1 Monosomía 7 Deleción 5qo deleción 7q.Deleción 20qAlteración angiogénica Alteración inmune .

.

DELECION 5qGENES FUNCION RESULTADO EGP1 RESPUESTA A FACTORES DE CRECIMIENTO REDUCE PROLIFERACION RSP 14 PERMITE DIFERENCIACION REDUCE DIFERENCIACION SPARC PERMITE PROLIFERACION Y REDUCE ANGIOGENESIS AUMENTA ANGIOGENESIS y ADHESION CELULAR Haematologica 2008 93: 967-972 .

Haematologica 2008 93: 967-972 .MONOSOMIA O DELECION 7qGENES FUNCION RESULTADO OSBP 3 BLOQUEA PROLIFERACION AUMENTA PROLIFERACION HOMEOBOX (HOX A9) PARTICIPA EN DIFERENCIACION REDUCE DIFERENCIACION Asociaciones Mecanismos patológicos Mutación n-RAS Aumenta proliferación y angiogénesis Daño epigenético p15 hipermetilado reduce eficacia de quimioterapia.

DELECION 20 qGENES E2F1 FUNCION RESULTADO CODIFICA FACTORES DE TRANSCRIPCION Y REGULA APOPTOSIS MEDIANTE p53 INCREMENTO DE APOPTOSIS REDUCE DIFERENCIACION ERITROIDE Y MEGACARIOCITICA Haematologica 2008 93: 967-972 .

v617f HFE UPD Asociación RAEB y RAEB .Mutación FLT3 FMS RUN X1 RAS MLL (Cr.t LMMC proliferativa SMD transformado SMD / SMP SMD Alto riesgo / LMA SMD alto riesgo Consecuencia Transformación a LMA Proliferación Recaídas Inmortalidad Bloqueo de Monosomía 7 hematopoyesis Fibrosis RARS Trombocitosis MDS bajo riesgo Hemocromatosis Inestabilidad genética constitucional . 11) p 53 AML 1 JAK 2 .

.

.

.

.

.

.

ANGIOGENESIS ALTERADA .

.

CDH1 Receptor estrógenico. Hipermetilación es reversible con hipometilizantes.GENES BLOQUEADOS: p15INK4b p16INK4a. H1C1. . Calcitonina.

Metiltransferasa de ADN (DNMT) • DNMT3a or 3b .de novo metiltransferasa (responsable de nuevas metilaciones de secuencias específicas durante el desarrollo) • DNMT1 – metiltransferasa de mantenimiento (mantiene el patrón de metilación de ADN durante la división celular) CG GC Metilació n de novo m CG GC Mantenimiento Replicación metilación de ADN m CG GC m .

.El bloqueo de HDAC origina apertura de ADN y permite acción de otros agentes terapéuticos.

Metilación de p15 en SMD Methylation density (%) Densidad de Metilación (DM) de p15INK4b en 81 Pacientes con t-SMD o t-LMA 100 80 60 40 20 0 T-MDS not RA/RARS classified N=7 N = 29 RAEB/ RAEB-t N = 14 MO – M3 M4 M5 N = 15 N = 11 N=5 • DM ≤ 10% representa no metilación de p15INK4b. DM ≥ de 40% representa silencio total de trascripción del gen p15INK4b • Los datos sugieren que la inactivación del gen p15 coopera en la leucemogenesis Christiansen DH. . 2003.17:1813. Leukemia. et al.

91:2985. 1998. .049 0 0 20 40 60 80 100 120 140 time (months) Quesnel.Asociación entre sobrevida y metilación de p15 en SMD 100 % survival 80 60 No metilado 40 Metilado 20 P=0. et al. Blood.

caderina Ca++-media la adhensión celular 32-78 ER Receptor Estrógenico 70-90 Myo D Diferenciación célula muscular 50-80 p15INK4b Inhibidor ciclina-dependiente kinasa 20-79 30-90 p16INK4a Inhibidor ciclina dependiente kinasa <10 17 RARβ Receptor de acido retinoico beta +10 >50? WT-1 Proteína supresora tumor Willms -1 50 Claus R. Oncogene. . Lubbert. and M.Genes comúnmente hipermetilados en SMD a LMA Gen Hipermetilado Función del Gen SMD(%) LMA(%) Calcitonina Ca++ reabsorción 40-80 50-90 E. 2003.22:6489-96.

SMD LMA Monosomía 7/7q- 30-40% + 5% Variable Neutropenia 30 % + (50%) Neutropenia pancitopenia 30-40% + (33%) Trombocitopenia Trombocitopenia amegacariocítica 10% Desconocido Disqueratosis Pancitopenia congénita 5% Desconocido Síndrome Defecto De Fanconi Pancitopenia Diamond Blackfan Neutropenia congénita Shwachman Diamond Anemia Nature Reviews Cancer 7. 118–129 2007 .

.

• Tienen fatiga y decrece calidad de vida • Transfusiones de hematíes en SMD: Importante marcador de calidad de atención médica • 3% de transfusiones es por SMD • 24% de hospitalizaciones para transfusión es por SMD • SMD necesitan 11 transfusiones en promedio por año • Costo mensual promedio por transfusiones: 810 euros .Transfusiones de hematíes • Transfusiones de hematíes • La mayor parte del tiempo tienen HB <10g/dl.

FALLA CARCIAC A CIRROSI S HEPATIC A DIABETES SACARIN A Complejos insolubles de Hierro son depositados en tejidos causando toxicidad.SOBRECARGA DE HIERRO Capacidad de transferrina sérica es superada HIERRO CIRCULANTE EN PLASMA NO LIGADO A TRANSFERINA Exceso de Hierro promueve radicales libre de hidroxilo que causa daño celular. INFERTILIDA D FALLA EN CRECIMIENT O .

7 + 1.8 69.3 31.2 13.2 + 1.0 38.6 939 25.1 + 1.5 42.4 .4 23.6 48.3 + 12.0 + 19.8 15.0 + 13.QUELANTES Pacientes Observación (en años) Edad media Riesgo IPSS (%) Riesgo temprano Otros estadios Criterios clínicos Hemoglobina Ferritina sérica Transfusiones anuales Transformación a LMA Tratados 29 NO Tratados 26 2.6 1490 9.3 9.2 + 11.6 68.9 2.7 + 1.

OPCIONES TERAPEUTICAS .

Objetivos del Tratamiento • Retardo de progresión a LMA Alto riesgo • Prolongar supervivencia • Mejorar deficiencias de células sanguíneas • Mejorar calidad de vida Problemas asociados Bajo riesgo • Edad • Co-morbilidad .

Opciones Terapéuticas SMD de bajo riesgo .

médula ósea hipocelular.60. 1-3 Responde continu a <15% siderobla Epo 40. 1-3 por stos Epo < 500 Anemi a >15% siderobla stos por semana No responde no responde Alo-transplante o pruebas clínica del(5q-) responde + No responde GCSF *Buena probabilidad: <60 años.60. clona Globulina HPN o HLA DR 15 antilinfocit Epo <500 .GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1 Lenalidom ida continu a responde continu a semana no responde Agrega r G-CSF Epo 40.

• Ferritina llevar a < 1. • A. • Citoquinas • Eritropoyetina • Factor estimulante de neutrófilos • Quelantes de Hierro • Cuando >20-30 transfusiones de RBC en especial IPSS bajo riesgo e Intermedio-1.Soporte básico • Monitoreo clínico. /ml. • Transfusiones • Anemia sintomática • Sangrado con trombocitopenia • Radiación a transfusiones en candidatos a transplante. . • Transfusiones CMV negativo si es candidato a transplante.000 ng. tramexámico en sangrado refractario. • Antibióticos para infecciones.

6 veces superior.500 mg/mL tuvieron un riesgo de mortalidad 2.Política Transfucional en SMD • Objetivo: Mejorar calidad de vida • Tratamiento individualizado • No hay nivel de Hemoglobina aconsejable • Factores individuales • Cuándo quelación? • Pacientes con SMD y ferritina > 2. et al Blood 2006 109: . 4586-4588 Armand P.

Opciones Medicamentosas • Transplante alogénico – Modalidad curativa • Medicamentos • Inmunosupresores • Lenalidomida/Talidomida • Agentes hipometilizantes • Nuevos agentes en investigación .

2003 . Yamada.Tratamiento inmunosupresor Autor n % respuesta Duración Yazji. 2003 18 33% 14 m 8 NR toxicidad Steensma. 2003 30 50% 15. Molldrem 2002 61 34% IT 55Gr. 47Pl 36 m.5 m. 2003 31 16% 12-60 m Killik.

stem clonal Apoptosis VEGF Citocinas pro .Efectos de la lenalidomida en SMD • Inhibición de crecimiento Proliferación Hematopoyesis ineficaz • Anti.angiogénico • Inmunomodulador • Sobre citocinas • pro-inflamatorias c.inflamatorias FCHs Linfocito T Micro medio ambiente Apoptosis Cambios citogenéticos y moleculares p15 metilado PROGRESIÓN .

IMiD Ventajas de su empleo • Oral • Empleado en USA para síndrome 5q• EMEA aún no aprueba • Durable respuesta citogenética en Síndrome 5 q• Activo / eficaz en varias neoplasias hematológicas • Moderada a severa toxicidad no hematológica. Efectos colaterales Mielosupresión.Lenalidomida. potencial efecto teratogenico Actividad Futura 3nd generación IMiD . trombosis.

Opciones Terapéuticas
SMD de alto riesgo

GUIA PARA IPSS INTERMEDIO-2/ALTO

Donante

Intermedio-2
o Alto
riesgo

Terapia
intensiva*

No terapia
intensiva

Si

Alo transplante

No

Quimioterapia o
Azacitidina/
decitabina

Azacitidina/Decitabina
o
Soporte Básico o
Pruebas Clínicas

* Menor de 60 años, buen estado clínico, sin comorbilidad.

Transplante alogénico
• Resultados de

.8

.6
Proportion

transplante
• SLE : 23-63 %
• Mortalidad no
relacionada: 20-68%
• Recaída: 24-58%
• Beneficiados: 5%
• Transplante no ablativo
reduce blastos pero no
recaídas.

1.0

After 1996
1993–1996

.4

Before 1993
.2

P = .02
0.0
0

Blood 2007: 110: Abstract 2462

12

24

36

48

60

Sierra J, et al. Blood. 2002;100:1997-2004.

Edad Riesgo de la enfermedad Co .¿A quién trasplantar? 1.04 12 24 36 MONTHS 48 60 EBMT .00 .60 > 50 yrs (N=61) A .80 < 30 yrs (N=71) .40 Survival 100 .20 percent 90 80 Low 267 pts 70 Int-1 314 pts 60 Int-2 179 pts 50 High 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718 years 56 pts 0. Good Risk EFS Age classes 1. 3.00 0 31-50 yrs (N=188) p=0.sib transplanted > 1995. standard conditioning. 2.morbilidad MDS. HLA-id.

antracíclicos • 50 a 60% de Remisión Completa • Pancitopenia prolongada. significativa morbilidad • Significativa mortalidad • Duración promedio de RC 10 -12 meses • Muy pocos sobreviven a largo plazo • ¿Cómo podemos mejorar esto? • Nuevas drogas (Topotecan. Fludarabina.Quimioterapia de inducción intensiva • Quimioterapia intensiva tipo LMA (7+3) • Para pacientes < 65 años • Combinación citarabina . Clofarabine. Cloretazine) • Agentes que revierten expresión mdr? • Transplante Autólogo? .

azacitidina (VIDAZA) – CALGB 9221 • Inhibidores de deacetilación de Histones (SMD de bajo riesgo) • Estrategias combinadas – Estudios en curso .Terapia epigenética • 5-aza-2´-deoxycitidina (DACOGEN) – Kantarjian et al • 5.

Kuykendall JR. 1985. Ann Pharmacother.30:287-299. . Pharmac Ther.Agentes hipometilizantes RNA DNA 5-aza-CTP 5-aza-dCTP 5-aza-CDP Ribonucleotin Reductasa 5-aza-CMP Fosfatasa 5-aza-CR Azacitidina 5-aza-dCDP 5-aza-dCMP Uridine – Citidina quinasa Fosfatasa decitabine Deoxicitidin quinasa Decitabina Momparler RL.39:1700-1709. 2005.

Parcial Silverman LR et al J Clin Oncol 2002: 20: 2440 Cheson BD Blood 2000: 96: 3671-3674 . Médula >50% decrece Blastos con respecto a pretratamiento. RAEB-T. o se detiene avance FAB en el pretratamiento >50% decrece Blastos con respecto al basal para RAEB. < 5% Blastos Seguimiento por 8 semanas Seguimiento por 4 semanas Periférica CH normal. CMML y mejora de displasia medular (no criterio para RA y RARS) R. sin transfusiones ni empleo de EPO o G-CSF >50% de restauración en el déficit de Hb. No Blastos. WBC y plaquetas basales. Completa Seguimiento por 8 semanas CALGB 9221 (5-Aza) Seguimiento por 4 semanas Periférica CH normal sin Blastos ni displasia. CH normal + no Blastos sin transfusiones ni empleo de EPO or G-CSF Médula <5% Blastos con normal maduración de todas las líneas y sin evidencia de displasia.Criterios de respuesta: Decitabina y Azacitidina D-007 (Decitabina) R.

• Una medida más precisa de la mielosupresión puede verse en pacientes tratados en remisión completa. • En SMD (y LMA/LMMC) muchas de las células circulantes son parte de la clona (no son células normales) • La mielosupresión en SMD/LMA es parte de la reducción clonal y obtención de respuesta.Problemas con agentes hipometilizantes • La mielosupresión generalmente se refiere a la pérdida de la hematopoyesis normal. .

Retrazo si hay hipocelularidad. evaluación de médula ósea. considerar reducción de dosis a (o día por medio) si hay mielosupresión . continuar si sigue igual o mejora. reducción de dosis o continuar? • Sugerencias: – Soporte al paciente – ejemplo: Profilaxis de antibióticos. – En caso de duda. • Sugerencias: – En los primeros tres meses. retrazar dosis vs.Mielosupresión: ¿Retraso. discontinuar terapia. transfusiones – Guías de práctica clínica NCCN & ASCO • Consideraciones: – Continuar con igual dosis vs. continuar con dosis completa – en especial cuando aumentan plaquetas con respecto al basal. – Para los pacientes en remisión (> 3 ciclos). reducción de dosis vs.

99:840 Progresión de la enfermedad . Blood 2002 .Alteraciones citogenéticas y moleculares Mutaciones puntuales ras Onida.

Acción de RAS Farnesil transferasa Inhibición de Ras .

Zarnestra SCH66336: Lonafarnib.Inhibidores de la Farnesil Transferasa R115777: Tipifarnib. Sarasar Eficaces en enfermedades mieloides Administración oral Escaso efecto sobre células normales .

inhibidor de desacetilasa + lenalidomida • Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + ATRA .Propuesta de ensayos clínicos • Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + tipifarnib • Hipometilizante +/.

GRACIAS .