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LAS ANFETAMINAS

Curso de Verano de la Universidad de Cdiz


San Roque

Patricia Robledo

OUTLINE

Aspectos qumicos y clasificacin


Mecanismos de accin
Efectos farmacolgicos de las anfetaminas
Efectos adversos en el ser humano
Neurotoxicidad de la metanfetamina
Uso teraputico de las anfetaminas

1887. La anfetamina fue sintetizada por primera vez L. Edelano.


1920. Gordon Alles descubri que el la anfetamina posean la capacidad de estimular el
sistema nervioso central. La compaa Lilly asla el principio activo del ma huang
(la efedrina) y se comercializa por va oral para el tratamiento del asma.
1931. Smith Kline & French, adquire las patentes de Alles e introduce la forma racmica
(d-l anfetamina en el mercado con fines mdicos bajo el nombre comercial de
Benzedrina Casi enseguida sali al mercado su ismero ms activo, la
dextroanfetamina comercializada como Dexedrina

Principales efectos deseables


de las anfetaminas
Producen vasoconstriccin local y broncodilatacin
Efectos estimulantes con sensacin de bienestar, euforia, energa.
Reduccin del cansancio y del sueo.
Sensacin de alerta, mejora del rendimiento intelectual y psicomotor.
Disminucin del hambre.

1971. Las anfetaminas se incluyen en las listas de sustancias controladas y ambos tipos
de anfetamina aparecieron en el mercado negro norteamericano bajo apelativos
relacionados con sus efectos subjetivos tales como speed (velocidad) y uppers
(activadores).

Estructura y clasificacin

*
Estructura Qumica de la Adrenalina

Estructura Qumica de la dl-anfetamina

Las anfetaminas son aminas simpatomimticas, de frmula qumica estructural


semejante a la adrenalina.

Producen estimulacin del sistema nerviosos simptico con incremento del dimetro
pupilar (midriasis).

Sequedad de boca, sudoracin, temblor, tensin mandibular (trismo), movimientos


masticatorios o rechinar de dientes (bruxismo).

Ligero aumento de la temperatura corporal.


Aumentan la presin arterial y la frecuencia cardaca (palpitaciones o taquicardia).

Estructura y clasificacin

*
Estructura Qumica de la dl-anfetamina

Fenil-isopropilamina

La d-anfetamina o d-fenil-isopropilamina (dexedrina), que corresponde al ismero


dextrgiro de esta sustancia, es dos veces ms activo que el compuesto racmico y
cuatro veces ms activo que el levgiro.
La d-l anfetamina que corresponde a la forma racmica se denomina benzedrina.

Relacin estructura-actividad
Desde el punto de vista farmacolgico, a medida que un compuesto de estructura qumica
semejante a la adrenalina, se va apartando de ella para aproximarse a las anfetaminas,
estos van aumentando su actividad estimulante del sistema nervioso central y
disminuyendo su actividad sobre el sistema neurovegetativo.

Efecto anorexgeno

Clobenzorex

sustituyentes de la posicin 3 del anillo y en los del


grupo amino (Fenproporex y Clobenzorex). Estas
sustituciones disminuyen la capacidad de crear
dependencia y mantienen el efecto anorexgeno
Efecto alucingeno o entactgeno
sustituyentes en el grupo amino (metanfetamina) o en
el anillo benznico (MDA, MDMA) incrementan la
liposolubilidad

MDMA

Relacin estructura-actividad

Mag Farr y Jordi Cam

Farmacocintica

Son sustancias altamente lipoflicas que cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica


Mag Farr y Jordi Cam

Mecanismos de accin
Transportador vesicular (VMAT)

Las anfetaminas tienen un


mecanismo de accin que
implica a varios
neurotransmisores:
la dopamina
la noradrenalina
la adrenalina
la serotonina

1. Intercambio por difusin. La anfetamina extracelular se intercambia por la DA y es transportada


dentro de la neurona por los DAT.
2. La anfetamina interfiere con el transportador vesicular de monoaminas. Por ser una basa debil muy
lipoflica, la anfetamina perturba el sistema de almacenado de monaminas por el VMAT.

Mecanismos de accin
3. La anfetamina aumenta las
concentraciones de DA en el citosol
por su accin inhibidora de la
monoamina oxidasa (MAO).
4. Promociona la sntesis de DA.
5. Afecta el trfico de DAT y VMAT
(internalizacin).

Mecanismos de accin

EL SISTEMA
DOPAMINRGICO
MESOCORTICOLMBICO

EL SISTEMA SEROTONRGICO

EL SISTEMA NORADRENRGICO

http://learn.genetics.utah.edu/units/addiction/

Efectos Farmacolgicos y estudios


neurobiolgicos en el laboratorio
Euforia y recompensa
Tolerancia
Sensibilizacin
Adiccin y Dependencia

Euforia y recompensa

Inicialmente las anfetaminas se consumen a dosis nica y producen euforia y activacin


de los sistemas de recompensa.

VULNERABILIDAD
ABUSO

El abuso constituye un consumo menos frecuente que el de la dependencia. Se observa


un incumplimiento de las obligaciones, un consumo en situaciones de riesgo y se
pueden tener problemas legales, sociales e interpersonales por este consumo y sus
consecuencias.

Las drogas que activan los sistemas de


recompensa tienen un alto potencial de
abuso

ESTUDIOS NEUROBIOLGICOS EN EL LABORATORIO


FASE AGUDA

Auto-administracin intravenosa

REFUERZO

Criterio de adquisicin
Discriminacin 20 %
Activo/inactivo > 65%
Nmero de infusiones > 10

Razn Fija 5 (FR5)


Razn progresiva (PR)

Auto-administracin intravenosa de danfetamina y metanfetamina en ratas


(50 g/infusion)

Dalley et al., 2007 Neuropsychopharmacology 32, 11951206

(50 g/infusion)

Tolerancia

La tolerancia aparece tras el consumo repetido de las anfetaminas y sus derivados, de


modo que se requiere mayor dosis para conseguir el mismo efecto.

Tanto los efectos subjetivos como los objetivos sufren el fenmeno de tolerancia.

Esta tolerancia se puede instaurar de forma crnica o aguda (taquifilaxia).

Tanto la tolerancia crnica como la aguda son responsables, en parte, del abuso que
se tiende a hacer de los derivados anfetamnicos, por la bsqueda de los efectos
euforizantes.

La tolerancia cruzada entre los agentes simpaticomimticos tipo anfetamina se ha


observado clnicamente, y la tolerancia cruzada entre el efecto anorxico de la
cocana y de la anfetamina se ha demostrado en ratas.

ESTUDIOS NEUROBIOLGICOS EN EL LABORATORIO

Tolerancia
Tolerancia a los efectos
hipofgicos de la
anfetamina en ratas

D. L. Wolgin, 2000

Sensibilizacin

La sensibilizacin conductual se refiere al incremento de la respuesta a la


anfetamina tras su administracin repetida.

Estimulacin conductual
Ansias de consumir wanting

La sensibilizacin puede ser duradera y parece que se instaura ms


rpidamente cuando la droga se administra de forma intermitente.

Este fenmeno se considera responsable de los estados psicticos que en


ocasiones acompaan al consumo de estas drogas.

Sensibilizacin
MECANISMOS:
Induccin de la sensibilizacin:
El rea tegmental ventral ha sido implicada en el desarrollo de la
(Kalivas y Stewart, 1991).

sensibilizacin

La expresin de la sensibilizacin:
El ncleo accumbens, la administracin de la droga supondr un incremento
mayor en la dopamina sinptica, con el consiguiente aumento en la intensidad del
efecto y una desensibilizacin de los receptores dopaminrgicos D2
presinpticos, los cuales modulan negativamente la liberacin de
dopamina y
aumento de la sensibilidad de los receptores D1.
Redistribucin de las protenas recaptadoras:
Inhibicin de la fosforilacin de los transportadores presinpticos e impedimento
de la distribucin intracelular de los mismos, incrementando
as su disponibilidad
en la membrana para posteriores dosis de frmaco.

Sensibilizacin
conductual

Uso crnico
Sensibilizacin

La capacidad de las drogas de abuso de producir sensibilizacin conductual ha sido relacionada


con la transicin de uso regular de la sustancia a uso compulsivo.

Por esta razn es un buen modelo animal para evaluar los cambios neurobiolgicos relacionados
con la bsqueda y el consumo de las drogas de abuso.

ESTUDIOS NEUROBIOLGICOS EN EL LABORATORIO

Sensibilizacin conductual

Sensibilizacin neuroqumica

Adiccin y Dependencia

Inicialmente las anfetaminas se consumen a dosis nica y producen euforia y refuerzo


debido fundamentalmente a su capacidad para liberar dopamina en las terminales
dopaminrgicos de la va mesocorticolmbica (ncleo accumbens y corteza prefrontal).

Cuando aumenta el consumo aparece tolerancia que puede superarse con aumentos
de las dosis o cambiando la va de administracin. En esta etapa se inicia la deplecin
de dopamina.

La tolerancia se va incrementando y se inicia el consumo en forma de atracones para


poder mantener la euforia. El atracn dura unas 12-48 horas y termina con el
agotamiento del sujeto, que precisa varios das para recuperarse. En esta fase los
niveles de dopamina estn muy disminuidos y posiblemente existe alteracin neuronal.

Sndrome de abstinencia a las


anfetaminas
ABSTINENCIA A
CORTO PLAZO

Sndrome de
abstinencia

El cese brusco del consumo crnico de anfetaminas se caracteriza por la aparicin de un


sndrome de abstinencia con distintas fases.

La inicial (crash) comienza a las pocas horas y dura hasta los 9 das. Aparece disforia,
depresin, anergia, agitacin, ansiedad, insomnio, hipersomnolencia, hiperfagia y un intenso
deseo de consumir la droga (craving).

La fase intermedia o de abstinencia aparece entre 1 y 10 semanas. Al principio se manifiesta


con fatiga, falta de energa, anhedonia y depresin. El deseo de consumo va decreciendo y si
no existe recada van mejorando progresivamente los sntomas depresivos.

En la tercera fase, que es indefinida, pueden aparecer intensos episodios de craving


relacionados habitualmente con seales condicionadas y que pueden hacer recaer al
paciente.

Modelos animales de craving y


recada

ABSTINENCIA A
LARGO PLAZO

Deseo intenso
y recaida

De Vries and Schoffelmeer 2005 Trends Pharmacol Sci.

Tratamiento para la dependencia


a las anfetaminas

No existe un tratamiento farmacolgico especfico para la dependencia de


anfetaminas.

Como parece que podra existir una disminucin de dopamina durante la abstinencia
se han utilizado desde agonistas dopaminrgicos a antidepresivos.

La psicoterapia puede resultar de utilidad.

Los trastornos inducidos por anfetaminas se tratan de forma sintomtica, los


antipsicticos para las manifestaciones psicticas y los ansiolticos para la ansiedad y
la crisis de angustia o trastorno de angustia.

Efectos adversos en el ser humano


y estudios de neuroimagen

A nivel cardiovascular
A nivel psicolgico
Neurotoxicidad de la metanfetamina

Efectos adversos en el ser


humano a nivel perifrico

Las anfetaminas producen vasoconstriccin perifrica y como resultado, un aumento


de la presin arterial tanto sistlica como diastlica.

Aumenta la frecuencia cardiaca por accin beta adrenrgica, aunque tambin puede
disminuir por va refleja.

Pueden causar hipertensin arterial, taquicardia, arritmias graves, isquemia miocrdica


(angina) e infarto agudo de miocardio. Se asocian con un aumento de la incidencia de
hipertensin pulmonar.

A nivel del msculo liso, contrae el msculo radial del iris dando lugar a una midriasis y
a
un aumento de la presin intraocular.

El peristaltismo se ve disminuido, as como las secreciones. A nivel digestivo pueden


aparecer nuseas y vmitos, leo paraltico e isquemia intestinal.

Relaja la musculatura bronquial por una accin beta adrenrgica.

Contrae el esfnter de la vejiga, dificultando de esta manera la miccin.

Efectos adversos en el ser humano a


nivel del sistema nervioso central
INDUCCIN DE ANSIEDAD
Los trastornos ms frecuentes son la ansiedad, las crisis de angustia o las obsesiones o
compulsiones y crisis de angustia. Es frecuente la aparicin de agresividad, que se traduce
en conductas de violencia y de riesgo.
TRASTORNO DEL SUEO
En la intoxicacin se asocia a insomnio y deprivacin de sueo. Se reduce la cantidad total
de sueo, aumentan los movimientos corporales y disminuye el sueo REM.
TRASTORNO DE LA INGESTA
TRASTORNOS COGNITIVOS

TRASTORNOS PSICTICOS
INDUCIDOS POR ANFETAMINAS
Las ideas delirantes de persecucin pueden aparecer poco
despus del consumo de anfetamina o de
simpaticomimticos de accin similar.
La alucinacin de larvas o gusanos que pululan por la piel
o debajo de sta puede conducir al rascado y a producir
extensas escoriaciones de la piel.
Puede haber una marcada ansiedad, labilidad emocional,
despersonalizacin y amnesia posterior del episodio.
Normalmente, el trastorno remite cuando desaparece la
sustancia del organismo, habitualmente en un da, pero a
veces dura algunos das.
Se ha comprobado que las anfetaminas pueden provocar
estados psicticos temporales que algunas veces persisten
durante semanas o incluso ms, a pesar de retirar la droga.
Existe mucha similitud entre la psicosis inducida por
anfetaminas y la esquizofrenia paranoide, aunque algunos
sntomas que permiten muchas veces diferenciarlas.

ESTUDIOS NEUROBIOLGICOS EN EL LABORATORIO

Filtrado sensorial

Inhibicin por pre-pulso (PPI)


La disminucin de la capacidad de filtrar informacin irrelevante parece contribuir a ciertas
manifestaciones psicticas incluyendo la falta de atencin, la distraccin y los dficits cognitivos. Este
test se utiliza para evaluar modelos animales de esquizofrenia y potencial teraputico de antipsicticos.

Toxicidad de la metanfetamina

National Drug Threat Survey 2007

La metanfetamina es un estimulante potente de larga duracin con grandes propiedades


adictivas. Normalmente se presenta en forma de polvo con variedad de colores. Se
vende en forma de pastillas, capsulas, polvo o cristales.

La metanfetamina se puede tomar por va oral, esnifar, fumar o inyectar. En forma de


cristales, se aspira al fumarse.

El uso prolongado de metanfetamina puede producir daos fsicos y psicolgicos,


incluyendo perdida severa de peso, caries severas en dientes, llagas, problemas
cardiovasculares, convulsiones y alucinaciones.

Induce paranoia y puede resultar en ideas homicidas o suicidas.


Produce prdida de tejido cerebral y dao persistente en neuronas monoaminrgicas.

Toxicidad de la metanfetamina

10 aos de uso de metanfetamina

Efectos de las anfetaminas en el


sistema dopaminrgico meso-estriatal

El caudado
El putamen

Estriado
dorsal

Nucleo accumbens

Estriado
ventral

En el hombre, estas tcnicas son utilizadas para detectar zonas del


cerebro implicadas en diferentes enfermedades neurolgicas.
La tomografa de emision de positrones (PET).

Lesin traumtica producida por una pedrada


Esta tcnica consiste en administrar al paciente una inyeccin de 2desoxiglucosa radioactiva y la cabeza del sujeto se situa en un
aparato de TEP. A medida que el istopo radioactivo decae, emite
partculas subatmicas llamadas positrones. El equipo de TEP consta
de una serie de detectores capaces de determinar la procedencia de
estas partculas, y un ordenador utiliza esta informacin para generar
una imagen de una seccin del cerebro, mostrando los niveles de
actividad de esta seccin.

Liberacin de DA producida por la


anfetamina
Amphetamine
T stat

7.0

Alcohol

3.5

T stat

7.0

4.5

Sensibilizacin
Dosis repetidas de anfetamina tienen un efecto
estimulante cada vez mayor.
Esta sensibilizacin del sistema DA ha sido implicada en:
Esquizofrenia
Adiccin
Recada
Placebo / PET
Amphetamine / PET

Amphetamine / PET

Amphetamine / Sham PET


Amphetamine / Sham PET

Day 1

21

Aumento de la liberacin
de DA durante la
sensibilizacin

t
3

x = 23 y = 7 z = -2

Pre-sensitization Post-sensitization

6.0

t
2.5

1st 4th amphetamine dose

Neurotoxicidad de la metanfetamina

Perdida de tejido cerebral en consumidores de metanfetamina

Neurotoxicidad de la metanfetamina

La metanfetamina daa los


terminales dopaminrgicos y
puede producir apoptosis
que conduce a la muerte
celular en varias reas
cerebrales.
Degeneracin de fibras serotonrgicas
producidas por la metanfetamina en la
corteza y el estriado de ratas.

La metanfetamina produce una disminucin persistente en la funcin dopaminrgica

Factores que contribuyen a la


neurotoxicidad DA inducida por la
metanfetamina
(1) Aumento de DA en el citosol y formacin
de especies reactivas a travs de la autooxidacin de la DA; debido a:
La inhibicin de la funcin mitocondrial y
disminucin de la energa celular.
La disminucin en DAT
Las alteraciones en el VMAT-2
(2) Implicacin de los receptores DA D1 en
la formacin de ROS
(3) Implicacin de los receptores DA D2 en
el trfico del VMAT-2
(4) Hipertermia
(5) Aumento del influjo de Ca2+ mediado por
receptores glutamatrgicos ionotrpicos que
conlleva a dao mitocondrial y formacin de
especies reactivas (NO).
(6) Produccin de ROS como consecuencia
de la activacin de la microgla.

La exposicin a largo plazo a


la metanfetamina causaba
una depresin de la
maquinaria sinptica de la
dopamina en la regin
corticostriatal que duraba
durante meses despus de
que los ratones ya no reciban
la droga.
Sin embargo, una dosis de
metanfetamina reverta los
efectos depresivos sobre la
maquinaria sinptica de la
dopamina.

Usos teraputicos de las anfetaminas

El tratamiento de la narcolepsia (anfetamina)

Trastorno por dficit de atencin (metilfenidato, pemolina)

Disminucin del hambre, o sea anorexgenos (fenilpropanolamina, fenfluramina,


fentermina, dexfenfluramina, fenmetrazina, mazindol o fenproporex, entre otros)

Vasoconstrictores para el tratamiento de las rinitis (fenilpropanolamina).

Usos teraputicos de las anfetaminas


Trastorno por Dficit de Atencin con Hiperactividad (TDAH)
DEFINICIN:
El TDAH es un problema principalmente de origen gentico en el que existe una alteracin en
los neurotransmisores o mensajeros de la parte frontal del cerebro. Esta parte del cerebro es la
responsable de inhibir los impulsos automticos, planificar una accin, mantener una accin con
un objetivo, y reducir las distracciones para enfocar la atencin en la parte importante de lo que
estamos haciendo.
TRATAMIENTO:
El metilfenidato es un estimulante que mejoran tanto la hiperactividad como la inatencin en
nios con TDAH. Hay ms de 50 aos de experiencia con sta medicacin, y ms de 150
estudios en diversos pases confirman que es eficaz y segura en el tratamiento de nios con
TDAH. Aunque suele tolerarse bien, como es un estimulante a veces puede producir algunos
efectos secundarios generalmente leves y fcilmente reversibles bajando la dosis. Estos seran:
disminucin del apetito, o disminucin del sueo (la ltima dosis no debe darse ms tarde de las
4 o 5 de la tarde). En nios con historia de Tics motores, a veces empeoran los tics con
metilfenidato. El efecto del metilfenidato es rpido, por lo que en unos pocos das se puede notar
una mejora.

Usos teraputicos de las anfetaminas


NARCOLEPSIA
La narcolepsia es un trastorno del sueo de origen neurolgico cuya principal caracterstica es la
excesiva somnolencia diurna. El paciente suele sentirse amodorrado, bien continuamente o en
diferentes momentos del da, y en ocasiones, esta somnolencia es tan repentina e intensa que
acaba durmindose: es lo que se denomina ataques de sueo. Algunas personas pueden tener
varios ataques de sueo durante el da y stos pueden durar desde pocos minutos a ms de una
hora.