TO LER N C IA

IM U N O L G IC A

Tolernciase refere no reatividadeimunolgicaespecfica a um

antgeno resultando de uma exposio prvia ao mesmo antgeno

Antgenos que tm a capacidade de

chamados de tolergenos

induzir tolerncia so

A tolerncia aos antgenos prprios,ou seja,autotolerncia uma

propriedade fundamental do sistema imune normal

Exposio de antgenos no prprios aos

desenvolvimento induz tolerncia estes antgenos

linfcitos

em

Especificidade da tolerncia

O SI tem mecanismos que previnem as respostas

imunolgicas a antgenos prprios

Falha

SI ataca as clulas e tecidos do indivduo(doena auto imune)

Tolerncia
central:
A
tolerncia
imunolgica
para diferentes antgenos
prprios
pode
ser
induzida
quando
os
linfcitos
em
desenvolvimento
encontram
esses
antgenos
nos
rgos
linfides
generativos(medula
ssea e Timo)
A tolerncia imunolgica
perifrica dos linfcitos T
induzida quando as
clulas
T
maduras
reconhecem
os
antgenos prprios nos
tecidos perifricos

Tolerncia central das clulas T

Se os linfcitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os
antgenos prprios apresentados no timo, os linfcitos morrem por
apoptose, processo conhecido como seleo negativa
Concentrao no
auto-antigeno no
timo
Afinidade
receptores TCR
timocitos
reconhecem
auto-antgeno

dos
nos
que
esse

AIRE
Aire: Fator de transcrio responsvel pela expresso tmica de
muitas protenas antignicas prprias . Mutaes no AIRE:
Poliendocrinopatia autoimune associada candidase e
distrofia ectodermal.

Os linfcitos T podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao

reconhecimento de antgenos junto ao MHC dos timcitos:
no reconhecem e sofrem apoptose por falta de estmulo.
reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autorreativos.
reconhecem pouco e so selecionados para maturao nos rgos
linfides perifrico

Tolerncia perifrica das clulas T

A tolerncia perifrica induzida quando os linfcitos T maduros
reconhecem os antgenos prprios nos tecidos perifricos.
Inativao funcional
(anergia)
Deleo clonal
Supresso das clulas T

ANERGIA: a inativao funcional dos linfcitos T que ocorre quando

estas clulas reconhecem antgenos sem nveis adequados de coestimuladores.
A ativao completa das clulas T requer o reconhecimento de
antgeno,assim como o reconhecimento das molculas B7.1 E B7.2 pelo
CD28.
Em alguns casos,clulas T que encontram antgenos prprios podem
passar a expressar uma molcula chamada CTLA-4(receptor de alta
afinidade para B7) e que distribuem sinais inibitrios.
As clulas T anrgicas deixam de produzir a IL-2.

A induo de anergia pode ser evitada durante a cultura,pela adio de

clulas acessrias que expressem co-estimuladores ou estimulando
CD28

DELEO(morte

induzida por ativao) : A ativao repetida dos

linfcitos T maduros
pelos antgenos prprios dispara uma via de apoptose que resulta na
eliminao ou deleo dos linfcitos auto-reativos
A ativao repetida em clulas CD4+ leva a co-expresso de um
receptor de morte,o Fas e o seu ligante,FasL
A interao entre gera sinais atravs do receptor de morte do Fas que
culmina
na ativao das caspases.
As altas concentraes do fator de crescimento IL-2 potencializa a
apoptose mediada por Fas
Um segundo mecanismo de morte celular induzida por ativao que o
reconhecimento do antgeno induz a produo de protenas pr-

Clulas T regulatrias (Tregs)

Funes das Clulas T regulatrias

Componentes importantes da tolerncia imunolgica.

Asseguram homeostase e evitam o auto-reconhecimento em

nveis exacerbados.

So responsveis pela supresso do desenvolvimento de doenas

autoimunes

Bloqueiam a ativao e a funo dos Linfcitos T efetores,

controlando a Resposta imunolgica a Ag prprios e no prprios.

Manuteno da auto-tolerncia.

Suprimem inflamao

Tipos

Tregs naturais :

previnem resposta imune contra

autoantgenos

Tregs adaptativas :
adaptativas

previnem respostas imune

Diferenciao

Caractersticas fenotpicas das

Tregs

Mecanismo de ao

Tregs-TCD4
CTLA4 B7 Sinais inibitrios
Tregs- TCD4 AMPc

 TGF-B1
Funo supressora

IL-10
Controla inflamao
Antagonista do IFN-Y

 IL-2 compete com clula alvo

apoptose por privao de citocinas

Falhas na tolerncia de clulas T

Falha na tolerncia das clulas T

Autoimunidade mediada por clulas

Doena auto-imune

Auto imunidade e Doena auto

imune
Auto imunidade: Resposta imune especfica
contra um antgeno ou uma srie de antgenos
prprios

Doena Autoimune: Sndrome

provocada por leso tissular ou alterao
funcional desencadeadas por uma resposta
autoimune

Doenas autoimunes

Etiologia:
Supresso das clulas reguladoras
Antgeno sequestrado
Escape de clones celulares auto-reativos
Reatividade cruzada com antgenos
Desregulao de citocinas e expresso inapropriada
de MHC

Mecanismos responsveis por diminuio de tolerncia:

Inibio ou superao dos processos de tolerncia perifrica
Mimetismo molecular(Ag estranhos muito semelhantes a ag
prprios)

Tolerncia do Linfcito B

A tolerncia nos linfcitos B necessria para manter

a
no-resposta
aos
antgenos
prprios
timoindependentes, como os polissacardeos e os lpidios.
Assim como os linfcitos T, os linfcitos B possui dois
mecanismos de tolerncia:
Tolerncia Central das Clulas B
Tolerncia Perifrica das Clulas B

Tolerncia Central dos Linfcitos B

Os linfcitos B imaturos que reconhecem os antgenos prprios com

alta afinidade na medula ssea so eliminados ou mudam sua
especificidade.

Os fatores que determinam se as clulas B imaturas

devero ser selecionadas negativamente ou no so:
A natureza e a concentrao do antgeno prprio na
medula ssea;
Afinidade dos receptores das clulas B para o antgeno

Tolerncia Central dos Linfcitos B

Tolerncia Perifrica dos Linfcitos

B

Os linfcitos B maduros que encontram concentraes

elevadas dos antgenos prprios nos tecidos linfoides
perifricos na ausncia de clulas T auxiliares especficas,
podem se tornar funcionalmente sem resposta ou so
excludos dos folculos linfoides.

Clulas B anrgicas + clulas T auxiliares= apoptose(FasL)

As clulas B + antgenos prprios na periferia= perda de

capacidade de migrao.

Tolerncia Perifrica dos Linfcitos

B

Doenas causadas por anticorpos

Diferena na tolerncia ao prprio entre

linfcitos T e B

Homeostase no Sistema Imune

A RI a antgenos estranhos so autolimitadas e desaparecem
medida que os antgenos so eliminados e o SI vai retornando ao
seu estado basal.
Antgenos, co-estimuladores e citocinas produzidos durante a RI
impedem a morte dos linfcitos (Bcl-2).
Os linfcitos estimulados por antgenos acionam mecanismos
reguladores de fim da resposta imune por dois mecanismos:
-Tolerncia das clulas T perifricas
CTLA-4
B7
inibe a proliferao de linfcitos.
-Expressam receptores de morte, Fas e FasL. A interao resulta
em apoptose.
O Feedback de Anticorpos controla as respostas dos linfcitos B,
que secretam IgG, formando com o antgeno o complexo Fc, que
se liga s clulas B, inibindo-as.