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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGÍA HUMANA
GENÉTICA MÉDICA

ETAPAS

DIFERENCIACIÓN
SEXUAL

Anormalidades en cualquier etapa: desordenes del desarrollo sexual

DIFERENCIACIÓN
CROMOSÓMICA O GENÉTICA
Inicia con fecundación
Cariotipo : 46 cromosomas
22 pares cromosomas autosómicos
1 par cromosomas sexuales XX o XY

PROGENITORES

MEIOSIS
GAMETOS

50%

50%

XY./ PHOG = ESTATURA BAJA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHEME ALFA TALASEMIA Retraso mental y macroorquidia GPD Deutran Protan Hemofilia A RECEPTOR DE INTERLECUCINA 9 Presencia del cromosoma Y normal determina desarrollo de testículos (46. Cromosoma X y Cromosomas . 47XXY y 48XXXY) La diferenciación testicular es complejo. implica participación de genes presente en:  Cromosoma Y.

no contiene intrones  Marco de lectura abierto de 614 pb  Codifica una proteína HMG con 240 aa y tres regiones  dominio central de unión al DNA  Reconoce secuencia AACAAAG  Dianas:  Gen HAM (hormona antimulleriana)  Gen aromatasa p450 .CROMOSOMA Y SRY Gen testículo determinante  Localización :Yp11.3 1kb.

MECANISMOS DE DIFERENCIACIÓN SEXUAL Acción directa del SRY Unión ADN dobla en 80 grados Doblez dejaría exponer ciertas secuencias facilita  interacción proteínas .

SRY CRESTA GENITAL FACTOR QUIMIOTACTICO MIGRACIÓN DE CÉLULAS MESONEFRICAS Células de epitelio GONADA CONVIERTE CELULAS SERTOLI Existe una estricta correlación entre -presencia de SRY. -la migración de células mesonefrica y .la formación de cordones testiculares -Las células mesonefrica son criticas para la formación de cordones testiculares .

con 2 exones Promotor contiene un lugar de unión para SF-1. que enlaza a los Factores de transcripción Región seudoautosómica Permite el desarrollo del ovario Mutaciones :   Hipogonadismo Hipoplasia renal Centro inactivación X Gen Proteína ribosómica S4 .CROMOSOMA X Gen DAX 1  Localización: Xp21.3     Extremo NH2: Dominio de unión al ADN Dominio de unión al ligando Acción: antagonista al SRY   Síndrome Kallman Proteína dedos de Zinc DAX -1 Dosis sexual reversa Hiperplasia adrenal congénita Distrofia muscular de Duchume Codifica un miembro de la familia de receptores hormonales nucleares de 470 aa   Kb.

. • Dos copias activas de DAX1 (en un cromosma X activo) + SRY (en el cromosoma Y) conduce a la pobre formación de la gonada.GEN DAX1 Fenotipo sexual reverso en humanos cuando existen dos copias de DAX1 • DAX1 (en el cromosoma X) + SRY (en el cromosma Y) produce testiculos • DAX1 sin SRY (otro DAX1 está inactivoen el cromosoma X) produces ovarios.

1)  Se expresa en testículos y ovarios  Codifica una proteína receptora nuclear esteroidogénicas  Involucrado en desarrollo adrenal y gonadal: regulación de genes involucrados en esteroidogenesis en síntesis de testosterona (en la célula Leydig)  En células de sertoli Regula la expresión de HAM  Deficiencia: no desarrollo de gonadas.Genes autosómicos CROMOSOMAS necesarios para el desarrollo del testículos AUTOSÓMICOS WT1: 11p13 Gen tumor supresor involucrado en desarrollo renal y gonadal codifica a una proteína que actúa como regulador transcripcional Se expresa en etapa temprana en la cresta urogenital En adulto se expresa en células de Sertoli y células foliculares Mutaciones: Insuficiencia renal. anomalías gonadales y genitales SF-1: 9p33 ( factor esteroidógeno. .

Ni Sf1 ni Gata puede funcionar si Sox9 . AMH se crea las posición de SF1 en su sitio de unión del ADN. hipogonadismo Mecanismo:  La sinergia de Sox9 y Sf1 para activar la expresión del gen de la AMH.  (C) Gata (un factor de transcripción comunes a muchos tipos de células) regula la sobreexpresión AMH. (A) La unión de Sox9 al promotor AMH inicia la transcripción del gen de la AMH en las células de Sertoli. con dominio de unión al DNA  Expresión en gónada bipotencial: expresión persiste en las células Sertoli  Mutaciones: malformaciones esquelética.  (B) Después de la unión de Sox9. y WT-1 se une a la proteína Sf1. la expresión de la AMH es estimulada por la unión de SF1 y WT-1.SOX9: 17q24-25  Codifica proteína semejantes a SRY de 509 aa.

y los mecanismos por los que el SRY y DAX1 funcionan . y activa SF1 Si hay 2 copias de DAX1 en el cromosoma X (o si está en el cromosoma Y ). y también puede reprimir aWNT4. La proteína SF1 activa al gen SOX9 . el SRY es favorecido.Wnt4: Es un gen que puede ser critico para la determinación del ovario Se expresa en la cresta genital en etapa bipotencial Se expresa en gonadas XX. SRY compite con DAX1 para activar o reprimir al gen SF1. y no en gonadas XY En ratones transgénicos sin Wnt4 no se desarrollan los ovarios Modelo posible. e induce el desarrollo de los cordones sexuales en células de Sertoli de los testiculos. Si el cromosoma X e Y está presente. el gen SF1 no se activaría. WNT4 por lo contrario causa la diferenciaqción de la gonada en ovario La mayoría de los genes activados por WNT4 y SOX9 no han sido identificados.

Müller migran Primordio gonadal Foliculogénesis: Fragmentación de cordones epiteliales Ovocito cubierto por epitelio y lamina delgada Formación de tecas 18-22 S max ovocitos XX Indiferenciada s más tiempo 13 ava S. Las CGP son rodeadas por células de Sertoli Células mioides .DIFERENCIACION GONADAL Células germinales primordiales Coexistencia: cond. Wolf cond.

Moléculas involucradas en la determinación y diferenciación sexual .

3 12q13 recep. AMH Células soporte que derivan epitelio celómico cresta gonadal Sertoli = ♂ Células productoras esteroides: Leydig = ♂ Células germinales primordiales: no esenciales ♂ Células de tejido conjuntivo: mioides y endoteliales vasos .DIFERENCIACIÓN FENOTIPICA MASCULINA DOS POBLACIONES CELULARES : FUNCIÓN ENDOCRINA 19p13.

REGULACIÓN DE ACTIVIDAD DE CÉLULAS LEYDIG PARA FORMACIÓN DE TESTOSTERONA Testosterona .

MECANISMO DE ACCION DE TESTOSTERONA DIFERNCIACIÓN Y CRECIMIENTO DE CELULAS Receptor andrógeno .

en el cromosoma 8 el gen de StAR. en el cromosoma 19 el gen de MIF. en el cromosoma 1 el gen de la 3-HSD tipo II. en el cromosoma 15 el gen de CYP11A (P450scc). En el cromosoma 2 se localiza el gen del receptor de la LH. en el cromosoma 12 el gen del receptor de MIF. en el cromosoma 2 el gen de 5-reductasa tipo 2 y en el cromosoma X el gen del receptor de andrógenos . en el cromosoma 9 el gen de la 17-HSD tipo III.Cascada de genes implicados en la diferenciación gonadal y genital masculina durante la vida fetal. en el cromosoma 10 el gen CYP17.

DIFERENCIACIÓN FENOTIPICA FEMENINA Cuatro tipos celulares participan en la diferenciación gonadal Células soporte que derivan epitelio celómico cresta gonadal Granulosa = ♀ Células productoras esteroides:Teca = ♀ Células de tejido conjuntivo: mioides y endoteliales vasos Células germinales primordiales: esenciales ♀ = ovario .

3 Codifica proteína de 560 aas cuyo dominio carboxilo muestra homología con factor transformador del crecimiento β Secretada por células de sertoli fetales y posnatales hasta los 8.10 años de edad Receptor de AMH cromosoma 12q13 .Cascada principal de la formación del fenotipo sexual en mamíferos Experimentan apoptosis AMH Gen en cromosoma 19p13.

.

ANOMALIAS DEL SEXO CROMOSÓMICO Síndrome de Klinefelter 47XXY  “Non disjunction” Incidencia 1:1000 hombres Manifestaciones clínicas: Testículos pequeños (<3cm y firmes) Infertilidad (hipogonadismo primario). Ginecomastia Eunucoidismo Desordenes de personalidad o dificultades de aprendizaje. venas varicosas Azoospermia >LH y FSH  .

isocromosomos. anillos  99% de fetos 45X no sobreviven a partir de 28 semanas. fragmentos del X. 15% de abortos en el primer trimestre tienen 45X  Características fenotipo femenino.Síndrome de Turner  1 : 5000 mujeres  Cariotipo 50% 45X 25% 45XX/45X 25% anormalidades estructurales.infantilismo sexual estrías gonadales bilaterales Existe una técnica que permite amenorrea primaria determinar el sexo cromosómico estatura baja anormalidades congénitas .

Una vez inactivado un cromosoma X.CROMATINA SEXUAL X ¿cómo es posible que la distinta dosis de los genes en el cromosoma X no provoque problemas en alguno de los sexos? Inactivación del cromosoma X (1949) observación de los corpúsculos Barr (1959) los corpúsculos Barr corresponden a X inactivo nº de corpúsculos Barr = Xn . Las mujeres son mosáicos para el cromosoma X . permanece inactivo en las siguientes generaciones.1 X activo (1961) Mary Lyon: en hembras hay una compensación de la dosis por inactivación de 1 cromosoma X al azar en fases tempranas del desarrollo embrionario.

CONSECUENCIAS GENÉTICAS PRINCIPALES DE LA HIPÓTESIS DE MARY LYON COMPENSACIÓN DE DOSIS: Producción de productos determinados por gens en cromosoma X igual en ambos sexos MOSAICISMOS Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa Displasia ectodérmica anhidrótica: Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el gen normal). Piel normal (inactivado el cromosoma X que lleva el gen mutante) GRAN VARIABILIDAD FENOTIPICA DE LAS MUJERES HETEROCIGOTAS Experimentos con líneas celulares de fibroblastos de mujeres heterocigotas para la G6PDH .

· A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp.Desde la fecundación hasta el día 14 · De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos.MECANISMO DE LIONIZACIÓN *RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO TRANSCRIPTOESPECÍFICO Tres etapas sucesivas: a) PRELIONIZACIÓN .Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp .Se borra la impronta genética en el macizo celular . . llega con impronta genética inactiva el Xp. b) LIONIZACIÓN: Día 14 .Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST Resultado: Inhibición del gen-> funciona X Expresión del gen-> los demás X se inactivan.

32 kb transcribe ARN. pero NO traducido desencadena los cambios que caracterizarán al cromosoma X inactivo: eucromatina transcripción . Xq13 XIST es necesario para iniciar el silenciamiento CTCF RNA elección del cromosoma X que se activa + necesario para comenzar el silenciamiento del cromosoma X: se transcribe en un RNA de 19kb que es procesado.Mecanismo de inactivación del cromosoma X Elementos necesarios para recuento cromosomas X - CTCF CTCF: Impide acción de enhancer XIST Estimula trascripción TsiX para silenciar XIST gen XIST.

. sino selectiva: alteraciones del X se inactiva el cromosoma alterado Brazo corto ZFX y UBEI X regiones pseudoautosómicas (PAR) Los próximos KALIGI y STS ..pero. ¿porqué una mujer X0 no es normal? la inactivación del cromosoma X no es completa: 15% no se inactiva los cromosomas X e Y conservan regiones de homología Y En ciertas situaciones la inactivación no es al azar..

ofrece posibilidad relacionar ciertas enfermedades Diagnóstico de estados intersexuales Tejidos donde se puede estudiar cromatina X Células nerviosas Leucocitos polimorfonucleares 3-5% Líquido amniótico Tejido epitelial mas adecuado 40-60% . NÚMERO DE X Y SEXO En N° de cromatina sexual es N°X-1 Significa que: 1 cuerpo de Barr menos que el número de cromosomas X Estudio de cromatina X amplia aplicación médica.RELACIÓN ENTRE CROMATINA SEXUAL.

ginecomo astia Desarrollo sexual secundario deficiente. inmunológicos . estatura normal o alta eunucoidismo Causa: mutación del SRY Cariotipo 46.ANOMALÍAS DEL SEXO GONADAL DISGENESIA GONADAL 46. XX SINDROME DE VARON XX Estrías gonadales bilaterales .XY ausencia de tejido testicular Causa: Factores mecánicos. fenotipo femenino. puede deberse a mutaciones en genes . heterogeneidad genética Fenotipo masculino. infertilidad Causa: 90 % cromosoma X presenta SRY 10% no presenta SRY. Azoospermia. Infantilismo sexual. vasculares Fenotipo femenino. XY SINDROME DE AUSENCIA GONADAL DISGENESIA GONADAL 46. genitales internos femeninos Causa: mutación en 2p21 gen del receptor de FSH. ausencia de derivados mullerianos. estrías gonadales bilaterales. no estigma de Turner. infantilismo sexual. genitales externos normales Problemas: testículos pequeños.

mayor mortalidad .TRANSLOCACION DE SRY Regiones determinantes del fenotipo masculino SRY en cromosoma Y Varones XX= Producto de error en meiosis padre en mayor % Otro varones XX gen Z inhibidor de SRY mutado Mujeres XY= Características = turner.

XX Mosaico del Y normal o anormal o 46.HERMAFRODITOS (tienen tejido ovotestis) VERDADEROS ovárico y testicular- Coexistencia de tejido testicular y ovárico en un mismo individuo Existe ambigüedad en genitales externos Ginecomastia en la pubertad Causa: 60% cariotipo XX 40% quimeras 46.XY/46.XY .

XX y genitales externos virilizados •Exceso andrógenos fetales Hiperplasia suprarenal congénita Déficit aromatasa = andrógenos  estrógenos .XX •Individuo con cariotipo 46.XY •Individuo con cariotipo 46.XY pero con masculinización incompleta de estructuras genitales externas o internas •Alteración en testosterona Defecto receptor Defecto síntesis de testosterona •Alteraciones de respuesta androgénica Déficit en 5-reductasa •Síndrome de inestabilidad de andrógenos Pseudohermafroditismo 46.ANOMALIAS DEL SEXO FENOTIPICO Pseudohermafroditismo 46.

no virilización de los genitales internos y externos Fenotipo típico genitales externos femeninos + las Desordenes de síntesis de testosterona de Presencia de trompas Alteraciones simples hasta . tercio ambigüedad genital superior de la vagina Conductos de wolf hipoplásicos Causa: mutación Defectos de las enzimas puntual del gen HIM afectando síntesis de 19p13.3 corticoesteroides + Deleción parcial del testosterona (hiperplasia gen HIM adrenal congénita) Mutación en el Mutaciones: receptor de HIM Deficiente StAR 8p11.1 17-beta hidroxisteroide .2 situado en 12q13 3-beta hidroxisteroide dehidrogenasa 1q13.PSEUDOHERMAFRODISMO MASCULINO CAUSAS Hipoplasia/ Anomalías de agenesia de las hormonas células Leydig inhibidoras estructuras mullerianas Mutación en el receptor de LH No respuesta a hCG y LHdeficiencia en la producción de testosterona y DHT. útero.

hay virilización de hombres.PSEUDOHERMAFRODISMO MASCULINO Desordenes del acción de los andrógenos Síndrome de resistencia a andrógenos: Feminización testicular Síndrome de resistencia a los andrógenos (completo o incompleto) Defectos ene l metabolismo de testosterona en el tejido(5-alfa reductasa DHT) Genitales externos ambiguos (vagina corta. microphallus/hipospadias) diferenciación de genitales internos normales. Dx >> T/DHT 46XY Testículos bilaterales (canal inguinal) Ausencia de conductos Wolffianos Genitales externos ambiguosapariencia femenino + vagina corta Durante pubertad desarrollan características sexuales secundarias femeninas. testículos ubicados en labio o canal inguinal.no menarca Mutación en el receptor de andrógenos resulta en resistencia a los andrógenos . Durante pubertad.

Mutaciones en receptores androgénicos .

PSEUDOHERMAFRODISMO FEMENINO CAUSAS  Hiperplasia adrenal congénita virilizante Causa: mutaciones en 21 hidroxilasa 11-beta hidroxilasa Aromatasa P450 17 b-hidroxilasa Star .