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LINFOCITOS T

REGULADORES:
SUBPOBLACIONES,
MECANISMO DE ACCIN E
IMPORTANCIA EN EL
CONTROL DE LA
AUTOINMUNIDAD

FENOTIPO DE CLULAS T
REGULADORAS (Treg)

MARCADORE
S
ESPECIFICOS
TNF
Factor de
transcripcin
Foxp3
SUPERFICIE

CD45RB
CTLA-4
CD122
CD103
CD134
DC62L

Glucocorticoides (GITR)

NIVELES
ELEVADOS

CD11
CD44
CD54
CD103

Ausencia de estimulacin
antignica

Quimocinas
CCR5

Modelos murinos
Humano: CCR4 y CCR8

Recetor T: capacidad de reconocer un gran nmero de


antgenos y con afinidad hacia los antgenos propios

DESARROLLO EN EL
TIMO

5-10% de las c. T CD4+


perifricas expresan CD25+
CD25+ -> marcador de c.
Treg
IL-2 para funcin y
mantenimiento
No proliferacin por
antgenos o anticuerpos
contra CD3
Ausencia de
IL-2
1- C. TCD25+ ->
suprimen la prliferacin
de las c. T CD4+ y CD8+

Son clulas que inhiben la respuesta inmune al


modular la actividad de otros tipos celulares
como: Linfocitos T CD4+ y CD 8+, APCs,
macrfagos y clulas NK

Reaccin
dependiente de
secrecin de IL-10 y
TGF-

OTROS BIOMARCADORES
EXPRESADOS EN CELULAS
T CD4+

TNF-R2

Galectina-1

PD1

TGF-R1

Marcadores
especficos
Supresin en las c.
CD4+ y CD25+

Neurofilina-1

CTLA-4:

Posible relacin con las clulas CD4+ y CD25+


en personas con enfermedades autoinmune activa

GIRF:

Marcador importante en la funcin de las clulas T


CD4+ y CD25+ , expresado en las mismas como en las
CD25-

FoxP3
LAG-3

ACCIN DE
CORTICOIDES

Receptor de
la neuropilina1

angiognesis
Activacin
de c. Treg

MARCADORES
SEROLGICOS Y CELULARES
INVOLUCRADOS EN LOS
MECANISMOS SUPRESORES
DE CLULAS REGULADORES

CTLA-4 ( Antgeno-4 asociado al Linfocito T


citotxico)
Expresada en la superficie de linfocitos T
activados
Funcin:
Regular la homeostasis
Tolerancia perifrica inmunolgica -> inhibe la activacin de linfocitos
T

1- Sealizacin negativa

2- Antagonismo competitivo de
la va de coestimulacin
mediada por CD28/B7

IL-2

Protena de bajo peso molecular


Compuesta por 133 aminocidos
Secretada por clulas T
Alta actividad proliferativa
Accin autocrina-paracrina

Funciones:
Ser factor de crecimiento de los linfocitos
T
Inducir a todos los tipos de
subpoblaciones de linfocitos
Activar la proliferacin de linfocitos B
Intervenir en las reacciones inflamatorias

. Estimulacin en el interfern
.Inducir a la liberacin de IL-1 y
TNF ( y )

IL-10
Factor de inhibicin de la
sntesis de citosinas
Propiedades antiiflamatorias
Inhibe la sntesis de
citosinas proinflamatorias
por los linfocitos T y
macrfagos
Clulas T
naturales

Generando
respuestas
inflamatorias
fuertes (TH1)

5-10% de las c. T CD4+


Linfocitos T sencillos
positivos
Supresin dada por
contacto c-c

Clulas T inducibles
Produccion: Linfocitos T reguladores
CD4+. CD25+ FoxP3, Linfocitos Th2,
Linfocitos B , APCs , clulas de
inmunidad innata

- Eliminacin de
agentes
patgenos
- Suprimir
reacciones Th1
protectoras
- Consecuencia:
infecciones
crnicas

Dependiente de la sealizacin
del CTLA-4 o de citosinas como
TGF-

TREG INDUCIBLES O
ADAPTATIVAS
Van a ser inducidas
en la sangre por:

Conversin de cel.T inmaduras CD4+ CD25+


en presencia de un microambiente particular

Expresan: CD25 durante la respuesta inmunitaria, pero de manera variable


Dos subconjuntos: Th3 y Tr1
difieren en la secrecin TGF-B e IL-10
expresan alto CD25+
A diferencia de los Las TCD4+ CD25+ inducibles
No proliferan ante citocinas
Clones celulares Tr1 :
No producen IL-10

SE HA
DEMOSTRADO

Desarrollarse: durante la tolerancia oral a un alergeno


Papel importante : la tolerancia durante la inmunoterapia
PERO: su fenotipo es menos estable que la cel. Treg naturales

CELULAS TR1
Baja capacidad
proliferativa

-Produce alto niveles de


IL-10
-Produce bajos niveles de
IL-2
-NO produce IL-4
-Suprimen la
proliferacin de TCD4+
en respuesta al antgeno

Disminuye:
-Las molculas coestimuladoras
-Produccin de citocinas
pro-inflamatorias por las
APC

Estas son abundantes en el tracto


gastrointestinal, donde va a disminuir
la respuesta inflamatoria desencadenada
por la flora comensal

CELULAS Th3

-Actan : Sobre las


CPA
-Se cree: inducen
la aparicin de las
CD186

CELULAS CD8
SUPRESORAS

-Son clulas TCD4+


CD25+ inducidos
por antgenos
orales
-Fabrican TGF-B y
IL-4, IL-10
-Actan sobre las
clulas T efectoras
y suprimen el
desarrollo de
encefalomielitis
auto inmunitario

CLULAS TNK REGULADORES


(TNK REG)
Reactividad hacia antgenos lipdicos presentados a travs de CD1d
Propiedades

Expresan

Puede seleccionar clula T convencionales


Ejerce una actividad reguladora en enfermedades autoinmunitarias
Va a depender de la IL-5 para su supervivencia
Molculas coestimuladoras como:CD40L
activacin de cel. Dendrticas
direccionamiento de las respuestas
hacia el patrn de tipo Th1
Citocinas de tipo Th2: IL-4,IL-10 e IL-13 despus de estimulacin
Citocinas : IFN-Y y la IL-12

Producen

Reconocen

Compuestos: 2-galactosilceramida
son presentados por CD1b o CD1d
pueden activarse generando citocinas de la
respuesta Th1 o secretar IL-10

CLULAS DENDRTICAS
TELEROGENICAS
EN EL
TRACTO
RESPIRATORIO

CEL. DENDRITICAS
TOLEROGENICAS

Activan y reclutan a las clulas Th2 hacia la va area


Forman una red debajo de la submucosa
Capaces: capturar alrgenos inhalados
transportarlos hacia los nod. Linfticos *
presentar a los linfocitos T
Despues: expresan MHC II y CD11c
Van estimular: cel. T nativas resp. inflamatoria por Th1 y Th2
( depender del antgeno desencadenante)

Exponen azucares : silenciar y frenar la respuesta inflamatoria


Desencadena: cascada que determinan el silenciamiento
2 etapa: involucra la liberacin de IL-27
Capaces: convertir cel. activadas cel. T regulatorias prod. De IL10
Llega a suceder por el estimulo de la Galectina-1

MECANISMO DE ACCIN DE
CLULAS T REGULADORAS
Algunos
piensan

Trabajos de
Grossman

Se requiere contacto clula- clula


La actividad reguladora puede ser inducida por los linf. T vrgenes
Cel. Treg adaptativa con fenotipo similar a las NK
reguladoras
expresan granzima B y desarrollan actividad ltica
dependiente perforina
Cel , nTreg CD4+ CD25+ naturales activadas expresan
granzima A
Estas dos ejercen una actividad citolitica sobre cel.
autologas
incluyendo cel. CD4+ CD8+ CD14+
Esta citotoxidad depende de la unin con CD18 pero
independiente de Fas/Fast.

Fox P3, un regulador


crtico en el desarrollo y
funcin de los linfocitos
Treg

Es un gen que se encarga del desarrollo


y funcionamiento de las clulas Treg.
Utilizado como un marcador para la
subpoblacin de estas clulas. La
expresin de Foxp3 es tpica de clulas
CD4+CD25+.
Puede ser tambin expresado por
clulas T efectoras despus de su
activacin. El gen est ubicado en el
cromosoma X, en donde codifica para la
protena escurfina.
Foxp3 consta de un dominio N- terminal
que media la activacin y la represin
de la transcripcin, dedos de Zinc y
dominios de cremallera de leucina que
median
la
homo
y
heterooligomerizacin del Foxp3 con ciertas
miembros de su misma familia.
Dominio carboxi-terminal que media su
anclaje a elementos de respuesta
especficos del ADN.

Deficiencia de Fox P3
Da origen a diferentes sndromes autoinmunes como:
enteropata ligada al cromosoma X (IPEX),
poliendocrinopatas.

Sndrome IPEX estn determinados por una desregulacin


inmunolgica. Esta enfermedad se presenta tpicamente
durante la infancia y se asocia a enteropata,
endocrinopata autoinmunitaria, citopenia y dermatitis.
Desregulaciones alrgicas en el sndrome IPEX resultan de
la presencia de precursores de clulas Tregs que secretan
grandes cantidades de citocinas de tipo Th2,
especialmente de IL-4, lo cual conlleva a pensar que la
alergia a las comidas es una manifestacin de la
deficiencia de las clulas Treg inducibles.

Control del desarrollo de


linfocitos Treg por Foxp3 en
el timo.
Un timocito inmaduro que expresa
alta
avidez
por
TCR
contra
pptidos propios/CMH Clase II
presentados
por
clulas
del
epitelio tmico (TE) sobre regula
FoxP3.

Se diferencia en Ltreg. Las


clulas que expresan baja avidez
por
TCR
son
seleccionadas
positivamente
como
LT
ayudadores (Th) o citotxicos
(Tc).

En
la
periferia
las
clulas
T
reguladoras derivadas del timo
suprimen respuestas Th o Tc cuando
son activadas por CPAs.

Bajo
condiciones
tolerognicas
o
antiinflamatorias las clulas Th o Tc
pueden adquirir la expresin de FoxP3
y diferenciarse en Tregs en la periferia,
TGF puede promover esta accin.

Clulas Treg activadas por


microorganismos y su
papel en la autoinmunidad

Los estudios iniciales sobre autoinmunidad


resaltaron el papel de los agentes infecciosos
en
el
desarrollo
de
la
enfermedad
autoinmune,
a
travs
del
mimetismo
molecular y de la sobre activacin de las
clulas T.

Las infecciones bacterianas generan la


activacin principalmente de macrfagos,
clulas
B
reguladoras
y
clulas
T
reguladoras, lo cual conlleva la produccin de
citocinas inmunosupresoras tales como la IL10 y el TGF- por parte de los macrfagos y
clulas T reguladoras inducidas.

Hay que tener en cuenta que el nmero de


clulas Treg puede verse incrementado por la
presencia de infecciones.

Infecciones bacterianas y virales generan la


activacin de las clulas TNKreg, las cuales
ejercen varias funciones relacionadas con la
inhibicin de las respuestas autoinmunitarias.

Supresin por citoquinas por


parte de clulas TCD4+
CD25+naturales (nTreg)

Una vez
activadas las
citoquinas
realiza
n
Regulacin cruzada
sobre
Th1 y
Th2

Seales requeridas
en clulas Treg
Para inducir
Supresin se
necesita estimulo
sobre TCR
Liberacin
de
IL2

regulan
Produccion de IL-10en
celulas Tr1 e inducen
la liberacion de
TGFbeta en celulas
Th3

Treg
puede
n
Ejercer accion
sobre CD4+
CD8+

Estudios
recientes

Sugimoto y col
reportaron
Clulas T CD4+
CD8+
pueden
Ser extendidas
por celulas
dendriticas
En ausencia
Citoquinas
exgenas

La expansin
e induccin

La actividad
supresora
requiere de la coestimulacion de
B7en el contacto
celula-celula

Implicacin de los linfocitos Treg


en la fisiopatologa del lupus
eritematoso sistemico
El lupus es un
Sakaguchi demostr
An no est claro si
que
desorden
GITR es un
multisistmico que
las subpoblaciones de
marcador de las clulas
linfocitos T expresaban
se caracteriza por
Treg humanas, pues se
sntesis de
altos niveles de
ha demostrado, que
autoanticuerpos que
receptores para IL-2
slo el 5% de los T CD4
cadena

inducen la formacin
+
(CD25+), y eran
de complejos
CD25 + son positivos
capaces
de
prevenir
el
inmunes circulantes
para GITR. Hay pocos
desarrollo
datos
los cuales se
de enfermedades
publicados sobre la
localizan en varios autoinmunes sistmicas
expresin y funcin
rganos
en
GITR
causando dao
ratones
en las clulas T.
timectomizados.
tisular importante.

Manejo de las clulas Treg como


tratamiento en enfermedades
autoinmunitarias y cncer
La manipulacin de las
clulas Treg es una
estrategia atractiva
para la inmunoterapia,
tal y como ha sido
sugerido por la
transferencia adoptiva
de clulas Treg en el
tratamiento
experimental de
enfermedades
autoinmunitarias.

Estrategias de
tratamiento similares
estn empezando a ser
desarrolladas en
humanos, en quienes se
tiene previsto que la
terapia celular con
clulas Treg antgeno
especficas podra
conllevar al desarrollo a
largo plazo de la
modulacin inmune sin
conllevar a problemas
asociados a la
inmunosupresin o a la
toxicidad sistmica

Estudios adicionales han


demostrado que el
empleo de anticuerpos
que bloqueen al CTLA4, ha establecido
actualmente la
habilidad de este
esquema de efectuar la
sustancial destruccin
del tumor.